隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

1、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(1/5):概述隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是測(cè)試醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果最嚴(yán)謹(jǐn)、最可靠的科學(xué)方法。這是幾百年來(lái)醫(yī)學(xué)積攢的智慧，是科學(xué)邏輯和方法在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的應(yīng)用，是醫(yī)學(xué)實(shí)踐之所以能站到科學(xué)肩膀之上的理由。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究證據(jù)已滲透到了臨床實(shí)踐的所有角落。否定對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的信念，一個(gè)人就站到了現(xiàn)代科學(xué)醫(yī)學(xué)的對(duì)立面，他將失去思考和行動(dòng)的羅盤，他的信念將會(huì)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)格格不入。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)研究設(shè)計(jì)，是測(cè)試醫(yī)學(xué)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)。本文介紹了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的起源、發(fā)展、定義、原理、方法及設(shè)計(jì)的變異，并比較了觀察和實(shí)驗(yàn)研究的特征和區(qū)別。各種研究類型都可以用來(lái)測(cè)試療效，只是適用的階段不同。早期探索

2、適合用簡(jiǎn)單快速的研究類型，進(jìn)一步論證需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，確認(rèn)療效需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。值得注意的是，預(yù)期的療效越小，需要的設(shè)計(jì)就越嚴(yán)謹(jǐn)，需要的樣本量也越大。療效特別顯著時(shí)，無(wú)對(duì)照的研究就足以確認(rèn)其存在。大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只是用來(lái)確認(rèn)微小療效的存在，不可過(guò)于強(qiáng)調(diào)它的地位。目錄第一節(jié)概述定義二、發(fā)展簡(jiǎn)史三、研究實(shí)例四、基本框架五、常見(jiàn)名詞和概念第二節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原理第三節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的立題第四節(jié)追蹤隨訪和資料收集第五節(jié)統(tǒng)計(jì)分析和療效估計(jì)第六節(jié)樣本量的大小和估計(jì)第七節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的變異第八節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的質(zhì)量控制第九節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的倫理問(wèn)題第十節(jié)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)研究。第一節(jié).概述一、定義隨機(jī)

3、對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)是一種常用的流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)，是在人群中進(jìn)行的、前瞻性的、對(duì)醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的測(cè)試。它首先把研究對(duì)象隨機(jī)分配到不同的比較組，每組施加不同的干預(yù)措施，然后通過(guò)適當(dāng)時(shí)間的隨訪觀察，比較組間重要臨床結(jié)局發(fā)生頻率的差別，以定量估計(jì)不同措施的作用或效果的差別。除對(duì)照和隨機(jī)分組外，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常還會(huì)采用分組隱匿、安慰劑、盲法、提高依從性和隨訪率、使用維持原隨機(jī)分組分析等控制偏倚的措施。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是目前在人群中最后驗(yàn)證醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果存在與否及其大小的最嚴(yán)謹(jǐn)、最可靠的科學(xué)方法。病因和疾病的關(guān)系，以及治療和轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，都屬于哲學(xué)上的因果

4、關(guān)系。在研究因果關(guān)系的問(wèn)題上，病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究只能觀察自然或研究對(duì)象自己選擇形成的暴露對(duì)健康的影響，暴露與否，以及暴露的多少，研究者不可干預(yù)。其結(jié)果是，由于暴露的背景因素不同而形成的比較組之間不存在必然的可比性，組間不可比造成的混雜是觀察性研究的天然缺陷。與前述兩種研究相比，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的最大特點(diǎn)是，研究者用特定的方式，即隨機(jī)的方式，將研究對(duì)象分成兩組或多組，隨機(jī)分組形成的比較組之間的背景因素可達(dá)到均衡分布，彼此幾乎完全可比，完美解決了隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究中的混雜問(wèn)題。在流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性上，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是隊(duì)列研究之上的一次跳躍性提高。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)研究設(shè)計(jì)類型，

5、是評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯款愋?。雖然在研究因果關(guān)系方面，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)高于隊(duì)列研究，但是由于倫理的限制，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不能用來(lái)研究疾病的危險(xiǎn)因素，也就是說(shuō)，研究者不能按照自己的意愿，給研究對(duì)象施加對(duì)健康可能有害的因素，如可疑的危險(xiǎn)因素。因此，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只能用來(lái)檢驗(yàn)對(duì)健康有益的因素或措施(如可能有益的治療、預(yù)防措施)對(duì)人體的作用。這些可以人為施加的對(duì)健康有益的因素和措施，就是醫(yī)學(xué)用來(lái)改善人們健康的干預(yù)措施。評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的重要性顯而易見(jiàn)，因?yàn)獒t(yī)學(xué)資源有限，很多干預(yù)措施都有一定的不良作用，使用無(wú)效的措施不但浪費(fèi)資源，還會(huì)給病人帶來(lái)不必要的傷害。評(píng)估醫(yī)學(xué)措施的效果是醫(yī)學(xué)研究的重要任務(wù)之一&#

6、39;o二、發(fā)展簡(jiǎn)史醫(yī)生對(duì)受治病人的觀察，也許是人們驗(yàn)證干預(yù)措施效果最原始、最樸素、最簡(jiǎn)便的方法。然而，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的兩個(gè)主要特征是采用對(duì)照和對(duì)實(shí)驗(yàn)條件的嚴(yán)格控制，后者的目的是保證試驗(yàn)組和對(duì)照組間在整個(gè)研究過(guò)程中的可比性。比如，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可以采用同窩的動(dòng)物作為對(duì)照，可以嚴(yán)格控制用藥途徑、劑量和時(shí)間，以及限制和統(tǒng)一動(dòng)物的生活環(huán)境和條件，保證比較組問(wèn)的可比性。然而，由于倫理等因素的限制，這些措施在人群研究中是不可行的。因此，驗(yàn)證治療效果的科學(xué)方法的發(fā)展，主要集中在對(duì)照組必要性的認(rèn)識(shí)和如何獲得可比的對(duì)照組兩個(gè)方面。最早記載的對(duì)照研究可以追溯到十八世紀(jì)中葉。1747年，英國(guó)的Lind醫(yī)生將

