藥物相關基因檢測與臨床藥物治療治療教案資料

1、藥物相關基因檢測與臨床藥物治療治療藥物反應個體差異年年齡齡老老年年、兒兒童童、新生新生兒兒 性性別別身身高高、體、體重重環(huán)環(huán)境境因素因素食食物物/ / 吸吸煙煙 / / 合合并并用藥用藥 合并合并癥癥病病程程 器器官官功能功能基因型基因型遺傳結構遺傳結構0%0%10%10%20%20% 30%30%40%40% 50%50% 60%60%70%70% 80%80%90%90% 100%100%基因基因環(huán)境因素環(huán)境因素IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病原發(fā)性高血壓病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英鋰鋰水揚酸水揚酸異戊巴比妥異戊巴比妥雙香豆素雙香豆素阿

2、司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用遺傳和非遺傳因素在藥物代謝中的作用基因是載有特定生物遺傳信息的基因是載有特定生物遺傳信息的DNADNA分子片斷，人類基因包括兩大分子片斷，人類基因包括兩大區(qū)域區(qū)域:1.:1.編碼區(qū)編碼區(qū)( (占占5%);2.5%);2.側翼序列側翼序列 nDNADNA分子是分子是由由腺嘌呤（腺嘌呤（A A） 、胞嘧啶、胞嘧啶(C(C）、鳥嘌呤（）、鳥嘌呤（G G）、）、胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（T T，DNADNA專有）和專有）和尿嘧啶（尿嘧啶（U U，RNARNA專有）堿基專有）堿基排列組成排列組成, ,每個人都存在差異，將其稱為多態(tài)性。

3、每個人都存在差異，將其稱為多態(tài)性。 人類的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬由單一的堿基變換而形成的位點既人類的基因發(fā)現(xiàn)幾百萬由單一的堿基變換而形成的位點既SNPSNP，它意味著個人間最小的遺傳差異。，它意味著個人間最小的遺傳差異。 A:腺嘌呤腺嘌呤T:T:胸嘧啶胸嘧啶G:G:鳥嘌呤鳥嘌呤C:C:胞嘧啶胞嘧啶CGTTCTCTATTAACACGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTGCAAGAGATAATTGTCGTCGTG GCTCTATTAACACTCTATTAACAGCAGCAC CGAGATAATTGTGAGATAATTGT.C C A T T G A C.C C A T T G A C.

4、G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型純野生型純合子合子單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型XXXA/a野生型雜合野生型雜合子子a/a突變純合子突變純合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性GCCCGCCCA ACCTCCTC CGCCCGCCCG GCCTCCTC C甲病

5、人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeConcentrationMutationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同的劑量不同的血漿濃度相同的劑量不同的血漿濃度吸收吸收 - - 慢慢 - - 快快受體受體 - - 缺失缺失 - - 豐富豐富代謝代謝 - - 慢速慢速 - - 中等中等 - - 快速快速 - - 超快速超快速排泄排泄 - - 緩慢緩慢 - - 正常正常藥物體內過程藥物體內過程) )吸收吸收藥物代謝酶藥物代謝酶藥物轉運藥物轉運分布分布藥物轉運藥物轉運代謝代

6、謝藥物代謝藥物代謝酶酶排泄排泄藥物轉運藥物轉運藥藥物代謝動力學物代謝動力學藥藥物效應動力學物效應動力學藥藥物效應和毒性差異物效應和毒性差異藥物相關基因藥物相關基因藥藥物靶點物靶點藥藥物轉運體物轉運體藥藥物代謝酶物代謝酶nCYP 450CYP 450 主要存在于肝微粒體中主要存在于肝微粒體中, , 它的活性決它的活性決定藥物的代謝速率定藥物的代謝速率, ,與藥物的清除率有著直接與藥物的清除率有著直接關系。關系。nCYP 450CYP 450酶系的基因主要有酶系的基因主要有nCYP1 ,CYP2 ,CYP3 CYP1 ,CYP2 ,CYP3 三家族三家族, ,n有以下幾種重要有以下幾種重要n的的P

7、450 P450 酶酶: CYP 1A2: CYP 1A2、nCYP2A6CYP2A6、CYP2C9CYP2C9、nCYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、nCYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3A4。根據(jù)根據(jù)CYP2D6CYP2D6基因型調整抗抑郁藥劑量基因型調整抗抑郁藥劑量38383939米帕明多慮平馬普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕羅西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 012812881813838174174129129929281811321321791794141818112512598981

