ARB新視角終點(diǎn)才是硬道理

1、ARB應(yīng)用新視角應(yīng)用新視角降低臨床硬終點(diǎn)事件才是硬道理降低臨床硬終點(diǎn)事件才是硬道理 降壓藥物評(píng)估的幾個(gè)重要階段降壓藥物評(píng)估的幾個(gè)重要階段 20世紀(jì)60年代：僅調(diào)查降壓治療的可行性 1970-1990年間：評(píng)估了降壓藥能否改善患者的結(jié)局 20世紀(jì)90年代：采用終點(diǎn)指標(biāo)如發(fā)病率和死亡率來(lái)比較不同種類(lèi)的降壓藥 目前的觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)該分清替代終點(diǎn)和臨床“硬終點(diǎn)”的臨床意義，不應(yīng)僅僅采用短期療效指標(biāo)或替代終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. 替代終點(diǎn)與臨床替代終點(diǎn)與臨床“硬終點(diǎn)硬終點(diǎn)”的區(qū)別的區(qū)別Conlin PR. Int J Clin

2、Pract. 2005; 59:214-224. The belief is that treatment-induced changes on a surrogate endpoint should reflect changes in a clinically meaningful endpoint. However surrogate outcomes are not always authentic measures of true clinical efficacy and safety, and may not predict clinical effects of interve

3、ntions 治療引起的替代終點(diǎn)的改變能夠反映具有臨床意義的終點(diǎn)改變，但是替代終點(diǎn)改變不能始終真實(shí)反映臨床療效和安全性，因此不能預(yù)測(cè)干預(yù)的臨床療效臨床臨床“硬終點(diǎn)硬終點(diǎn)”才是硬道理才是硬道理 我們必須重新定義抗高血壓藥物超越降壓作用之外的療效，即降低高血壓心血管并發(fā)癥等。治療決策應(yīng)當(dāng)基于有相關(guān)臨床“硬終點(diǎn)”的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果 大型隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，在高血壓患者中已證實(shí)和相關(guān)臨床結(jié)果如所有原因和CHD死亡率、卒中或心梗通常認(rèn)為是指導(dǎo)醫(yī)生決定治療策略的最高級(jí)別的臨床證據(jù)Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. 延緩糖尿病、高血壓患者腎損傷進(jìn)

4、程，降低ESRD風(fēng)險(xiǎn) 降低伴左室肥厚的高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)防房顫復(fù)發(fā)循證證據(jù)：循證證據(jù)：進(jìn)一步降低硬終點(diǎn)事件進(jìn)一步降低硬終點(diǎn)事件科素亞降低血壓正常的科素亞降低血壓正常的2型糖尿病患者型糖尿病患者微量白蛋白尿微量白蛋白尿Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.-5周篩選和洗脫期0周5周10周15周雙盲治療期安慰劑洗脫期147例伴有微量蛋白尿(尿白蛋白排泄率為20-200g/min)的2型糖尿病(糖尿病診斷時(shí)年齡超過(guò)30歲或采用飲食或降糖藥控制至少6個(gè)月)患者，血壓正常(坐位血壓150/90mmHg)氯沙坦50mg安慰劑(n=

5、74)(n=73)氯沙坦100mg安慰劑5周后5周后與安慰劑相比，科素亞顯著降低患者與安慰劑相比，科素亞顯著降低患者尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.59.337.051.936.878.664.8102.572.897.366.483.357.089.457.078.651.3P0.2；而治療組與白蛋白排泄率間相互作用P0.001) “血管緊張素受體拮抗劑降低血壓正常的伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率。多元分析顯示，氯沙坦的抗蛋白尿效應(yīng)獨(dú)立于血壓的下降。氯沙坦用于這類(lèi)患者的安全

6、性和耐受性良好 ”科素亞獨(dú)立于降壓的抗蛋白尿效應(yīng)科素亞獨(dú)立于降壓的抗蛋白尿效應(yīng)- Zandbergen AAM, et al. Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.Tan KC, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18:71-76. 科素亞對(duì)科素亞對(duì)2型糖尿病患者型糖尿病患者 微量白蛋白尿的影響微量白蛋白尿的影響0個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月80例伴有微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率為20-200g/min)、血壓正常(坐位血壓140/90mmHg)的2型糖尿病患者，高血壓患者如在之前3個(gè)月血壓控制

7、平穩(wěn)也可入選氯沙坦50mg安慰劑(n=40)(n=40)科素亞對(duì)糖尿病患者血壓的影響科素亞對(duì)糖尿病患者血壓的影響Tan KC, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18:71-76. 科素亞50mg對(duì)伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者血壓無(wú)顯著影響SBP（mmHg）DBP（mmHg）科素亞降低糖尿病患者的微量白蛋白尿科素亞降低糖尿病患者的微量白蛋白尿Tan KC, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18:71-76. 科素亞治療組尿平均白蛋白排泄率(MAER)下降，而安慰劑治療組則升高。6個(gè)月時(shí)，科素亞治療組的MAER明

