細胞增殖和細胞周期

1、第十章第十章 細胞增殖和細胞周期細胞增殖和細胞周期 引言引言生命的基本特征：細胞增殖，種族繁衍、個體發(fā)育、機體修復等都離不開細胞增殖新生嬰兒有1012細胞，成人有1014細胞，約200種細胞類型成人體內(nèi)每秒鐘都有百萬級細胞新生，以補償衰老和死亡的細胞細胞增殖細胞增殖（cell proliferation） 通過細胞分裂來獲得與母細胞具有相同遺傳特性的子細胞，并使細胞數(shù)目增加的過程通過細胞分裂完成細胞的分裂具有周期性嚴格的調控機制第一節(jié)第一節(jié) 細胞增殖方式細胞增殖方式 l無絲分裂l有絲分裂l減數(shù)分裂一. 無絲分裂無絲分裂（amitosis）l是一種細胞核和細胞質直接分裂的方式，也稱直接分裂l具有

2、無絲分裂的細胞類型 單細胞生物（常見） 高等哺乳動物 高度分化細胞 創(chuàng)傷修復細胞 病理代償細胞l特點：遺傳物質不一定均等分配二、有絲分裂有絲分裂（mitosis）l也稱間接分裂，是真核細胞增殖的主要方式l分裂過程中遺傳物質存在的形式為染色體，分為前期、中期、后期和末期，兩次分裂中間的時期稱為間期l特點：細胞骨架成分參與；在分裂過程中形成有絲分裂器紡錘體，確保將復制后的染色體精確地分配到兩個子細胞中去l間期：遺傳物質已經(jīng)經(jīng)過復制，以染色質形式存在，參與形成紡錘體的中心粒也完成復制有絲分裂的過程有絲分裂的過程l前期：染色質凝縮，每條染色體都含有兩條姐妹染色單體，核仁解體，核膜消失，中心粒移到細胞兩

3、極，紡錘體微管開始組裝有絲分裂的過程有絲分裂的過程l前中期：紡錘體開始形成，染色體向赤道板移動有絲分裂的過程有絲分裂的過程l中期：紡錘體形成，染色體均勻排列在赤道板上 有絲分裂的過程有絲分裂的過程中心粒中心粒星射線星射線著絲點絲著絲點絲赤道板赤道板染色體染色體中心球中心球極絲極絲自由絲自由絲中心體中心體l紡錘體：由中心粒發(fā)射的微管及相關蛋白組成的結構有絲分裂的過程有絲分裂的過程l后期：姐妹染色單體分開，向細胞兩極移動有絲分裂的過程有絲分裂的過程l末期：姐妹染色單體到達細胞兩極，形成兩個子核，胞質縊縮形成收縮環(huán)，最終形成兩個子細胞有絲分裂的過程有絲分裂的過程三、減數(shù)分裂分裂（meiosis）l有

4、性繁殖的有機體成熟時，在生殖細胞中發(fā)生的特殊分裂方式，也稱成熟分裂l分為第一次減數(shù)分裂（減I）和第二次減數(shù)分裂（減II），每一次分裂都可分為前期、中期、后期和末期l特點：在分裂過程中，DNA復制一次，細胞分裂兩次，結果染色體數(shù)目減半減數(shù)分裂的過程減數(shù)分裂的過程l減I前期：第一次減數(shù)分裂的前期特別長，包括細線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期1.細線期：雖然染色體已在間期時復制，每一染色體已含有兩染色單體，但在細線期還看不出它的雙重性減數(shù)分裂的過程：減減數(shù)分裂的過程：減Il減I前期：第一次減數(shù)分裂的前期特別長，包括細線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期2.偶線期：出現(xiàn)同源染色體，兩個同源染色體配

