噬血細胞綜合征優(yōu)秀課件

1、噬血細胞綜合征(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS） 噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 是一種多種潛在病變引起淋巴細胞和組織細胞非惡性增生，產生細胞因子風暴所導致的一種危及生命的過度炎癥反應狀態(tài)。 噬血細胞:巨噬細胞異常吞噬紅細胞，白細胞，血小板及其前體細胞。Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.湯永民，實用兒科臨床雜志，2006，9（21）：513-516繼發(fā)性噬血細胞

2、綜合征（seondary HLH,sHLH）常見病原病毒(VAHS)：70%為EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革熱病毒等細菌：腸道G菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、布氏桿菌，結核菌真菌：念珠菌、馬爾菲青霉菌原蟲：瘧疾等不典型菌：支原體、衣原體感染相關嗜血細胞綜合征(IAHS)腫瘤相關嗜血細胞綜合征(MAHS)多見于成人可發(fā)生在惡性腫瘤治療之前或治療過程中常見于淋巴瘤(如ALCL)，亦可見于 AL、多發(fā)性骨髓瘤、生殖細胞腫瘤、胸腺瘤等部分病例報道示繼發(fā)于血液惡性腫瘤的臨床預后極差Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005;

3、135: 299-314組織細胞的損傷和HLH的發(fā)生細胞毒T淋巴細胞和巨噬細胞堆積分泌大量細胞因子可進一步激活機體的免疫系統(tǒng)細胞因子風暴細胞因子風暴模式圖王學文，臨床腫瘤雜志。2008,13（11）：1042-1046pHLH相關基因Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.FHLHFHLH發(fā)生分子機制示意圖發(fā)生分子機制示意圖C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83段紅梅等。臨床兒科雜志。2005,23（7）：425-428Michal Sch

4、臨床表現多樣，缺乏特異性 臨床表現輕重程度與免疫細胞活化程度及細胞因子水平有關發(fā)熱貧血與出血*為全血細胞減少的表現*可能與 TNF-,INF-抑制及吞噬細胞吞噬有關*多為輕中度貧血：皮膚或黏膜蒼白等*皮膚黏膜出血點、瘀斑:PLT下降*臟器出血表現：鼻衄、嘔血等 (PLT明顯下降或合并血凝異常） *主要為免疫活化細胞浸潤所致*脾大：80%，多肋下大于3cm，并隨病情進展而進行性增大*肝大：約50%多為輕度至中度，可有不同程度黃疸、肝功損傷表現*肝脾腫大在FHL患兒中更顯著*部分病人有淋巴結腫大：以頸部和腹股溝區(qū)為主，可伴有巨大淋巴結 *為

5、免疫活化細胞浸潤或炎性介質損傷所致*一般在病程晚期出現，但也可發(fā)生在早期*主要見于新生兒， *表現為興奮性增高、顱內壓增高、肌張力增強或降低、抽搐等*有顱神經損傷、共濟失調偏癱或全癱、失明、意識障礙等 *肺部淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致 *發(fā)生率約50%以上*咳嗽、咳痰、氣促、肺部啰音、呼吸困難*有時難與感染鑒別 *皮疹:約6-43%出現，隨高熱出現，呈一過性,無特異性；兒童多見；EVB相關性HLH可有蚊蟲叮咬過敏及皮疹*漿膜腔積液：胸腹水、浮腫等*循環(huán)系統(tǒng)受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等 *泌尿系統(tǒng)受累：血尿、浮腫、蛋白尿等腎功能損害表現*非特異癥狀：乏力、厭食、體重下降等 HLH為

6、全身性疾病，缺乏特異性臨床表現，輔助檢查利于明確診斷多可以發(fā)現有全血細胞減少、血凝異常、高細胞因子血癥、淋巴細胞功能異常及骨髓內吞噬細胞增加等全血細胞減少：血常規(guī)示兩系以上減少，以PLT減少明顯，貧血及WBC減少較輕，PLT數量可反映病情凝血異常 多見明顯低纖維蛋白原血癥，可有APTT延長。合并肝受損時，其凝血酶原時間可延長血脂異常血脂異常 多有高甘油三酯血癥，在早期出現，可伴脂蛋白異常高細胞因子血癥高細胞因子血癥 可有IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2R）、-干擾素（-IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）升高*可溶性IL-2受體（sIL2R） 即CD25 升高為診斷標準之一*研究