7、12名壞血病患者分為六組，每組兩人，分別給予不同的膳食治療，發(fā)現(xiàn)橙汁和檸檬汁有利于壞血病病人的康復(fù)。雖然Lind已經(jīng)意識(shí)到組問(wèn)病人可比性的問(wèn)題，并采取了配對(duì)的方式來(lái)減少組間病人轉(zhuǎn)歸因素的差異，但是他的分組方式本質(zhì)上是人為安排的，分組因素可能與疾病的轉(zhuǎn)歸因素相關(guān)，因而組間病人轉(zhuǎn)歸的區(qū)別不能肯定地歸因于治療方法的差別。1662年，VanHelmont醫(yī)生懷疑當(dāng)時(shí)盛行的放血療法的臨床價(jià)值，向同行提出了一個(gè)大膽的挑戰(zhàn)，建議找?guī)装賯€(gè)發(fā)熱或胸膜炎的病人作為研究對(duì)象，為了公平比較，并建議用抽簽的方式將病人分為兩組，一組病人用非放血的方法治療，另一組接受放血治療，然后看哪組病人的轉(zhuǎn)歸更好。雖然他的挑戰(zhàn)并沒(méi)有付

8、諸實(shí)踐，但他提出的抽簽分組以達(dá)到公平比較的思想，對(duì)研究方法的進(jìn)步有著重要的啟示。抽簽也曾用來(lái)解決臨床研究中對(duì)病人公正的問(wèn)題。有時(shí)研究所比較的治療的益處相差很大，如比較一個(gè)可能很有效的藥物與無(wú)作用的安慰劑。若讓病人自己選擇接受哪種治療，顯然不合適，可能很少人會(huì)選擇安慰劑。若由研究者來(lái)決定，分到安慰劑組的病人會(huì)覺(jué)得對(duì)他們不公平，而退出研究。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究者曾采用抽簽的方式?jīng)Q定病人的分組，多數(shù)病人可能不會(huì)接受人為不公平的分配，但往往會(huì)接受“命運(yùn)”的裁決。當(dāng)然，也可以用擲骰子和拋硬幣分組的方法，以達(dá)到公平分組的目的。在這些為了“公平公正”的分組方式的背后，蘊(yùn)藏著一個(gè)重要的科學(xué)原理：抽簽分組可以

9、達(dá)到比較組之間各種影響疾病轉(zhuǎn)歸因素的完全可比，使得比較組問(wèn)任何轉(zhuǎn)歸上的差別可以真正歸2于組問(wèn)治療的不同。直到20世紀(jì)中葉，科學(xué)家才從理論上論證了抽簽分組對(duì)實(shí)現(xiàn)組間可比性的作用，從而奠定了20世紀(jì)醫(yī)學(xué)研究最重要的科學(xué)研究方法-隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)-的核心理論基礎(chǔ)。1948年英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志刊登的“鏈霉素治療肺結(jié)核的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最早的范例之一，它確立了對(duì)照、隨機(jī)分組、分組隱匿、盲法等隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則。通過(guò)幾百年的努力，二十世紀(jì)中葉，醫(yī)學(xué)確立了評(píng)估和比較不同干預(yù)措施效果最可靠的方法，這就是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。三、實(shí)例早期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的范例是1948年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究總局進(jìn)行的鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗(yàn)。

10、其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)核的效果。該試驗(yàn)對(duì)107例急性進(jìn)展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例進(jìn)行了研究。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人，55人被隨機(jī)分入治療組，52人分入對(duì)照組。治療組病人接受鏈霉素治療和臥床休息，對(duì)照組只臥床休息。隨機(jī)分組的方法是基于隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)分組序列，并通過(guò)密閉信封的應(yīng)用，使得醫(yī)生和病人無(wú)法預(yù)先得知隨機(jī)分組的方案。信封上只有醫(yī)院名稱和一個(gè)編號(hào)。當(dāng)病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，隨機(jī)分組中心將通過(guò)醫(yī)生隨機(jī)拿給病人一個(gè)信封，打開信封，信封中的卡片將決定病人分配到鏈霉素組或臥床休息組，這一信息將同時(shí)反饋到隨機(jī)分組中心登記備案。試驗(yàn)開始前，鏈霉素組病人不知道將接受的是特殊的治療，臥床休息組病例也不知道

11、他們?cè)谧≡浩陂g將會(huì)是一個(gè)特殊研究的對(duì)照組病人，通常他們和鏈霉素組病例不住同一個(gè)病房。鏈霉素組病例每天接受一日四次每隔6小時(shí)一次共計(jì)2g的鏈霉素注射治療，研究期間未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止治療的病例。6個(gè)月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7%勺鏈霉素組病例和27%勺臥床組病例死亡。影像學(xué)顯示51%勺鏈霉素組病例和8%勺臥床組病例病情有明顯改善，18%勺鏈霉素組病例和25%勺臥床組病例略有改善。鏈霉素組病例臨床癥狀的改善也比臥床組病例明顯。8例鏈霉素組病例和2例臥床組病例結(jié)核桿菌試驗(yàn)結(jié)果呈陰性。四、基本框架圖1和圖2描述了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本框架和每個(gè)研究階段的工作目的、內(nèi)容和方法。司五、常見(jiàn)名詞和概念（1） 干預(yù)措

12、施狹義的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施(intervention)多指臨床上的治療措施。廣義的干預(yù)措施系指一切可以人為施加的用來(lái)改善人們健康的措施和活動(dòng)，可以是針對(duì)個(gè)人的，如治療，也可以是針對(duì)一個(gè)人群的，如衛(wèi)生政策。常用的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施包括：藥物和非藥物治療（如外科手術(shù)）、衛(wèi)生政策、預(yù)防策略、醫(yī)學(xué)篩檢、診斷檢查、醫(yī)療衛(wèi)生管理、健康教育、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)融資方式等。由于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要用來(lái)評(píng)估臨床治療的效果，尤其是藥物治療，因此在沒(méi)有特別指明時(shí)，本文中的干預(yù)一股指藥物治療。為了便于闡述和討論，本文有時(shí)會(huì)把干預(yù)措施簡(jiǎn)單地叫做干預(yù)、措施或治療。（2） 干預(yù)組和對(duì)照組最簡(jiǎn)單最常見(jiàn)的對(duì)照試驗(yàn)是有兩個(gè)平行比較組的試驗(yàn)。本章將統(tǒng)一

