亞莫利幻燈片

1、雙管齊下，雙管齊下， 全面降糖全面降糖聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥， 更多獲益更多獲益單藥控制不佳的單藥控制不佳的T2DMT2DM患者的優(yōu)選聯(lián)合患者的優(yōu)選聯(lián)合基于病理生理的起始聯(lián)合治療方案基于病理生理的起始聯(lián)合治療方案生活方式生活方式 + 三藥聯(lián)合三藥聯(lián)合: TZD Met GLP-1HBA1c6.0%DeFronzoInzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.如果如果最大耐受劑量最大耐受劑量的的非胰島素單藥非胰島素單藥治療在治療在3636個(gè)月個(gè)月內(nèi)不能達(dá)標(biāo)，內(nèi)不能達(dá)標(biāo)，加第二種加第二種口服藥物、胰高血糖素樣口服藥物、胰高血糖素樣肽肽-1-1（GLP-1G

2、LP-1）受體激動(dòng)劑或胰島素。（）受體激動(dòng)劑或胰島素。（E E）藥物選擇應(yīng)以患者為中心。包括有效性、花費(fèi)、藥物選擇應(yīng)以患者為中心。包括有效性、花費(fèi)、潛在的副作用、對體重的影響、伴發(fā)病、低血糖潛在的副作用、對體重的影響、伴發(fā)病、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和患者的喜好。（風(fēng)險(xiǎn)和患者的喜好。（E E）2013 ADA-EASD2013 ADA-EASD最新指南最新指南: :及時(shí)聯(lián)合策略及時(shí)聯(lián)合策略 內(nèi) 容聯(lián)合治療必然之選 (起始之選?)MET（二甲雙胍）或AGI（-糖苷酶抑制劑）聯(lián)合亞莫利機(jī)制互補(bǔ)MET或AGI聯(lián)合亞莫利循證醫(yī)學(xué)證據(jù)小結(jié) MET等單藥治療無法長期控制血糖67890246810隨機(jī)分組后的時(shí)間（年）平

3、均 HbA 1c（%）UKPDS研究MET飲食EASD/ADA、中國標(biāo)準(zhǔn)UKPDS 34. Lancet. 1998;352(9131):854-65.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì), 主編. 中國2型糖尿病防治指南（2010年版）.Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55(6):1577-96. 6.5單藥滴定歷史單藥滴定歷史:磺脲類與二甲雙胍磺脲類與二甲雙胍UKPDS 49研究肥胖患者研究肥胖患者9年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果NSA1C 7.0%的患者比例的患者比例 (%)112413P0.0010102030飲食飲食磺脲磺脲雙胍雙胍Turner RC, et al

4、. JAMA. 1999;281(21):2005-12. 高血糖腸促進(jìn)胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加糖尿病的認(rèn)識不斷加深: “胰島素缺乏+抵抗”到“八重奏 ”Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture胰高糖素生成增加復(fù)雜局面應(yīng)對策略：復(fù)雜局面應(yīng)對策略：聯(lián)合作戰(zhàn)聯(lián)合作戰(zhàn)糖尿病是一類十分復(fù)雜的疾病糖尿病是一類十分復(fù)雜的疾病糖尿病針對不同發(fā)病機(jī)制同時(shí)用藥糖尿病針對不同發(fā)病機(jī)制同時(shí)用藥2010中國中國2型糖尿病防治指南：型糖尿病防治指南： 聯(lián)合治療的原則和目的中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì), 主編. 中國

5、成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識.口服降糖藥. 見: 徐曼音等. 主編. 糖尿病學(xué). 第2版. 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2010;313.聯(lián)合治療的目的： 提高療效 改善胰島素抵抗 改善胰島細(xì)胞功能 減少不良反應(yīng) 降低病死率 聯(lián)合治療的原則： 機(jī)制互補(bǔ)原則 價(jià)效原則亞莫利第三代磺脲類藥物 雙重作用機(jī)制亞莫利獨(dú)特結(jié)合位點(diǎn)：快速結(jié)合、迅速解離亞莫利與磺酰脲受體65kDa亞單位結(jié)合，與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點(diǎn)（140kDa亞單位）不同，快速結(jié)合，迅速解離 Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80.亞莫利生理性促胰島

6、素分泌Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41. 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究亞莫利對人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的亞莫利和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評估0、 1、10、100 mol/L亞莫利對胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對不同濃度葡萄糖和亞莫利的反應(yīng)葡萄糖濃度葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素胰島素分泌量分泌量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利濃度濃度(mol/L)在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒有隨著