8、191191521529292118118138138747475759393115115135135949411611613213270708484110110130130646411511593936060148148170170525238383838% 平均劑量PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍曲林嗎氯貝胺% of standard dose三環(huán)抗憂郁藥選擇性5羥色胺再吸收抑制藥 % 平均劑量平均劑量根據(jù)根據(jù)CYP2C19CYP2C19基因型調整基因型調整TCAsTCAs和和5SRIs5SRIs劑量劑量1 1受體基因突變藥物計量調整受體基因突變藥物計量調整1

9、1受受體體野生野生純合子純合子高高敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/25mg/次，次，bidbid100%100%阿替洛爾阿替洛爾50mg/50mg/次，次，qdqd100%100%比索洛爾比索洛爾5mg/5mg/次，次， qdqd100%100%雜合子雜合子中度中度敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/25mg/次，次，bidbid150%150%阿替洛爾阿替洛爾50mg/50mg/次，次，qdqd150%150%比索洛爾比索洛爾5mg/5mg/次，次，qdqd150%150%突變突變純合子純合子低低敏感性敏感性美托洛爾美托洛爾25mg/25mg/次，次，bidbid建議改用其他藥物建議

10、改用其他藥物阿替洛爾阿替洛爾50mg/50mg/次，次，qdqd建議改用其他藥物建議改用其他藥物比索洛爾比索洛爾5mg/5mg/次，次，qdqd建議改用其他藥物建議改用其他藥物項目類別項目類別檢測基因檢測基因相關藥物相關藥物檢測意義檢測意義高血脂高血脂用藥基因檢測用藥基因檢測 有機陰離子轉運蛋白有機陰離子轉運蛋白基因基因(SLCO1B1)(SLCO1B1)、ABCB1 ABCB1 他汀類降脂藥他汀類降脂藥 基因突變者降低總基因突變者降低總膽固醇作用顯著減膽固醇作用顯著減弱。弱。 硝酸甘油硝酸甘油用藥基因檢測用藥基因檢測 ALDH2 ALDH2 硝酸甘油硝酸甘油 基因突變導致硝酸基因突變導致硝酸

11、甘油難以發(fā)揮有效甘油難以發(fā)揮有效作用。故基因有缺作用。故基因有缺陷的患者，不能完陷的患者，不能完全把硝酸甘油片當全把硝酸甘油片當作救命之舉。作救命之舉。 高血脂藥物及硝酸甘油高血脂藥物及硝酸甘油n遺傳性耳聾遺傳性耳聾n約約70%70%的耳聾為遺傳性耳聾。的耳聾為遺傳性耳聾。GJB2GJB2是導致遺傳是導致遺傳性耳聾最常見的基因，在我國約有性耳聾最常見的基因，在我國約有21%21%的先天的先天性耳聾患者與該基因相關；性耳聾患者與該基因相關；n其次為其次為PDSPDS基因（即大前庭導水管，在我國接基因（即大前庭導水管，在我國接近近20%20%）和）和線粒體線粒體DNA A1555GDNA A155

12、5G 突變突變（1%1%2%2%）。）。n攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的攜帶隱性遺傳耳聾基因的父母，再生育聾兒的風險風險25%25%，顯性遺傳耳聾再生育則具有，顯性遺傳耳聾再生育則具有50%50%的風的風險。險。n耳聾家族對傳統(tǒng)的氨基糖甙類抗生素如慶大霉耳聾家族對傳統(tǒng)的氨基糖甙類抗生素如慶大霉素、鏈霉素等已有警惕，臨床上一些新型氨基素、鏈霉素等已有警惕，臨床上一些新型氨基糖甙類藥物如：糖甙類藥物如：愛大（硫酸依替米星）、奈特愛大（硫酸依替米星）、奈特（奈替米星）、依克沙（硫酸異帕米星）、小（奈替米星）、依克沙（硫酸異帕米星）、小兒利寶（硫酸慶大霉素）、諾達（硫酸奈替米兒利寶（硫酸慶大