13、把接受被評(píng)估的干預(yù)的一組叫干預(yù)組（interventiongroup）,給予對(duì)照干預(yù)（如安慰治療、無(wú)干預(yù)或另一種干預(yù)）的一組叫對(duì)照組（controlgroup）。（3） 結(jié)局與干預(yù)的作用干預(yù)的作用（effect）一般指干預(yù)對(duì)結(jié)局（outcome）影響的能力，它包括有益作用和不良作用兩個(gè)方面。當(dāng)對(duì)照組干預(yù)為安慰劑或無(wú)治療時(shí)，干預(yù)組和對(duì)照組之間在某臨床結(jié)局上的差別反映干預(yù)作用的大小。一項(xiàng)治療可能會(huì)影響多種結(jié)局，如降血壓藥會(huì)影響血壓、眩暈、冠心病、腦卒中、死亡等臨床結(jié)局，且對(duì)不同結(jié)局產(chǎn)生不同的作用，因此結(jié)局的選擇是評(píng)估干預(yù)作用的關(guān)鍵之一。（4） 效力和效果干預(yù)的效力（efficacy）是干預(yù)措施在理

14、想條件下所能達(dá)到的治療作用的大小，是干預(yù)措施的最大期望效果。所謂理想的條件，主要由診斷的準(zhǔn)確性、病人的依從性、以及醫(yī)生的技能等因素決定。尤其對(duì)藥物性治療來(lái)說(shuō)，效力是一個(gè)藥物自身的生物學(xué)特征。干預(yù)的效果（effectiveness）是在實(shí)際醫(yī)療衛(wèi)生條件下干預(yù)措施所能達(dá)到的治療作用的大小。干預(yù)效果有時(shí)又稱臨床效果或臨床療效，或簡(jiǎn)稱為效果或療效。因此，醫(yī)療條件越好，即診斷的準(zhǔn)確性、病人的依從性以及醫(yī)生的技能越高，就越能實(shí)現(xiàn)一個(gè)干預(yù)措施的最大潛力，療效也就越大。反之，療效就越小。因此，效果是效力和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)條件和水平的綜合結(jié)果，不是一項(xiàng)干預(yù)的普遍的生物學(xué)特征，它的大小往往隨地區(qū)和人群的不同而不同。也

15、就是說(shuō)，一項(xiàng)干預(yù)措施在實(shí)際應(yīng)用時(shí)的作用的大小，主要由效力和外在的醫(yī)療衛(wèi)生條件兩個(gè)因素決定。（5） 安全性和不良作用adversereaction安全與危險(xiǎn)成反比。一項(xiàng)干預(yù)措施的不良作用（大，其安全性（safety）就越低。不良作用一般由副作用（sideeffect）引起，具大小表現(xiàn)在受治人群中不良反應(yīng)事件發(fā)生頻率的高低。一項(xiàng)干預(yù)措施產(chǎn)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)就是不良反應(yīng)產(chǎn)生的概率。與療效的估計(jì)一樣，干預(yù)組和對(duì)照組之間不良反應(yīng)事件頻率的差別，才真正反映干預(yù)措施不良作用的大小。（6） 干預(yù)的益害比任何醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，不管是否有效，都或多或少有一定的不良作用，如果沒(méi)有明顯的不良作用，至少實(shí)施時(shí)耗費(fèi)（人力、物力

16、和財(cái)力）資源。一項(xiàng)有價(jià)值的干預(yù)措施必須益處大于害處，醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)才不至于做無(wú)用功。在評(píng)估干預(yù)措施效果時(shí)，不但要了解干預(yù)的有益作用，還要知道其不良作用，才能權(quán)衡其益害比例，作出全面正確的評(píng)價(jià)。按照療效和不良作用的對(duì)比（benefit-harmratio）,可把醫(yī)學(xué)干預(yù)措施分為三類：益處大于害處，害處大于益處，益害比相當(dāng)。值得注意的是，即使是益大于害的干預(yù)措施，其益害比會(huì)隨著服務(wù)條件和水平的降低而降低，甚至?xí)梢娲笥诤ψ兂珊Υ笥谝妗．?dāng)然，益害比相當(dāng)?shù)闹委熞膊皇菦](méi)用，其用途取決于人們對(duì)益處和害處的偏好，決定會(huì)因人而異。第二節(jié).隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原理隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之所以區(qū)別于其他流行病學(xué)研究方法，在于它

17、特有的控制偏倚的措施。下面將逐一討論每種措施的原理、原則和方法。一、對(duì)照的原理（1） 影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素長(zhǎng)期以來(lái)，病人接受治療后病情的好轉(zhuǎn)一直被視為顯示治療有效的最直接最有力的證據(jù)。然而，大量研究發(fā)現(xiàn)，受治病人病情的好轉(zhuǎn)不等于治療一定有效，它可能完全是治療特異作用以外的非特異因素導(dǎo)致的，即與治療無(wú)任何關(guān)系，因?yàn)闆](méi)有接受任何治療的病人也有可能好轉(zhuǎn)甚至痊愈。除治療的特異作用外，影響治療后疾病轉(zhuǎn)歸的因素有很多，主要包括疾病自然轉(zhuǎn)歸的作用（受年齡、性別和病情等因素的影響）、回歸中位作用、治療的非特異性的安慰作用（見(jiàn)圖3）。1川”中位作用汽然病史(由年酶,性別、病情等因素決定)1. 疾病自然轉(zhuǎn)歸的作用影

18、響疾病轉(zhuǎn)歸(prognosisofdisease)的一個(gè)重要因素是疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的自然趨勢(shì)，又稱疾病的自然史(naturalhistoryofdisease),它與致病因素、病人個(gè)體狀況以及周圍環(huán)境等有密切關(guān)系，有相當(dāng)一部分患者在與疾病的斗爭(zhēng)中會(huì)自然好轉(zhuǎn)和痊愈。例如急性丙型肝炎患者中約30%|情會(huì)自發(fā)好轉(zhuǎn)，80%勺急性腰痛患者在三個(gè)月內(nèi)癥狀會(huì)明顯減輕。再以感冒為例，即使沒(méi)有任何治療，大部分病人會(huì)在兩周左右痊愈，如果某新藥能使90%勺感冒病人在兩周內(nèi)痊愈，并不能說(shuō)明此藥在縮短病程上具有任何價(jià)值。2. 回歸均數(shù)作用回歸中位(regressiontothemean)作用十分常見(jiàn)，體內(nèi)任何隨時(shí)間