7、亞莫利濃度的增加而顯著增加亞莫利血糖依賴血糖依賴性性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺亞莫利雙重作用機(jī)制改善胰島素抵抗亞莫利通過誘導(dǎo)GLUT4去磷酸化，提高其在細(xì)胞膜上的表達(dá)，增強(qiáng)外周肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取，改善抵抗 Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33亞莫利通過胰外作用旁路激活胰島素受體后途徑亞莫利通過旁路激活胰島素受體后途徑，發(fā)揮胰外作用 聯(lián)合治療必然之選MET或AGI聯(lián)合亞莫利機(jī)制互補(bǔ)MET或AGI聯(lián)合亞莫利循證醫(yī)學(xué)證據(jù)小結(jié)內(nèi) 容 權(quán)威指南權(quán)威指南推薦的與二甲雙胍推薦的與二甲雙胍聯(lián)合的首選聯(lián)合的首選OAD促泌增敏促泌增敏,雙重作用

8、機(jī)制雙重作用機(jī)制,與二甲雙胍與二甲雙胍機(jī)制互補(bǔ)機(jī)制互補(bǔ)全面、強(qiáng)效降糖全面、強(qiáng)效降糖,降糖達(dá)標(biāo)率更高降糖達(dá)標(biāo)率更高更多安全獲益：低更多安全獲益：低血糖少，體重控制，血糖少，體重控制，心血管保護(hù)；全因心血管保護(hù)；全因死亡更少死亡更少亞莫利亞莫利與二甲雙胍聯(lián)合治療優(yōu)勢與二甲雙胍聯(lián)合治療優(yōu)勢亞莫利 1-6mg qd + MET 850mg tidMET 850mg tid +安慰劑MET聯(lián)合亞莫利，全面降糖效果更顯著Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.HbA1c自基線的變化(%) 血糖自基線的變化(mmol/L)3.02

9、.01.00-1.0-2.0-3.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.82.4*0.82.6*1.10.74*0.07HbA1cFPGPPG*兩組相比：P 8%、空腹血糖126 mg/dL, 餐后血糖140 mg/dL，診斷后未接受治療或磺脲類單藥治療隨機(jī)分成3組，評估3種抗糖尿病治療方案對胰島素抵抗和細(xì)胞功能的作用 Bermdez-Pirela VJ,et al. Am J Ther. 2007;14(2):194-202. -22-27.8-20.4108.9164.589.350100150200-100-500自基線的變化率（%）MET+亞莫利組與其他二

10、組相比：* P0.05MET(500mg tid)+生活方式干預(yù)(n=29)生活方式干預(yù)(n=9)空腹胰島素HOMA-MET聯(lián)合亞莫利治療，顯著降低HOMA-IR，改善胰島素抵抗；同時(shí)，空腹胰島素水平和HOMA-水平與生活方式干涉組和單獨(dú)MET治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異-52.4-65.3*-46.9HOMA-IRMET(500mg tid)+亞莫利 0.5mg qd)+生活方式干預(yù)(n=21)MET聯(lián)合亞莫利 ，低血糖發(fā)生少Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9.姚曄. 格列美脲聯(lián)合鹽酸二甲雙胍對2型糖尿病療

11、效分析. 藥物與臨床2012;2(2):145-146. 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的12個(gè)月臨床試驗(yàn)。 152名入組前3個(gè)月接受MET，或格列苯脲單藥治療或ADA推薦的營養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)分為兩組：MET1000mg+亞莫利 2mg或+格列苯脲 10mg治療輕/中度低血糖事件發(fā)生率（%）28.917.1格列苯脲+MET 亞莫利 +MET一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照的12個(gè)月臨床研究。 123例新診T2DM患者，隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組(n=63)亞莫利+MET；對照組(n=60)格列齊特+MET較聯(lián)合格列苯脲或聯(lián)合格列齊特相比，MET聯(lián)合亞莫利治療的低血糖發(fā)生更少與格列齊特+MET相

12、比：p0.05* 低血糖事件發(fā)生率（%）與格列苯脲+MET相比：p0.05* 亞莫利MET組未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件亞莫利對體重影響更小多中心、對照、回顧性觀察研究，納入802例之前未接受過藥物治療的T2DM患者受試者在入組期間接受初始劑量的亞莫利或格列苯脲治療主要終點(diǎn)：觀察受試者治療12個(gè)月后體重和BMI的變化Martin S, et al. Diabetologia. 2003;46(12):1611-7. -1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.2符合方案人群分析（n=520）總體全部數(shù)據(jù)分析（n=766）32首次隨訪時(shí)的BMI(kg/m2)亞莫利（符合方案人群 n=251）格