13、霉素）、諾達（硫酸奈替米星）星）等名稱具有一定的迷惑性，可能造成臨床等名稱具有一定的迷惑性，可能造成臨床上醫(yī)生的誤用。上醫(yī)生的誤用。 n本世紀，腫瘤的藥物治療取得了巨大成就。但本世紀，腫瘤的藥物治療取得了巨大成就。但腫瘤細胞的多藥耐藥性和腫瘤藥物治療的個體腫瘤細胞的多藥耐藥性和腫瘤藥物治療的個體差異常造成腫瘤化療的失敗，且引起嚴重的毒差異常造成腫瘤化療的失敗，且引起嚴重的毒副反應。副反應。n個體藥物治療的藥效和毒性的差異在很大程度個體藥物治療的藥效和毒性的差異在很大程度上受到遺傳因素如藥物代謝酶、藥物轉運蛋白上受到遺傳因素如藥物代謝酶、藥物轉運蛋白和藥物作用靶點等藥物相關基因的遺傳多態(tài)性和藥物

14、作用靶點等藥物相關基因的遺傳多態(tài)性的影響。的影響。n所以抗惡性腫瘤藥臨床有效率為所以抗惡性腫瘤藥臨床有效率為30-80 %30-80 %腫瘤個體化治療與腫瘤個體化治療與基因檢測基因檢測 根據(jù)病人的遺傳特征根據(jù)病人的遺傳特征, ,選擇最選擇最有效的疾病治療方法，更好有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進展甚至預防地控制疾病的進展甚至預防疾病的發(fā)生，實現(xiàn)最佳的醫(yī)疾病的發(fā)生，實現(xiàn)最佳的醫(yī)學治療效果。學治療效果。 在合適的時間在合適的時間(Right Time)(Right Time)給 合 適 的 病 人給 合 適 的 病 人 ( R i g h t ( R i g h t Patient)Pati

15、ent)施行合適的治療施行合適的治療(Right Treatment),(Right Treatment),達到達到腫腫瘤個體化治療瘤個體化治療腫瘤個體化治療與腫瘤個體化治療與基因檢測基因檢測n腫瘤個體化治療包括腫瘤個體化治療包括靶向治療和化療靶向治療和化療兩部分兩部分: :n靶向治療靶向治療: :通過實時定量、基因測序、通過實時定量、基因測序、FISHFISH等技等技術檢測腫瘤患者基因拷貝及基因突變信息，根據(jù)術檢測腫瘤患者基因拷貝及基因突變信息，根據(jù)檢測結果進行靶向治療。檢測結果進行靶向治療。n個體化化療：個體化化療：通過實時定量、基因分型、通過實時定量、基因分型、mRNAmRNA定定量等技

16、術，檢測患者腫瘤標本或血液標本的量等技術，檢測患者腫瘤標本或血液標本的mRNAmRNA表達、表達、DNADNA的的SNPSNP分型，確定患者對化療藥物的敏分型，確定患者對化療藥物的敏感性和毒性反應并確定化療劑量。感性和毒性反應并確定化療劑量。腫瘤個體化治療與腫瘤個體化治療與基因檢測基因檢測類型類型藥物藥物檢測項目檢測項目相關病癥相關病癥適用適用樣本樣本判斷標準判斷標準基因體細基因體細胞突變胞突變厄洛替尼（特羅厄洛替尼（特羅凱）凱）吉非替尼（易瑞吉非替尼（易瑞沙）沙）EGFR非小細胞肺非小細胞肺癌等癌等血清、血清、血漿、血漿、全血、全血、石蠟、石蠟、手術手術/穿刺穿刺樣本樣本等等突變用藥突變用藥

17、KRAS野生用藥野生用藥帕尼單抗（維克帕尼單抗（維克替比）替比）西妥昔（愛必妥）西妥昔（愛必妥）KRAS結直腸癌等結直腸癌等野生用藥野生用藥BRAFPIK3CA伊馬替尼（格列伊馬替尼（格列衛(wèi)）衛(wèi)）C-kitPDGFRA胃腸道間質胃腸道間質瘤等瘤等野生用藥野生用藥靶向靶向藥物及檢測基因藥物及檢測基因類型類型藥物藥物檢測項目檢測項目相關病癥相關病癥適用樣適用樣本本判斷標準判斷標準mRNA表達表達卡鉑（卡鉑（碳鉑、卡波鉑碳鉑、卡波鉑）順鉑（順鉑（順氯氨鉑，順順氯氨鉑，順式鉑式鉑）奧沙利鉑（奧沙利鉑（樂沙定、樂沙定、奧正南、草鉑等奧正南、草鉑等）ERCC1非小細胞肺癌非小細胞肺癌小細胞肺癌小細胞肺癌乳