19、波動(dòng)的指標(biāo)如血壓、體溫、血糖、血清膽固醇等都受到它的影響。比如，一個(gè)人的長(zhǎng)期平均或真實(shí)血壓并不高，如果測(cè)量的那一刻他的血壓剛好處于較高的水平，被誤診為高血壓，這樣的“高血壓”病人，即使不接受任何治療，幾個(gè)月后再測(cè)量時(shí)，血壓會(huì)傾向于“回歸”到平時(shí)的正常水平，表現(xiàn)出血壓降低的假象，這種現(xiàn)象就是回歸中位作用的結(jié)果(見(jiàn)圖4),這主要由測(cè)量指標(biāo)本身的自然變化以及測(cè)量的隨機(jī)誤差引起。例如，在初次篩查血清膽固醇含量后，回歸中位作用可以解釋17個(gè)月后膽固醇下降的50%一t.匕料同3. 治療的非特異性安慰劑作用很多干預(yù)措施對(duì)病情都有一種非特異的安慰作用（placeboeffect）,安慰作用的產(chǎn)生與很多因素有關(guān)

20、，比如病人和醫(yī)生對(duì)治療的信心和期望、醫(yī)生在治療過(guò)程中的態(tài)度、治療環(huán)境、疾病特征等。安慰作用一般來(lái)說(shuō)主要有改善病情的良性作用，但在某些情況下，比如患者對(duì)治療持懷疑和悲觀態(tài)度時(shí)，也會(huì)對(duì)疾病預(yù)后產(chǎn)生不良影響。安慰作用與治療的實(shí)質(zhì)無(wú)關(guān)，是無(wú)特異治療作用的“假”治療或安慰治療。比如，由淀粉制作的在大小、形狀、顏色甚至味道等方面都與真實(shí)藥片相同的安慰劑，會(huì)產(chǎn)生與真實(shí)治療同樣大小的安慰作用。安慰作用的大小因情況不同變化很大，有時(shí)其作用的顯著程度令人吃驚。例如，在接受假的磨牙治療后，64%勺面肌功能失調(diào)性病人疼痛會(huì)完全或幾乎完全緩解；腰背痛的病人在接受假的電刺激儀治療后，疼痛程度、頻率以及功能評(píng)分均可改善20

21、%-40%安慰作用主要發(fā)生在主觀性比較強(qiáng)的結(jié)局上，如疼痛、眩暈、失眠、瘙癢、乏力等，對(duì)多數(shù)客觀測(cè)量指標(biāo)影響較小，如影像和病理等器質(zhì)性結(jié)局。（2） 對(duì)照組的必要性由此可見(jiàn)，治療的特異作用、非特異安慰作用、疾病自然轉(zhuǎn)歸作用以及回歸中位作用，交織在一起，共同影響疾病的轉(zhuǎn)歸。在一組受治病人中，無(wú)法將這些因素的作用彼此區(qū)分開。為了確定治療特異作用的存在和大小，只有通過(guò)對(duì)照的方法，設(shè)立相對(duì)于治療組的無(wú)治療對(duì)照組，使兩組非特異作用大小相當(dāng)，相互抵消，那么組間臨床結(jié)局之差才能真實(shí)反映治療特異作用的大?。ㄒ?jiàn)圖5）。對(duì)照是準(zhǔn)確測(cè)量治療作用大小的基礎(chǔ)。治療特異作卅安曼作用四（n中位tr用自然際程可用時(shí)煦組治療組（3

22、） 對(duì)照的含義和要求隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的對(duì)照（control）可有兩層含義：一是指施加于不同比較群組的干預(yù)措施間的對(duì)比或比較；二是為此目的而形成的可比的比較群組，即對(duì)照組。可比的對(duì)照組是比較的基礎(chǔ)，是所有臨床試驗(yàn)都必須遵循的科學(xué)原則，而不同組干預(yù)措施的對(duì)比則完全取決于具體的研究目的，因研究目的不同而不同。通常情況下，試驗(yàn)會(huì)用一種干預(yù)措施（也可以是安慰治療或無(wú)治療）作為比較的標(biāo)準(zhǔn)或參照，接受該措施的研究對(duì)象則被稱為對(duì)照組。理想的對(duì)照群組必須與干預(yù)組完全可比，也就是說(shuō)除評(píng)估的干預(yù)措施外，在研究的自始至終，所有可能影響有關(guān)臨床結(jié)局或疾病轉(zhuǎn)歸的因素在各比較組間可比或沒(méi)有差別，從而在各組都不施加干預(yù)措施時(shí)，

23、組問(wèn)臨床結(jié)局不存在差別。只有這樣，在組間施加不同干預(yù)時(shí)，組問(wèn)臨床結(jié)局的差別才能歸因于不同干預(yù)措施效果的差別。二、隨機(jī)分組的原理和方法（一）隨機(jī)分組的原理影響轉(zhuǎn)歸的因素在組間可比是準(zhǔn)確估計(jì)和比較干預(yù)效果大小的前提。要獲得組間的可比性，分組的程序必須與任何已知和未知的可能影響病人轉(zhuǎn)歸的因素?zé)o關(guān)，這種分組方式就是常說(shuō)的隨機(jī)分組。隨機(jī)分組是在人群研究中獲得組間可比性最可靠的方法，是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)重要的科學(xué)基礎(chǔ)之一。隨機(jī)分組（randomallocation或randomization）意味著所有的受試者具有相同的（或一定的）概率被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分組不受研究者、治療者和受試者好惡的影響。隨機(jī)分組可

24、以用抽簽、擲硬幣、拋骰子等方法，更科學(xué)、更可靠的是使用隨機(jī)數(shù)字（randomnumber）進(jìn)行分組。盡管隨機(jī)分組看上去非常簡(jiǎn)單，還是經(jīng)常會(huì)有誤解和誤用。比如，按照出生日期、病案號(hào)碼或受試者參與試驗(yàn)的時(shí)間的單雙數(shù)，交替將病人分配到不同研究組的方法，它們經(jīng)常被用作隨機(jī)分組的方法，但是都無(wú)法使受試者有相同的機(jī)會(huì)進(jìn)入不同的研究組。因此，這些方法不是嚴(yán)格意義上的隨機(jī)分組，屬于假隨機(jī)分組（pseudo-randomization）或類隨機(jī)分組（quasi-randomization）。（二）簡(jiǎn)單隨機(jī)分組舉例假如我們要把20個(gè)病人隨機(jī)分為A、B兩組，并希望兩組各得10人（因?yàn)閮山M人數(shù)相等時(shí)統(tǒng)計(jì)效率更高）。具