5、對，形成聯(lián)會復合體減數(shù)分裂的過程：減減數(shù)分裂的過程：減Il減I前期：第一次減數(shù)分裂的前期特別長，包括細線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期3.粗線期：染色體繼續(xù)縮短變粗，兩條同源染色體配對完畢，形成四分體，非姐妹染色單體可發(fā)生交換減數(shù)分裂的過程：減減數(shù)分裂的過程：減Il減I前期：第一次減數(shù)分裂的前期特別長，包括細線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期4.雙線期：四分體中的兩條同源染色體開始分開，但分開不完全，并不形成兩個獨立的單價體減數(shù)分裂的過程：減減數(shù)分裂的過程：減Il減I前期：第一次減數(shù)分裂的前期特別長，包括細線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期5.終變期：兩條同源染色體仍有交叉聯(lián)系著，交叉

6、漸移至兩端。染色體變得更為粗短，螺旋化達到最高度，核仁、核膜消失，紡錘體開始形成減數(shù)分裂的過程：減減數(shù)分裂的過程：減Il減I中期：紡錘體形成，四分體均勻排列在赤道板上l減I后期：同源染色體分開，向細胞兩極移動l減I末期：同源染色體到達細胞兩極，胞質縊縮形成收縮環(huán)，最終形成兩個子細胞減數(shù)分裂的過程：減減數(shù)分裂的過程：減I減數(shù)分裂的過程：減減數(shù)分裂的過程：減IIl在第一次分裂之末，兩個子細胞進入間期，這時細胞核的形態(tài)與有絲分裂間期相似，但有許多生物沒有間期，后期染色體直接進入第二次減數(shù)分裂的晚前期，染色體仍舊保持原來的濃縮狀態(tài)l第二次減數(shù)分裂的過程類似于有絲分裂，分為減II前期、減II中期、減II

7、后期和減II末期，涉及姐妹染色單體的分離l經(jīng)過兩次連續(xù)的分裂，最終得到的子細胞中遺傳物質減半配子的發(fā)生配子的發(fā)生減數(shù)分裂與有絲分裂的比較第二節(jié)第二節(jié) 細胞周期細胞周期第二節(jié)第二節(jié) 細胞周期細胞周期細胞周期細胞周期（cell cycle）連續(xù)分裂的細胞從前一次分裂結束到下一次分裂結束所經(jīng)歷的過程分為分裂間期（包括G1、S和G2期）和分裂期（M期）四個時相一、細胞周期的劃分一、細胞周期的劃分二、細胞周期時間（二、細胞周期時間（cell cycle time，TC）l每一次細胞周期所需要的時間l一般說來，T間期TM，在間期中，TG1最長，變化較大，TS較長，TG2較短。TC主要取決于TG1l l例小

8、鼠食管上皮細胞 TC=115hr，TG1=103hr，T（S+G2+M）=12hr 小鼠十二指腸上皮細胞 TC=15hr，TG1=6hr，T（S+G2+M）=9hr 三、細胞周期各時相特點三、細胞周期各時相特點1. G1期（DNA合成前期）：l主要事件：RNA及蛋白質的合成l合成三種RNA及DNA復制所需要的前體物質和酶類，如脫氧核苷酸和胸苷激酶等lG1期有非常重要的控制點，又稱R點，可決定細胞分裂是否進入下一個時相l(xiāng)由于R點的控制，細胞進入G1期后，可能出現(xiàn)三種前途 增殖細胞也稱周期細胞，能通過R點進入S期，如生殖腺細胞，骨髓細胞 不再增殖細胞也稱終端分化細胞，如神經(jīng)細胞、心肌細胞 暫不增殖

9、細胞也稱G0期細胞，如肝細胞、某些免疫淋巴細胞2. S期l從DNA合成開始到DNA合成結束的全過程l主要事件：DNA的復制和組蛋白的合成3. G2期l從DNA合成結束到分裂期開始前的階段l主要事件：為細胞分裂準備物質條件，加速合成新的RNA和蛋白質，其中最主要的是合成有絲分裂因子和微管蛋白等有絲分裂器的組分4. M期l從細胞分裂開始到形成兩個子細胞的過程MG1G2SR點點RNA蛋白 DNA聚合酶聚合酶 DNA組蛋白組蛋白RNA蛋白PMAT第三節(jié)第三節(jié) 細胞周期的調控細胞周期的調控背景介紹：l1960s Leland Hartwell及1970s Paul Nurse分別利用芽殖酵母和裂殖酵母為