13、列苯脲（符合方案人群 n=269）*平均BMI變化（Kg/m2）與格列苯脲相比，亞莫利治療的T2DM患者的BMI值顯著降低*與基線比較：p0.001; 與格列苯脲比較：p0.001Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82.MET聯(lián)合亞莫利全因死亡率低于其他促泌劑 一項(xiàng)觀察性的隊(duì)列研究納入696例不同胰島素促泌劑與雙胍類（539例接受MET，157例接受苯乙雙胍） 聯(lián)合治療的門診T2DM患者年全因死亡率（%）*P = 0.002*P = 0.001(n=469)(n=109)(n=17)(n=85)*P 79.0% 原用

14、其他長效原用其他長效SU，血糖控制欠佳（，血糖控制欠佳（HbA1C78.5%） 原用短效原用短效SU或格列奈類促泌劑，血糖控制滿意，藥物劑量或格列奈類促泌劑，血糖控制滿意，藥物劑量較小較小;或空腹血糖控制不佳或空腹血糖控制不佳 擬停胰島素治療，如預(yù)混胰島素?cái)M停胰島素治療，如預(yù)混胰島素Bid，血糖控制滿意或空腹，血糖控制滿意或空腹血糖控制差，胰島素劑量較?。▍⒖迹貉强刂撇?，胰島素劑量較小（參考：30IU/d）臨床應(yīng)用（二）臨床應(yīng)用（二）治療方案靈活治療方案靈活 亞莫利：早餐前亞莫利：早餐前Qd，晚餐前，晚餐前Qd，早餐和晚餐前，早餐和晚餐前Bid 二甲雙胍：餐中和二甲雙胍：餐中和/或睡前，或睡

15、前，Qd、Bid、Tid、Qid 兩者組合：個(gè)體化，多種組合形式，如：兩者組合：個(gè)體化，多種組合形式，如：聯(lián)合中的聯(lián)合中的“主角主角”是亞莫利，成功的關(guān)鍵之一是是亞莫利，成功的關(guān)鍵之一是“足量足量”。必要時(shí)可再聯(lián)合糖苷酶抑制劑或必要時(shí)可再聯(lián)合糖苷酶抑制劑或TZD亞莫利亞莫利 二甲雙胍二甲雙胍 磺脲類與AGI聯(lián)合：機(jī)制互補(bǔ)Hui HX, Tang G, W Go VL. Chinese Medicine 2009,4:11.亞莫利聯(lián)合阿卡波糖降糖效果顯著Tsunekawa T, et al. Diabetes Care 2003;26(2):285-9。*與治療前相比：p8.12.5%)，隨機(jī)分

16、為2組：對照組維持原治療，觀察組換用亞莫利+阿卡波糖治療阿卡波糖聯(lián)合亞莫利 治療，顯著降低T2DM患者的PPG、FPG和HbA1c水平，全面有效控制T2DM患者的血糖水平一項(xiàng)評估口服降糖藥對新診斷的T2DM患者療效的研究入選了35例新診斷的T2DM患者，給予亞莫利(2-4mg，1次/d)及 阿卡波糖(25-50mg，3次/d)口服，觀察服藥后血糖達(dá)標(biāo)情況吳毓敏等. 中國實(shí)用醫(yī)藥. 2011 ;6(14) :45-46.亞莫利聯(lián)合阿卡波糖持續(xù)降糖達(dá)標(biāo)阿卡波糖聯(lián)合亞莫利，治療2周即血糖基本達(dá)標(biāo)；同時(shí)，還能有效持續(xù)地控制FPG和PPG，全面降低血糖水平阿卡波糖聯(lián)合亞莫利顯著改善胰島素抵抗*p8.12.5%)，隨機(jī)分為兩組，對照組維持原治療，觀察組換用亞莫利+阿卡波糖治療阿卡波糖聯(lián)合亞莫利治療，顯著增加血漿脂聯(lián)素水平， 降低HOMA-IR水平，顯著改善胰島素抵抗 格列美脲臨床研究協(xié)作組格列美脲臨床研究協(xié)作組. 國際內(nèi)分泌代謝雜志國際內(nèi)分泌代謝雜志. 2011;31(6):361-4.一項(xiàng)多中心、開放、自身對照的觀察性研究，入選161例2型糖尿病患者。在原預(yù)混胰島素或聯(lián)合2種以下非胰島素促泌劑治療方案基