25、體的做法是，按照病人的入選順序（序號(hào)見(jiàn)表1）,利用隨機(jī)數(shù)字，參照以下步驟進(jìn)行：1.取得與需分配的病人數(shù)相等的隨機(jī)數(shù)字隨機(jī)數(shù)字可以從有關(guān)書籍中得到，也可以用計(jì)算器和計(jì)算機(jī)程序獲得，尤其是采用復(fù)雜的隨機(jī)分組方法時(shí)，計(jì)算機(jī)有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。假如我們通過(guò)計(jì)算機(jī)獲得了以下20個(gè)隨機(jī)數(shù)字，它們依次是61、28、98、94、61、47、03、10、67、80、84、41、26、88、84、59、69、14、77、32。隨機(jī)分組需按照這個(gè)順序使用這些數(shù)字。2 .將隨機(jī)數(shù)字分組將這20個(gè)隨機(jī)數(shù)字分成兩組的方式有很多種，最簡(jiǎn)單的方法是將奇數(shù)分入A組，偶數(shù)分入B組，本例將采用這種方法，A組給以評(píng)估的治療，B組給以安慰

26、劑對(duì)照。當(dāng)然，也可將尾數(shù)為04的隨機(jī)數(shù)字分到A組，尾數(shù)為59的數(shù)字分到B組；也可將尾數(shù)為0、1、4、5、8的隨機(jī)數(shù)字分到A組,尾數(shù)為2、3、6、7、9的數(shù)字分到B組。3 .將隨機(jī)數(shù)字分配給病人并決定每個(gè)病人的治療方案將隨機(jī)數(shù)字分配給每個(gè)病人時(shí)，必須按照預(yù)先制定好的隨機(jī)數(shù)字的排列順序，依次分給病人，然后按照隨機(jī)數(shù)字對(duì)應(yīng)的治療方案，將病人分組，隨機(jī)數(shù)字分配的過(guò)程至此完成。表1的最下兩行是分組的結(jié)果，比如，編號(hào)為1號(hào)的60歲的滿族女性病人，隨機(jī)數(shù)字為61,分到A組，將接受評(píng)估的治療。又如，編號(hào)11號(hào)的58歲的漢族男性病人，隨機(jī)數(shù)字為84,分到B組，將接受安慰劑治療。流A垢號(hào)12345679L0111

27、213141517JE)9性別女女男女女紀(jì)叼另我男男女女女女女女男女虻年齡6437574)64鋁2320箝抻404942民族滿猊雙投漢漢儀儀橫權(quán)儀n制僅我K我屐投隨機(jī)數(shù)字6)28%6L4703106734412688845969147732分組ABBBAnABHABUHAABAH20例病人的隨機(jī)分組情況(三)隨機(jī)分組可以獲得比較組間所有轉(zhuǎn)歸因素的可比隨機(jī)分組的主要目的是獲得所有可能影響轉(zhuǎn)歸的因素在比較組問(wèn)的可比性(comparability)。隨機(jī)分組完全獨(dú)立于任何疾病轉(zhuǎn)歸因素，也不受任何人為因素的影響，因此隨機(jī)分組能夠真正實(shí)現(xiàn)比較組的可比，從而減少了任何其他選擇性或隨意分組可能引起的偏倚。由

28、于這類偏倚是由于不恰當(dāng)?shù)倪x擇性分組造成的，往往稱作選擇偏倚。從另一個(gè)角度看，這個(gè)偏倚是由于組間的不可比造成的，更確切地應(yīng)該叫做混雜偏倚。在觀察性流行病學(xué)研究中，如隊(duì)列研究，比較組間暴露的不同往往是研究對(duì)象人為選擇的結(jié)果。比如，吸煙與否是一個(gè)人為的選擇，男性更容易有吸煙的習(xí)慣，因此在研究吸煙與肺癌的關(guān)系時(shí)，必須采取一系列復(fù)雜的措施，控制除吸煙外其他可能影響癌癥發(fā)病的因素在吸煙者和不吸煙者之間的不同造成的混雜，這些因素如年齡、性別、職業(yè)等?？刂苹祀s首先需要知道可能的混雜因素有哪些，然后通過(guò)特殊的研究設(shè)計(jì)方法（如配對(duì)和限制），來(lái)控制部分混雜因素，更切實(shí)有效的方法是收集混雜因素的資料，在分析資料時(shí)通過(guò)

29、統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行調(diào)整。由于預(yù)先知道和收集所有可能的混雜因素是不可能的，因此即使設(shè)計(jì)和分析都很嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠^察性研究，也不能使所有的混雜因素都完全得到控制。在比較不同治療措施效果的干預(yù)研究中，由于研究對(duì)象還沒(méi)有接受所比較的治療，干預(yù)需由研究者施加，研究者有可能通過(guò)一定的分組方法，使比較組可比,避免觀察性研究中由于選擇性暴露引起的混雜。隨機(jī)分組正是利用了干預(yù)研究的這個(gè)特征所采取的控制混雜的有效措施。隨機(jī)分組的一個(gè)重要特點(diǎn)是簡(jiǎn)單有效，它根本不需要知道可能影響轉(zhuǎn)歸的因素有多少、是什么，更不需要收集相關(guān)資料和進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)整。由于隨機(jī)分組對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸因素的平衡是無(wú)選擇性的，因此可以無(wú)選擇地平衡比較組間所有已知和未知的因

30、素，這樣獲得的比較組在所有已知和未知的因素方面都是可比的。因此，不同于隊(duì)列研究，隨機(jī)分組獲得的組間可比性是完美無(wú)缺的，因而對(duì)混雜的控制是全面、徹底的。（四）分組隱匿的原理和必要性上述隨機(jī)分組方法存在著一個(gè)致命的缺陷。當(dāng)審核病人入選條件的研究人員知道下一個(gè)（隨機(jī)數(shù)字所對(duì)應(yīng)的）病人治療方案時(shí)，研究者可能會(huì)根據(jù)下一個(gè)病人的特征和自己對(duì)不同治療方案的好惡，人為地決定入選或排除該病人；病人也會(huì)因此人為地決定是否參與研究。這樣的分組會(huì)受疾病轉(zhuǎn)歸因素的直接影響，與非隨機(jī)的分組方式無(wú)異，甚至更糟糕，不能實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組的根本目的，無(wú)法起到控制選擇偏倚的作用。為了防止征募病人的研究人員和病人在分組前知道隨機(jī)分組的方