10、材料，利用溫度敏感突變株分離出幾十個與細胞分裂有關的基因，稱為細胞周期相關基因（cell division cycle gene，CDC）Cdc25表達不足，細胞長得過長而不分裂；Wee1表達不足，細胞很小就開始分裂了 l1970s，Rao和Johnson發(fā)現(xiàn)間期細胞與處于分裂期的Hela細胞融合后可誘導間期染色質開始濃縮，變成早熟染色體，不同種類的M期細胞也可誘導上述現(xiàn)象出現(xiàn)，推測在M期中的細胞具有促進細胞分裂的因子，即成熟促進因子（MPF）l1983年Timothy Hunt首次發(fā)現(xiàn)海膽卵受精后，在其卵裂過程中兩種蛋白質的含量隨細胞周期劇烈振蕩，在每一輪間期開始合成，G2/M時達到高峰，M

11、結束后突然消失，下輪間期又重新合成，故命名為周期蛋白（cyclin）l1988年M. J. Lohka 純化了爪蟾的MPF，經(jīng)鑒定由32KD和45KD兩種蛋白組成，二者結合可使多種蛋白質磷酸化l Paul Nurse（1990）進一步的實驗證明P32是CDC2的同源物，P45是cyclin B的同源物l2001年10月8日美國Leland Hartwell、英國Paul Nurse、Timothy Hunt細胞周期調控機理的研究榮獲諾貝爾生理醫(yī)學獎 一、細胞周期基因一、細胞周期基因細胞增殖的周期現(xiàn)象是由于基因按一定順序進行表達的結果細胞分裂周期基因（cell division cycle ge

12、nes，CDC）在細胞周期的不同階段，形成不同的基因產(chǎn)物（酶、受體、載體等功能性蛋白）調節(jié)代謝進程，以控制細胞的增殖在釀酒酵母中已確定了一些CDC基因表達的順序及其可能起的作用二、細胞周期蛋白二、細胞周期蛋白依賴性依賴性激酶激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）l需要結合周期蛋白才具有活性，CDK分子的含量在細胞周期中是恒定的l目前發(fā)現(xiàn)的CDK在動物中有7種lCDK1即CDC2，可將特定蛋白磷酸化，促進細胞周期的進行，稱為細胞周期引擎三、細胞周期蛋白三、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制依賴性激酶抑制因子因子（CDK inhibitor，CKI）l對細胞周期起負調控作用CKI分

13、兩大家族：Ink4（Inhibitor of cdk 4），如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特異性抑制cdk4cyclin D1、cdk6cyclin D1復合物Kip（Kinase inhibition protein）：包括P21cip1（cyclin inhibition protein 1）、P27kip1（kinase inhibition protein 1）、P57kip2等，能抑制大多數(shù)CDK的激酶活性四、周期蛋白四、周期蛋白（cyclin）l在細胞周期中周期性地產(chǎn)生和降解的蛋白質，從而周期性地與細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）分子結合并調節(jié)CDK的活性l目前從芽殖酵母、裂殖酵母和各類動物中分離出的周期蛋白有30余種l功能：激活CDK，引導其作用與不同底物lG1-S期， cyclin E與CDK2結合，促進細胞通過G1/S限制點而進入S期五、細胞周期檢驗點五、細胞周期檢驗點l細胞周期的運行，是在一系列檢驗點（check point）的嚴格檢控下進行l(wèi)細胞分裂中常見的檢驗點：DNA發(fā)生損傷，復制不完全或紡錘體形成不正常，周期將被阻斷 六、生長因子對細胞增殖的影響六、生長因子對細胞增殖的影響l生長因子（growth