7、示-IFN增高與HLH的嚴重度相關-IFN，IL-10明顯升高二者是早期診斷HLH的重要指標*尚成為常規(guī)檢測，有局限湯永民.臨床兒科雜志,2009,27(8) :705-708. 肝異常肝異常 行生化檢查，多可發(fā)現轉氨行生化檢查，多可發(fā)現轉氨酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝酶及膽紅素可增高，其改變的程度與肝受累的程度一致。其他可見低鈉血癥、受累的程度一致。其他可見低鈉血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥、LDHLDH升升高等高等高血清鐵蛋白高血清鐵蛋白 診斷診斷HPSHPS的一條重要標準的一條重要標準，但有研究報道認為只有當鐵蛋白，但有研究報道認為只有當鐵蛋白10 0

8、00 10 000 g/Lg/L時才對確診時才對確診HPSHPS有有90%90%的敏感性和的敏感性和96%96%的的特異性特異性 Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. HLH病人初始值及峰值明顯增高細胞免疫功能異常細胞免疫功能異常 *可有自然殺傷可有自然殺傷(NK)(NK)細胞數量及活性細胞數量及活性

9、降低降低*診斷標準之一診斷標準之一*有研究認為有研究認為NKNK細胞數量明顯降低及細胞數量明顯降低及CD8CD8十十T T細胞數量明顯升高者均預后細胞數量明顯升高者均預后不良不良 Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66 骨髓涂片噬血細胞現象骨髓涂片噬血細胞現象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血現象不明顯，常表現為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤 * 極期: 除組織細胞增多外，有多少不等的吞噬性組織細胞。紅系、粒系和巨核系均減少*晚期: 骨髓增生度降低，難與細胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別骨髓涂片噬血細胞現象骨髓涂片噬血細胞現象*部分病人初次骨髓涂片中可發(fā)現異形淋巴

10、細胞，應多次骨髓檢測動態(tài)檢測*診斷H敏感性為76.7%，特異性為77.8%*噬血現象雖在診斷獲得性噬血細胞綜合征中具有重要意義，但沒有噬血現象并不能排除噬而細胞綜合征的診斷*有利于原發(fā)病的診斷，可幫助排除白血病、淋巴瘤及惡性腫瘤骨髓轉移等 王昭等。中國實驗血液學雜志，2009,17:1064-1066 組織病理活檢組織病理活檢 受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴受累器官組織活檢如骨髓、肝、脾或淋巴結等，可發(fā)現良性的淋巴組織細胞浸潤，組結等，可發(fā)現良性的淋巴組織細胞浸潤，組織細胞呈吞噬現象，以吞噬紅細胞為主，也織細胞呈吞噬現象，以吞噬紅細胞為主，也可吞可吞噬血小板及白細胞小板及白細胞分子遺傳學

11、分子遺傳學 pHLHpHLH尤其是尤其是FHLHFHLH中可有相關中可有相關基因位點的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)基因位點的突變，可鑒別原發(fā)與繼發(fā)腦脊液檢查腦脊液檢查 非特異性，可有中等量的細胞非特異性，可有中等量的細胞增多，主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，增多，主要為淋巴細胞，可能有單核細胞，但鮮有但鮮有噬血細胞，可有蛋白增多細胞，可有蛋白增多 病因學檢查病因學檢查 感染相關性感染相關性HLHHLH，部分患，部分患兒可檢測出或培養(yǎng)相應病原，病毒感染兒可檢測出或培養(yǎng)相應病原，病毒感染抗體或抗體或DNADNA影像學檢查影像學檢查 非特異性，部分病人胸片可非特異性，部分病人胸片可見間質性肺浸潤，但有時難