8、顯低于安慰劑治療組54.5(58.3) vs 78.5(100.5) g/min，P1.0 g/24 h，血壓150/90 mmHg， 110/70 mmHg并維持2周以上氯沙坦50mg氯沙坦100mg氯沙坦顯著降低中國(guó)慢性腎臟病患者血壓氯沙坦顯著降低中國(guó)慢性腎臟病患者血壓馬驥，等. 中華內(nèi)科雜志. 2004;43(12):932-933.收縮壓mmHg周A組：未在8周后將劑量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h*#*與8周相比，P0.01#與8周相比，P0.01氯沙坦顯著降低中國(guó)慢性腎臟病患者血壓氯沙坦顯著降低中國(guó)慢性腎臟病

9、患者血壓馬驥，等. 中華內(nèi)科雜志. 2004;43(12):932-933.舒張壓mmHg周A組：未在8周后將劑量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h*$*#*與8周相比， * P0.01, $ P0.05#與8周相比，P0.05氯沙坦顯著減輕中國(guó)慢性腎臟病患者蛋白尿氯沙坦顯著減輕中國(guó)慢性腎臟病患者蛋白尿馬驥，等. 中華內(nèi)科雜志. 2004;43(12):932-933.蛋白尿尿蛋白相比0周的下降百分比A組：未在8周后將劑量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h

10、相比8周，P均0.01氯沙坦顯著減輕中國(guó)慢性腎臟病患者氯沙坦顯著減輕中國(guó)慢性腎臟病患者血尿酸水平血尿酸水平馬驥，等. 中華內(nèi)科雜志. 2004;43(12):932-933.血尿酸mmol/L周A組：未在8周后將劑量加至100mg/d，尿蛋白均3.5g/24hB I：尿蛋白3.5g/24hBII：尿蛋白3.5g/24h*$#與0周相比， * P0.01,#P0.05$與8周相比，P0.05B組用藥前8周，血尿酸水平持續(xù)下降，16周末進(jìn)一步顯著下降。 該項(xiàng)研究提示對(duì)于伴有早期腎病的2型糖尿病患者除了嚴(yán)格降壓和降糖外，小劑量ARB的功效 研究所觀察到的科素亞降低UACR作用可能歸因于其直接腎保護(hù)作

11、用以及輕微家庭自測(cè)收縮壓的下降科素亞的直接腎臟保護(hù)作用科素亞的直接腎臟保護(hù)作用Zandbergen AAM, et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.J-HEALTH研究：日本高血壓患者研究：日本高血壓患者長(zhǎng)期應(yīng)用科素亞的觀察性研究長(zhǎng)期應(yīng)用科素亞的觀察性研究31,515例合格篩選者入組31,048例不合格者 467例氯沙坦（開(kāi)放性）29, 850例納入例納入氯沙坦療效和安全性氯沙坦療效和安全性分析分析26,512例納入血壓對(duì)心血管事件影響的分析至少隨訪(fǎng)5年Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295

12、-304科素亞單藥治療或基于氯沙坦的聯(lián)合治療科素亞單藥治療或基于氯沙坦的聯(lián)合治療均能良好控制血壓均能良好控制血壓 165.8145.5138.6136.994.884.480.079.2Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304患者平均血壓從基線(xiàn)的165.8/94.8 mmHg (n=26 512)下降至治療3個(gè)月后的145.5/84.4 mmHg (n=21 269)和36個(gè)月后的138.6/80.0 mmHg (n=13 879) 科素亞單藥或聯(lián)合治療均能顯著降低血壓科素亞單藥或聯(lián)合治療均能顯著降低血壓 Hiroaki

13、Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304科素亞單藥治療科素亞聯(lián)合治療(mmHg)(mmHg)科素亞單藥治療有效控制血壓科素亞單藥治療有效控制血壓 Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304-22.70科素亞延緩糖尿病和非糖尿病患者科素亞延緩糖尿病和非糖尿病患者蛋白尿的進(jìn)展蛋白尿的進(jìn)展 *P0.05, *P0.01, *P0.001 vs. 參照范圍 糖尿病和非糖尿病患者治療后，發(fā)生蛋白尿的患者均比例顯著降低Hiroaki Naritomi, et al. Hyperte