31、案，一種防止隨機(jī)分組方案提前解密的方法叫隨機(jī)分組治療方案的隱匿，或簡(jiǎn)稱分組隱匿（allocationconcealment）,采用分組隱匿的隨機(jī)分組叫隱匿隨機(jī)分組（concealedrandomallocation）。沒(méi)有分組隱匿的隨機(jī)分組，是有缺陷的，不能起到預(yù)防選擇偏倚的作用。研究表明，與采用隱匿分組的隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較，沒(méi)有采用隱匿分組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)會(huì)高估療效達(dá)40%隨機(jī)分組聯(lián)合分組隱匿，才是真正意義上的隨機(jī)分組，否則，隨機(jī)分組將和隨意分組沒(méi)有任何區(qū)別。分組隱匿不同于盲法，前者在分組完成時(shí)結(jié)束，后者則在分組完成時(shí)開始。盲法不能用于所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如比較外科手術(shù)與藥物治療的臨床試驗(yàn)，但是

32、任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都必須使用分組隱匿。當(dāng)然，在使用安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)里，分組隱匿和盲法將成為不可分割的兩個(gè)環(huán)節(jié)。因此，進(jìn)行隨機(jī)分組時(shí)，必需特別注意以下四個(gè)原則：（1）隨機(jī)數(shù)字的分配必需在確定納入一個(gè)病人以后才能進(jìn)行；（2）隨機(jī)分配方案必需隱匿；（3）一個(gè)病人隨機(jī)數(shù)字的分配必需一次完成，一旦確定絕對(duì)不能更換；（4）一個(gè)病人的分組時(shí)間應(yīng)盡可能接近其治療開始的時(shí)間。（五）小樣本時(shí)隨機(jī)分組可能出現(xiàn)的問(wèn)題根據(jù)表1可以計(jì)算出上述簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的例子中隨機(jī)分組后兩組的人數(shù)和可比性。從表2可以看出，出乎意料的是，A組有11人，B組只有9人，兩組人數(shù)不但不等，更重要的是，A組22%為男性，而B組45%；男性，

33、兩組差別很大，平均年齡和民族構(gòu)成在兩組也不一致，沒(méi)有實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組欲達(dá)到組間可比和人數(shù)相等的初衷。其實(shí)這樣的結(jié)果并不令人驚訝，完全是由于樣本量太小所致，當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，這兩個(gè)問(wèn)題會(huì)同時(shí)迎刃而解。例如，一項(xiàng)比較不同藥物治療心肌梗塞效果的6,010人的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)分組后，兩組在人數(shù)、年齡、性別、體重、心肌梗塞史、吸煙史和平均收縮壓等方面幾乎完全一樣（表3）。表2一項(xiàng)20人隨機(jī)分組的例子中隨機(jī)分組后兩組的比較劇別每朗人教我怪人數(shù)（%）平均隼齡歲）雙族人數(shù)（%）A92(22%)43,27(78%)n5(45%)41.611(100F表3一項(xiàng)6,010人的臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組后對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的比

34、較人數(shù)及悵響疾病轉(zhuǎn)歸的因案試驗(yàn)組對(duì)照蛆Aft3W43006平均年齡1歲標(biāo)盤整)6I,61.9(11.7)男性先)7L872.9平均體中(公斤驚準(zhǔn)整)76l5(113)76.7(114)啜煙者處)67,366.1心肌榴死史(47平均收縮壓行mH。(標(biāo)推18(23.1)134.7(23.4以上例子說(shuō)明了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中一個(gè)往往被忽略的重要特征：樣本量不但與研究的把握度(power)有關(guān)，同時(shí)也是保證組間可比的重要因素，只有當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，隨機(jī)分組才能真正有效地起到控制組間不可比所引起的混雜作用。隨機(jī)分組具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：(1) 分到哪一組完全由隨機(jī)數(shù)字決定；(2) 分組隱匿是隨機(jī)分組不可缺少的組成

35、部分；(3) 每個(gè)病人在分組前有同等或特定的機(jī)會(huì)被分配到任何一組；(4) 隨機(jī)分組可無(wú)選擇地平衡所有可能的混雜因子；(5) 樣本越大，組問(wèn)可比性越好；(6) 無(wú)需知道混雜因素，無(wú)需收集混雜因素的資料，無(wú)需做統(tǒng)計(jì)調(diào)整控制混雜。(六)復(fù)雜的隨機(jī)分組方法當(dāng)樣本量比較小時(shí)，簡(jiǎn)單隨機(jī)分組可能不能有效地保證組問(wèn)可比和組問(wèn)人數(shù)相當(dāng)，但是小樣本的臨床試驗(yàn)又經(jīng)常需要，這時(shí)可以考慮采用更復(fù)雜的隨機(jī)分組方法。這類分組方法大致可以分為兩類，一類是保證組間人數(shù)相等或相當(dāng)?shù)姆纸M方法，如固定終末比例隨機(jī)分組(randomallocationrule)、重抽式隨機(jī)分組(replacementrandomization)、區(qū)組

36、隨機(jī)分組(blockedrandomization)、固定偏比例隨機(jī)分組(biasedcoinrandomization)和變動(dòng)偏比例隨機(jī)分組(urnrandomization)。另一類是保證已知影響疾病轉(zhuǎn)歸因素組間可比的方法，如分層區(qū)組分組法(randompermutedblockswithinstrata)和最小差異法(minimization)。關(guān)于復(fù)雜隨機(jī)分組方法的原理和方法，請(qǐng)參考有關(guān)臨床試驗(yàn)的專著。（七）應(yīng)該避免的非隨機(jī)分組方法非隨機(jī)分組不能達(dá)到比較組間的可比性，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡量避免。比如，研究者按照病人的病情，將重型病人分到A藥組，將輕型病人分到B藥組，即使兩個(gè)藥物的療效無(wú)任何