18、腺癌乳腺癌結直腸癌結直腸癌肝癌肝癌卵巢癌等卵巢癌等石蠟、石蠟、手術手術/穿穿刺樣本、刺樣本、全血全血（抗凝）（抗凝）等等低表達用藥低表達用藥BRCA1低表達用藥低表達用藥吉西他濱（鹽酸吉西吉西他濱（鹽酸吉西他濱）他濱）RRM1非小細胞肺癌非小細胞肺癌小細胞肺癌小細胞肺癌乳腺癌乳腺癌卵巢癌等卵巢癌等低表達用藥低表達用藥厄洛替尼（特羅凱）厄洛替尼（特羅凱）吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小細胞肺癌非小細胞肺癌等等高表達用藥高表達用藥帕尼單抗（維克替比）帕尼單抗（維克替比）西妥昔（愛必妥）西妥昔（愛必妥）結直腸癌等結直腸癌等高表達用藥高表達用藥腫瘤細胞基因表達與化療藥物腫瘤細胞基因表達

19、與化療藥物類型類型藥物藥物檢測項目檢測項目相關病癥相關病癥適用樣本適用樣本判斷標準判斷標準基因基因多態(tài)多態(tài)性檢性檢測測阿那曲唑（艾達、阿那曲唑（艾達、瑞斯意瑞斯意、瑞婷瑞婷、瑞寧得瑞寧得）/來曲唑（來曲唑（芙芙瑞瑞）CYP19A1乳腺癌等乳腺癌等全血、血全血、血漿、血清、漿、血清、石蠟、手石蠟、手術術/穿刺樣穿刺樣本等本等突變用藥顯著（純突變用藥顯著（純合合/雜合）雜合）伊立替康（開普拓）伊立替康（開普拓）UGT1大腸癌等大腸癌等野生型純合子用藥野生型純合子用藥顯著顯著他莫昔芬（他莫昔芬（ 枸櫞酸他莫昔芬枸櫞酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等乳腺癌等野生純合子用藥顯野生純合子用藥顯著著5FU藥物

20、（藥物（5氟尿嘧啶等）氟尿嘧啶等）MTHFR胃腸道胃腸道乳腺癌等乳腺癌等突變純合用藥顯著突變純合用藥顯著DPD乳腺癌乳腺癌胃癌胃癌腸癌等腸癌等野生純合用藥顯著野生純合用藥顯著卡鉑（卡鉑（碳鉑、卡波鉑碳鉑、卡波鉑）順鉑（順鉑（順氯氨鉑，順式鉑順氯氨鉑，順式鉑）奧沙利鉑（奧沙利鉑（樂沙定、奧正南、樂沙定、奧正南、草鉑等草鉑等）ERCC1 肺癌肺癌胃癌胃癌腸癌等腸癌等野生純合用藥顯著野生純合用藥顯著GSTP1突變用藥顯著（純突變用藥顯著（純合合/雜合）雜合）XRCC1突變用藥顯著（純突變用藥顯著（純合合/雜合）雜合）突變基因與化療藥物突變基因與化療藥物腫瘤治療的分子靶向藥物主要有兩類腫瘤治療的分子靶

21、向藥物主要有兩類: :一類作用于腫瘤細胞內的小分子一類作用于腫瘤細胞內的小分子TKIs TKIs （EGFREGFR酪酪氨酸激酶抑制劑）氨酸激酶抑制劑）, ,包括包括吉非替尼、厄洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼、伊馬替尼和拉帕替尼等伊馬替尼和拉帕替尼等; ;另外一類是作用于細胞外的單克隆抗體另外一類是作用于細胞外的單克隆抗體, ,主要是主要是西妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗和帕尼單抗等西妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗和帕尼單抗等它們都作用于腫瘤細胞的它們都作用于腫瘤細胞的EGFREGFR信號傳導通道信號傳導通道, ,影響影響腫瘤增殖、轉移和血管生成。腫瘤增殖、轉移和血管生成。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的