14、ns Res 2008; 31: 295-304科素亞還可降低基線(xiàn)尿酸水平科素亞還可降低基線(xiàn)尿酸水平7 mg/dl患者的尿酸患者的尿酸 基線(xiàn)時(shí)血清尿酸高于7mg/dl的患者，即使未用降尿酸藥物，尿酸水平降低1.3mg/dlHiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304科素亞治療降低血清肌酐水平科素亞治療降低血清肌酐水平Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2008; 31: 295-304Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001; 345:861-9.RE

15、NAAL研究：科素亞降低糖尿病腎病研究：科素亞降低糖尿病腎病患者患者ESRD、血清肌酐加倍和死亡風(fēng)險(xiǎn)、血清肌酐加倍和死亡風(fēng)險(xiǎn) 本研究旨在根據(jù)RENAAL研究中的伴或不伴死亡的ESRD危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素開(kāi)發(fā)一個(gè)危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，并比較ESRD危險(xiǎn)評(píng)分及其構(gòu)成成分預(yù)測(cè)ESRD的能力 危險(xiǎn)評(píng)分根據(jù)對(duì)基線(xiàn)變量多元分析得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的系數(shù)制定Keane WF, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. RENAAL研究再分析：研究再分析： ESRD危險(xiǎn)評(píng)分危險(xiǎn)評(píng)分根據(jù)多元分析結(jié)果得出危險(xiǎn)因素的系數(shù)根據(jù)多元分析結(jié)果得出危險(xiǎn)因素的系數(shù) Keane WF, et a

16、l.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. 危險(xiǎn)評(píng)分危險(xiǎn)評(píng)分=(1.96log 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值)-(0.78 血清白蛋白血清白蛋白g/dl)+(1.28 血清肌酐血清肌酐 mg/dl)-(0.11血紅蛋白血紅蛋白g/dl)系數(shù)(95%CI)HR(95%CI)2PERSD血清肌酐(mg/dl)Log(UACR)血清白蛋白(mg/dl)血紅蛋白(g/dl)ERSD或死亡血清肌酐(mg/dl)Log(UACR)血清白蛋白(mg/dl)HbA1c(%)血紅蛋白(g/dl)1.28(1.07-1.49)1.96(1.55-2.38)-0.78(

17、-1.09- -0.48)-0.11(-0.18- -0.04)0.97(0.80-1.14)1.14(0.86-1.43)-0.61(-0.86- -0.35)0.08(0.03-0.13)-0.07(-0.12- -0.02)3.59(2.90-4.45)7.12(4.70-10.80)0.46(0.34-0.62)0.90(0.84-0.96)2.63(2.22-3.11)3.14(2.35-4.19)0.54(0.42-0.70)1.08(1.03-1.14)0.93(0.89-0.98)137.785.525.110.6123.660.522.08.56.80.00010.00010

18、.00010.00110.00010.00010.00010.00360.0089ESRD發(fā)生率隨發(fā)生率隨ESRD危險(xiǎn)評(píng)分升高而危險(xiǎn)評(píng)分升高而增加增加Keane WF, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. 圖1. 危險(xiǎn)評(píng)分10分位與ESRD發(fā)生粗率ESRD危險(xiǎn)評(píng)分有效預(yù)測(cè)危險(xiǎn)評(píng)分有效預(yù)測(cè) 2型糖尿病腎病型糖尿病腎病患者預(yù)后患者預(yù)后 “根據(jù)RENAAL研究開(kāi)發(fā)的這一ESRD危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)充分說(shuō)明了確定2型糖尿病腎病患者白蛋白尿、血清白蛋白、血清肌酐和血紅蛋白水平對(duì)于預(yù)測(cè)ESRD發(fā)生的重要性。雖然白蛋白尿是ESRD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，但血清白蛋白、血

19、清肌酐和血紅蛋白水平進(jìn)一步增強(qiáng)了對(duì)ESRD的預(yù)測(cè)能力 。將來(lái)在相似的患者中開(kāi)展的預(yù)后試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)考慮到基線(xiàn)危險(xiǎn)因素的校正分析 ”Keane William F, et alKeane WF, et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:761-767. 延緩糖尿病、高血壓患者腎損傷進(jìn)程，降低ESRD風(fēng)險(xiǎn) 降低伴左室肥厚的高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)防房顫復(fù)發(fā)循證證據(jù)：循證證據(jù)：ARB超越降壓之外的超越降壓之外的作用作用ARB對(duì)對(duì)心腦血管心腦血管獨(dú)特的保護(hù)作用獨(dú)特的保護(hù)作用 盡管大量臨床證據(jù)顯示降壓可以降低心血管發(fā)病和死亡率，但是直到最近才確定不同類(lèi)別降壓藥治療的臨床結(jié)局尤