37、區(qū)別，也會(huì)得出B藥優(yōu)于A藥的錯(cuò)誤結(jié)論。明顯的非隨機(jī)分組的方法還包括按性別、年齡、有無(wú)合并癥、付款能力和病人意愿等分組方式。還有一類貌似合理的分組方法，常見(jiàn)的有按照病人的出生日期、就診時(shí)間、住院日期、住院編號(hào)和嬰兒出生時(shí)間等交叉分組。這些似乎和病人未來(lái)轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)的事件，卻可能存在著某種關(guān)聯(lián)。比如研究發(fā)現(xiàn)，夜間、周末和假期出生的嬰兒圍產(chǎn)期死亡危險(xiǎn)高于其他時(shí)間出生的嬰兒。又如，在工作日和夜間就診病人的病情一般比周末和白天就診的病人更重一些。另外，根據(jù)病人特征決定分組，醫(yī)生和病人都會(huì)預(yù)先知道下一個(gè)病人將會(huì)接受的干預(yù)，從而引入人為因素對(duì)分組的干擾（見(jiàn)分組隱匿部分），造成比較組之間事實(shí)上的不可比。廣義地講，

38、當(dāng)影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素可能影響或決定分組的結(jié)果時(shí)，都不可能真正保證組間的可比性。三、盲法和安慰劑對(duì)照的原理隨機(jī)分組只保證了研究開始時(shí)組間的可比性，研究過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生一些事件，如退出、失訪和組間治療替換等，這些事件的發(fā)生往往不是隨機(jī)的，可能與治療組別有關(guān)，從而會(huì)破壞組間的可比性，當(dāng)這些事件同時(shí)又與臨床結(jié)局相關(guān)時(shí)，偏倚便會(huì)產(chǎn)生。例如，病人可能會(huì)不滿自己被分配到無(wú)治療組，從別處尋求額外的治療，或者完全退出研究；病人也可能會(huì)因?yàn)橹委熃M明顯的副作用或安慰劑組病情無(wú)改善而退出研究；醫(yī)生可能會(huì)因?yàn)橥榘参縿┙M的病人，給予他們更多精神上的關(guān)懷，從而在該組引入更多的安慰作用；資料收集者可能會(huì)因?yàn)橹乐委煹姆纸M情

39、況，有意無(wú)意地對(duì)治療組病人的詢問(wèn)和檢查做得更仔細(xì)，甚至有意地引入測(cè)量上的誤差。盲法（blinding或masking）會(huì)在一定程度上幫助降低這些事件在組間發(fā)生的不均衡性，從而維持組間可比。盲法是一種蒙蔽治療分組的措施，就是在治療和追蹤隨訪期間，保密每一個(gè)研究對(duì)象的治療分組，使參與研究的人員（包括研究對(duì)象、醫(yī)生、資料收集人員和統(tǒng)計(jì)分析人員）不知道分組情況。使用盲法時(shí)需注意以下幾個(gè)方面：（1）盲法在使用主觀結(jié)局（如疼痛）時(shí)尤其重要，應(yīng)盡可能使用；（2）應(yīng)盡可能“蒙蔽”所有參與研究的人員；（3）與無(wú)治療比較時(shí)，需使用安慰劑對(duì)照；（4）比較兩種不同藥物時(shí)也應(yīng)該使用盲法；（5）即使是不完美的盲法，也應(yīng)盡

40、可能使用，如安慰針灸；(6)當(dāng)蒙蔽醫(yī)生和病人不可行時(shí)，如比較外科和藥物治療，應(yīng)盡可能對(duì)數(shù)據(jù)收集者采取盲法。安慰劑對(duì)照特指給予對(duì)照組的無(wú)效的安慰治療。安慰治療除不具有特異治療作用之外，其他各方面都應(yīng)盡可能與治療一致。比如，安慰劑藥片，在大小、形狀、顏色甚至味道等方面都與真實(shí)藥片相同，但可能是由無(wú)任何治療作用的淀粉制作的。安慰劑一方面可以達(dá)到蒙蔽試驗(yàn)參與人員，實(shí)現(xiàn)盲法；另一方面可以產(chǎn)生安慰作用，在估計(jì)療效時(shí)，排除治療的安慰作用。研究表明，無(wú)雙盲的試驗(yàn)有可能夸大17%勺療效。雖然安慰對(duì)照試驗(yàn)有其特殊的用途，由于倫理的原因，安慰對(duì)照試驗(yàn)正逐漸減少，并由采用現(xiàn)行有效治療措施作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)所替代。四、

41、提高依從性和隨訪率的重要性依從性(compliance)指研究對(duì)象按照研究目的對(duì)治療的要求實(shí)際進(jìn)行治療的程度。依從性是實(shí)現(xiàn)治療效果的前提，病人沒(méi)有吃藥，就無(wú)法從治療中獲益，研究就無(wú)法顯示治療的效果。依從性降低通常會(huì)造成低估治療的真實(shí)效果。在評(píng)估藥物效果的試驗(yàn)中依從性的高低十分重要。可以試想，當(dāng)依從性為零時(shí)，即治療組和無(wú)治療組在治療上的差別將等于零，兩組在疾病轉(zhuǎn)歸方面的差別將也會(huì)等于零，顯示藥物無(wú)效。更糟糕的情況是，治療組病人都放棄了治療，而安慰劑組病人都接受了其他有效的治療，導(dǎo)致安慰劑比治療更好的錯(cuò)誤結(jié)論。病人失訪會(huì)造成研究對(duì)象轉(zhuǎn)歸資料的缺失。失訪(losstofollow-up)首先會(huì)造成樣

42、本量的流失，降低研究的統(tǒng)計(jì)把握度。失訪的原因多種多樣，研究對(duì)象可能移居它地，可能不愿繼續(xù)參與研究，可能在資料收集前已經(jīng)去世，或由于其他任何原因而失去了聯(lián)系，造成這些病人結(jié)局資料的缺乏。其實(shí)，丟失已經(jīng)收集到的資料的后果與失訪無(wú)異，區(qū)別在于與研究對(duì)象沒(méi)有完全失去聯(lián)系，丟失的資料有機(jī)會(huì)補(bǔ)上。這一點(diǎn)應(yīng)特別引起注意。任何有結(jié)局資料的研究對(duì)象都不屬于失訪，任何結(jié)局資料缺失的病人都屬于失訪。有些病人自始至終根本沒(méi)有接受治療(不依從的一種)，在估計(jì)療效時(shí)剔除這些病人似乎是合理的。失訪對(duì)象由于缺乏結(jié)局資料，分析資料時(shí)人們可能覺(jué)得不得不剔除這些研究對(duì)象。然而，由于不依從和失訪事件不可能是隨機(jī)發(fā)生的，剔除這些研究對(duì)