22、分子靶向治療nK-RasK-Ras參與表皮生長因參與表皮生長因子受體（子受體（EGFREGFR）信號）信號的傳導過程；的傳導過程；n二者維持細胞存活二者維持細胞存活, ,促促進細胞增殖、轉移進細胞增殖、轉移, ,在在血管內皮生長因子血管內皮生長因子(VEGF)(VEGF)的存在下促進的存在下促進新生血管生成。新生血管生成。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療EGFREGFR、西妥昔單抗與、西妥昔單抗與K-rasK-ras基因突變基因突變抗抗EGFR單抗作用機制單抗作用機制 西妥昔單抗與西妥昔單抗與EGFREGFR具有較強的親合力，具有較強的親合力，可結合可結合EGFREGFR抑制下游抑制下游信

23、號傳導從而干擾腫信號傳導從而干擾腫瘤生長、侵襲和轉移瘤生長、侵襲和轉移以及細胞修復和血管以及細胞修復和血管生成。生成。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療EGFREGFR、西妥昔單抗與、西妥昔單抗與K-rasK-ras基因突變基因突變n西妥昔單抗可抑制包括人非小細胞肺癌、西妥昔單抗可抑制包括人非小細胞肺癌、大腸癌、前列腺癌等腫瘤細胞株的生長及大腸癌、前列腺癌等腫瘤細胞株的生長及腫瘤細胞株裸鼠移植瘤的生長。腫瘤細胞株裸鼠移植瘤的生長。n西妥昔單抗與多種細胞毒性化學治療藥物西妥昔單抗與多種細胞毒性化學治療藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用，對放射治療有增敏具有協(xié)同抗腫瘤作用，對放射治療有增敏作用。是首個獲得作

24、用。是首個獲得FDAFDA批準用用于結直腸批準用用于結直腸癌的靶向藥物。癌的靶向藥物。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療n隨著西妥昔單抗的推廣應用，發(fā)現(xiàn)在結直腸癌隨著西妥昔單抗的推廣應用，發(fā)現(xiàn)在結直腸癌中靶向中靶向EGFREGFR治療的效果與治療的效果與K-rasK-ras基因狀態(tài)密切相基因狀態(tài)密切相關，即抗關，即抗EGFREGFR治療僅對治療僅對K-rasK-ras基因野生型有效，基因野生型有效，而對突變型無效。而對突變型無效。nK-rasK-ras基因功能正常時基因功能正常時( (野生型野生型) )，抗，抗EGFREGFR單抗與單抗與EGFREGFR結合，抑制結合，抑制EGFREGFR二

25、聚體，阻斷信號通路，二聚體，阻斷信號通路，阻斷腫瘤生長；阻斷腫瘤生長；nK-rasK-ras基因突變后可旁路激活細胞內信號傳導，基因突變后可旁路激活細胞內信號傳導，導致抗導致抗EGFREGFR單抗喪失抗癌活性，即治療失敗。單抗喪失抗癌活性，即治療失敗。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療 KRAS KRAS基因突變致抗基因突變致抗EGFREGFR單抗失效單抗失效 KRAS KRAS基因基因突變可從旁突變可從旁路激活細胞路激活細胞內信號傳導內信號傳導, ,從而導致抗從而導致抗EGFREGFR單抗喪單抗喪失抗癌活性失抗癌活性腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療EGFREGFR、西妥昔單抗與、西妥昔

26、單抗與K-rasK-ras基因突變基因突變n20082008年年ASCOASCO公布的結直腸癌治療指南公布的結直腸癌治療指南,K-ras,K-ras基因基因有無突變與西妥昔單抗的療效明確相關。有無突變與西妥昔單抗的療效明確相關。nK-rasK-ras野生型患者從西妥昔單抗或聯(lián)合化療中獲得野生型患者從西妥昔單抗或聯(lián)合化療中獲得明顯的療效和生存優(yōu)勢；明顯的療效和生存優(yōu)勢；nK-rasK-ras突變型患者則不能從靶向藥物聯(lián)合化療中獲突變型患者則不能從靶向藥物聯(lián)合化療中獲益。益。n這一研究使這一研究使K-rasK-ras成為第一個結直腸癌靶向治療療成為第一個結直腸癌靶向治療療效預測的重要分子標志物。效