12、于感染鑒別；見間質性肺浸潤，但有時難于感染鑒別； 晚期病人頭顱晚期病人頭顱CTCT或或MRIMRI檢查可發(fā)現異常檢查可發(fā)現異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或水腫。出血，萎縮或水腫。Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH臨床表現及輔助檢查陽性率*一般為非特異性. HLH臨床表現多樣非特異性，診治中需密切觀察，動態(tài)監(jiān)測隨著對HLH機制研究，診斷標準亦在變化目前多用國際組織細胞協(xié)會HLH-2004診斷標準Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;

13、48:124-131. HLH-2004 HLH-2004診斷標準診斷標準( (中文版）中文版） 備注：以上8條標準必須符合其中5條才能診斷HPS，但對于分子診斷符合HLH的患者可不必滿足以上5條標準。 HLH-2004 HLH-2004診斷標準備注診斷標準備注u如果初次骨髓檢查沒有發(fā)現噬血細胞，應復查骨髓，可進行其他器官檢查。多次骨髓檢查有助于診斷。u下列檢查可提供支持診斷的依據：*腦脊液單個核細胞增多和/或蛋白增高*肝活檢病理表現類似慢性持續(xù)性肝炎u支持診斷HLH的臨床及實驗室檢查還包括： 腦膜刺激征，淋巴結腫大，黃疸，皮疹，肝酶異常，低蛋白血癥，低鈉血癥，高極低密度脂蛋白血癥，低高密度脂

14、蛋白血癥 美國血液學會美國血液學會2009HLH2009HLH診斷標準診斷標準在HLH-2004診斷標準的基礎上，做了部分的修改(1)(1)分子生物學診斷符合HPS或X-連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP)；(2)(2)以下指標4條中至少符合3條：發(fā)熱，脾大，血細胞減少(外周血至少有兩系以上減少）有肝炎表現；(3)(3)以下指標4條中至少符合1條：骨髓、脾臟或淋巴結中發(fā)現噬血現象，鐵蛋白升高，可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高(有年齡相關性) NK細胞活性減低或缺失；(4)(4)其他可支持HLH診斷的指標:高甘油三酯血癥，低纖維蛋白原血癥，低鈉血癥。 Filipovich AH. 。Hema

15、tology ,2009:127-131 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 美國血液學會美國血液學會2009HLH2009HLH診斷標準診斷標準 HLH HLH鑒別診斷鑒別診斷HLH臨床表現缺乏特異性HLH機制不明，病因復雜HLH病情多進展迅速，未經治療多因全血細胞減少繼發(fā)感染、多臟衰或中樞受累而死亡，故強調早期診斷早期治療 HLH HLH鑒別診斷鑒別診斷(1)(1)原發(fā)與繼發(fā)HLH鑒別原發(fā)與繼發(fā)HLH在臨床表現上缺乏特異性區(qū)別分子生物學診斷目前僅在部分研究機構進行，且得到檢測報告周期長 部分原發(fā)HLH缺乏陽性家族史原發(fā)HLH患兒常伴有感染尤其是

16、病毒感染，也常由病毒感染而誘發(fā) HLH HLH鑒別診斷鑒別診斷(2)(2) HLH HLH鑒別診斷（鑒別診斷（3)3)Blood,2002,100:23672373HLH-1994HLH-1994方案詳解方案詳解 初始治療（初始治療（8 8周）周） Dex Dex ： 10mg/m2.d10mg/m2.d2 2周，周，5mg/m2.d5mg/m2.d2 2周，周， 2.5mg/m2.d2.5mg/m2.d2 2周，周， 1.25mg/m2.d1.25mg/m2.d1 1周，周， 1 1周減停周減停 VP-16VP-16： 150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次次2 2周，每周周，每周1 1 次次6 6周周 IT(MTX) IT(MTX) ：第：第3-63-6周每周周每周1 1次，共次，共4 4周周 維持治療（維持治療（9-529-52周）：周）： CSA:5-6mg /kg .dCSA:5-6mg /kg .d（維持谷濃度（維持谷濃度200ng/