20、其是關(guān)于CHD存在差異 LIFE研究顯示，盡管科素亞和阿替洛爾治療后獲得了相似的降壓效果，但是科素亞可降低卒中和其他心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn) 因此，降低血壓本身并不足以獲得相同的降低心血管危險(xiǎn)的益處Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. 科素亞獨(dú)立于降壓之外的降低腦卒中作用科素亞獨(dú)立于降壓之外的降低腦卒中作用Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005; 59:214-224. LIFE研究提示，盡管血壓下降相似，基于氯沙坦的治療相比基于阿替洛爾的治療降低伴左室肥厚的高血壓患者致死性和非致死性腦卒中危險(xiǎn)達(dá)24.9%LIFE

21、研究研究ISH亞組分析：亞組分析：ISH是腦卒中是腦卒中發(fā)生的高危因素發(fā)生的高危因素Kjeldsen SE, et al. J Clin Hypertens. 2005; 7:152-158. LIFE研究中的ISH組患者的任何類(lèi)型的腦卒中和栓塞性腦卒中的發(fā)生率均高于非ISH組 LIFE研究研究ISH亞組分析：亞組分析：科素亞組各種類(lèi)科素亞組各種類(lèi)型卒中發(fā)生率型卒中發(fā)生率明顯低于阿替洛爾組明顯低于阿替洛爾組0210486任何類(lèi)型腦卒中卒中的發(fā)生率(%)4.8%8.4%40%科素亞治療組的任何腦卒中危險(xiǎn)降低(RR)40%，P=0.02、致死性腦卒中(RR 70%，P=0.035)和動(dòng)脈粥樣硬化性

22、腦卒中(RR 45%，P=0.022)的發(fā)生率明顯低于阿替洛爾治療組 致死性腦卒中0.6%2.1%70%動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中3.3%6.3%45%氯沙坦組阿替洛爾組Kjeldsen SE, et al. J Clin Hypertens. 2005; 7:152-158. 科素亞治療后更有效降低腦卒中發(fā)生科素亞治療后更有效降低腦卒中發(fā)生 與LIFE主體研究結(jié)果一致，基于氯沙坦的治療方案對(duì)于具有腦卒中和心血管高?；颊撸诮档托难懿l(fā)癥以及卒中方面，比基于阿替洛爾的治療方案更有效Kjeldsen SE, et al. J Clin Hypertens. 2005; 7:152-158. -Kje

23、ldsen SE, et al 延緩糖尿病、高血壓患者腎損傷進(jìn)程，降低ESRD風(fēng)險(xiǎn) 降低伴左室肥厚的高血壓患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)防房顫復(fù)發(fā)循證證據(jù)：循證證據(jù)：ARB超越降壓之外的超越降壓之外的作用作用氨氯地平氨氯地平科素亞科素亞 -2 周 洗脫0 BPECG Holter月月123456879101211050 mg (n = 49)100 mg (n = 45)150 mg (n = 17)5 mg (n = 54)10 mg (n = 44)15 mg (n = 13)患者被要求報(bào)告任何房顫征候或心悸的情況，并且盡早檢查ECG科素亞預(yù)防高血壓患者房顫復(fù)發(fā)的研究科素亞預(yù)防高血壓患者房顫復(fù)發(fā)的研究

24、Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650科素亞降壓療效與氨氯地平相當(dāng)科素亞降壓療效與氨氯地平相當(dāng)Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650氨氯地平氯沙坦P隨機(jī)化患者人數(shù)隨機(jī)化后12周房顫復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)時(shí)間(中位數(shù)SD)隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)不良事件SBP(mmHg)心率(bpm)1013460.030.04nsnsns111111隨機(jī)化后1年房顫復(fù)發(fā)39130.0182 71140 820.048DBP(mmHg)135.2 7.1135.5 6.983.4 4.283.7 4.867.5

25、11.464.2 9.3Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650科素亞組房顫復(fù)發(fā)率明顯低于氨氯地平組科素亞組房顫復(fù)發(fā)率明顯低于氨氯地平組房顫復(fù)發(fā)比例房顫復(fù)發(fā)比例 %Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46505mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg科素亞有效預(yù)防高血壓患者房顫復(fù)發(fā)科素亞有效預(yù)防高血壓患者房顫復(fù)發(fā)對(duì)有近期房顫史的輕度高血壓患者，科素亞合用胺碘酮預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用優(yōu)于氨氯地平合用胺碘酮科素亞的這種抗心律失常作用可能與血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）對(duì)該類(lèi)患者心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的有益影響相關(guān) Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650ARB終點(diǎn)試驗(yàn)對(duì)于高血壓指南的影響：終點(diǎn)試驗(yàn)對(duì)于高血壓指南的影響：ESH/ESC 降壓治療的目的在于最大限度地降低心血管疾病發(fā)生和死亡的長(zhǎng)期危險(xiǎn) 盡管降壓治療的主要益處源于降壓本身，但有證據(jù)