27、預測的重要分子標志物。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療n值得注意的是：值得注意的是：n1.K-ras1.K-ras基因野生型患者約基因野生型患者約60%60%，僅有，僅有22%22%的患者能的患者能夠獲益，另約夠獲益，另約5%5%的患者需通過增加劑量才能獲益的患者需通過增加劑量才能獲益。n2.2.在在K-rasK-ras基因為野生型的結直腸癌患者如出現(xiàn)基因為野生型的結直腸癌患者如出現(xiàn)BRAFBRAF、PI3KPI3K的突變或的突變或PTENPTEN的缺失，也不能從抗的缺失，也不能從抗EGFREGFR治療中獲益。治療中獲益。n提示單個基因的檢測還不能精確的預測靶向治療提示單個基因的檢測還不能

28、精確的預測靶向治療的效果，需要多個基因的聯(lián)合檢測的效果，需要多個基因的聯(lián)合檢測腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療nK-RASK-RAS與與與與EGFREGFR酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)(EGFR-TKIs)療效的關系療效的關系 K-RAS K-RAS是是EGFREGFR下游的重要分子下游的重要分子, K-RAS , K-RAS 突變和突變和EGFREGFR突變互相排斥突變互相排斥, K-RAS , K-RAS 突變與原發(fā)性突變與原發(fā)性EGFR-EGFR-TKIsTKIs耐藥相關耐藥相關 。 NCSLCNCSLC中中EGFR EG

29、FR 突變是突變是EGFR-TKIsEGFR-TKIs治療敏感性治療敏感性最有效的分子預測指標最有效的分子預測指標, ,如突變者對如突變者對EGFR-TKIsEGFR-TKIs吉非替尼或厄羅替尼的客觀反應率大約吉非替尼或厄羅替尼的客觀反應率大約75%75%。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療nK-RAS K-RAS 野生型者野生型者EGFR-TKIsEGFR-TKIs一線治一線治療的緩解率療的緩解率64%,64%, 中位總生存中位總生存23182318月月, ,而而K-RAS K-RAS 突變者沒有獲益，突變者沒有獲益，如另如另6060例肺腺例肺腺癌用吉非替尼或厄羅替尼治療癌用吉非替尼或厄羅

30、替尼治療, ,耐藥者耐藥者的的K-RASK-RAS突變率為突變率為24% (9 /38) ,24% (9 /38) ,而而2222例例敏感者中有敏感者中有2121例沒有例沒有K K-RAS -RAS 突突變變腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療n3. K-Ras3. K-Ras基因突變與肺癌患者對基因突變與肺癌患者對TKITKI藥物的原發(fā)藥物的原發(fā)耐藥有關耐藥有關, ,利用利用K-RasK-Ras基因檢測可以為基因檢測可以為TKITKI藥物治藥物治療病人的篩選提供重要參考。療病人的篩選提供重要參考。n現(xiàn)在已有許多大型醫(yī)療中心正在采用現(xiàn)在已有許多大型醫(yī)療中心正在采用EGFREGFR檢測檢測進行進

31、行TKITKI藥物治療病人的選擇藥物治療病人的選擇, ,實踐證明實踐證明, ,通過通過EGFREGFR檢測可使檢測可使TKITKI的有效率提高到的有效率提高到80%80%以上。以上。nK KRAS RAS 檢測可篩選合適的患者進行檢測可篩選合適的患者進行EGFREGFRTKIsTKIs治療治療 。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療n4.4.在肺癌中在肺癌中, K-ras, K-ras被認為是被認為是“啟動啟動”癌變的關癌變的關鍵的基因之一鍵的基因之一, K-ras, K-ras癌基因表達的癌細胞增生癌基因表達的癌細胞增生和浸潤能力增強和浸潤能力增強, ,是肺癌惡性程度增高的表現(xiàn)。是肺癌惡性程度增高的表現(xiàn)。nK-rasK-ras基因突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，并且原基因突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，并且原發(fā)灶和轉移灶的發(fā)灶和轉移灶的K-rasK-ras基因高度保持一致。一般基因高度保持一致。一般認為，認為，K-rasK-ras基因狀態(tài)不會因治療而發(fā)生變化。基因狀態(tài)不會因治療而發(fā)生變化。n檢測檢測K-rasK-ras基因突變是深入了解癌基因、了解各基因突變是深入了解癌基因、了解各種癌癥的發(fā)展預后、放化療療效的重要指標。種癌癥的發(fā)展預后、放化療療效的重要指標。腫瘤的分子靶向治療腫瘤的分子靶向治療n5.5.在大腸癌中在大腸癌中K KRAS RAS 突突變者變者EGFREGFR單抗療效差已