43、象勢(shì)必造成各組余下病人的不可比，從而破壞了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最重要的組間可比性原則。如果這些事件與轉(zhuǎn)歸有關(guān)，就形成了典型的混雜條件，從而造成效果估計(jì)的偏倚。解決這些問(wèn)題的根本方法是做好病人的篩選、依從和隨訪工作，最大限度地降低這些事件發(fā)生的機(jī)會(huì)。五、維持原隨機(jī)分組分析的原理然而，無(wú)論研究者盡多大努力，失訪和不依從等事件仍會(huì)發(fā)生，如果這些事件發(fā)生的比例不大，可以在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)采用維持原隨機(jī)分組分析（intentiontotreatanalysis,ITT）的方法，以減少這些事件導(dǎo)致的組間不可比而引起的偏倚。在進(jìn)行維持原隨機(jī)分組分析時(shí)，應(yīng)遵循以下三個(gè)原則：（1）不能剔除任何隨機(jī)分組分配的病人；（2）不能更

44、換任何隨機(jī)分配的病人的組別；（3）結(jié)局資料缺失時(shí)，尤其是使用安慰劑對(duì)照時(shí)，應(yīng)做該病人治療失敗的假設(shè)。維持原隨機(jī)分組分析又叫意向分析，即隨機(jī)分配所決定的治療意向其主要目的是，保持隨機(jī)分組獲得的組間可比性。由于上述第三個(gè)分析原則，維持原隨機(jī)分組分析一般會(huì)低估治療的效果。一般來(lái)講，與高估的效果相比，低估的效果更利于醫(yī)學(xué)決策。當(dāng)效果低估時(shí)，實(shí)際效果一定更大，干預(yù)措施是否可取尚可考量。然而，當(dāng)效果高估時(shí)，實(shí)際效果一定比觀察的小，或者根本無(wú)效，甚至有害，這時(shí)，等于對(duì)療效沒(méi)有確定的把握，將很難決策。當(dāng)ITT分析展示治療無(wú)效時(shí)，也可剔除不依從和失訪的病人進(jìn)行分析，這種分析可以看成是ITT分析的補(bǔ)充，試圖檢查治

45、療在依從性高時(shí)是否可能有效，但其結(jié)果不能排除偏倚的可能性，往往需要未來(lái)試驗(yàn)的驗(yàn)證。第三節(jié).隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的立題一、流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)的一般原則任何流行病學(xué)研究都不可能獲得絕對(duì)意義的真實(shí)。研究設(shè)計(jì)的目的之一是減少誤差，縮小觀察值與真實(shí)值之間的距離，使觀察值盡可能接近真實(shí)。流行病學(xué)研究中的誤差可分為兩大類：偏倚（包括混雜）和抽樣誤差，二者都會(huì)使研究的觀察值偏離真實(shí)?？刂破械闹饕椒ㄊ菄?yán)格遵循流行病學(xué)設(shè)計(jì)的一般原則以及一種研究類型的特殊原則。流行病學(xué)研究控制偏倚的一般原則包括：樣本的代表性、對(duì)照、精確的數(shù)據(jù)收集方法、對(duì)比組可比的數(shù)據(jù)收集程序、足夠的觀察時(shí)間、控制混雜等。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的特殊原則包括：隨機(jī)

46、分組、分組隱匿、盲法、降低失訪、維持原隨機(jī)分組分析等措施。降低抽樣誤差的主要方法是增加樣本量，其他措施包括選擇研究事件發(fā)生率高的人群和增加觀察時(shí)間等。然而，一個(gè)完美的科學(xué)研究回答的可能是一個(gè)沒(méi)有任何科學(xué)價(jià)值的問(wèn)題。因此一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的意義和價(jià)值不但取決于研究的科學(xué)質(zhì)量高低(即誤差的大小)，同時(shí)還取決于研究的立題以及與立題有關(guān)內(nèi)容的設(shè)計(jì)。與立題有關(guān)內(nèi)容的設(shè)計(jì)主要包括四個(gè)方面：病人的定義和招募、治療的設(shè)置、對(duì)照的選擇，以及臨床結(jié)局的確定。減少誤差只是保證研究科學(xué)性的考量。任何科學(xué)研究都存在人力、物力、財(cái)力和時(shí)間方面的限制，同時(shí)還受倫理考量的制約，必需在保證研究科學(xué)性和可行性的同時(shí)，最大限度地

47、保護(hù)研究對(duì)象的利益，減少對(duì)他們的傷害。就是說(shuō)，任何流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)都不是科學(xué)上最完美的，是對(duì)影響研究設(shè)計(jì)科學(xué)性、可行性和倫理性三個(gè)因素綜合考量和平衡的結(jié)果，任何只顧一個(gè)方面的研究設(shè)計(jì)都是不切實(shí)際的?？茖W(xué)性指研究的方法學(xué)質(zhì)量，即對(duì)偏倚控制的程度?？尚行灾冈诂F(xiàn)有人力物力財(cái)力的條件下，實(shí)施和完成研究的可能性。比如，受可行性的限制，很少有大型臨床試驗(yàn)的觀察超過(guò)10年。倫理性指研究過(guò)程中對(duì)病人健康和利益保護(hù)的程度。比如存在明顯有效的治療時(shí)，使用安慰對(duì)照是不符合倫理原則的，應(yīng)使用現(xiàn)有最好的治療作為對(duì)照。二、確定研究問(wèn)題和研究目的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)主要用于評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施的作用，即回答一個(gè)干預(yù)措施是否有效、是否

48、益處大于害處的問(wèn)題。與無(wú)治療相比，辛伐他汀(simvastatin)是否可以在血脂中度偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的五年發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)，就是一個(gè)典型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究問(wèn)題。這類研究問(wèn)題一般含有五個(gè)主要內(nèi)容：疾病和病人(patient)、研究的干預(yù)(intervention)、比較的干預(yù)(comparison)、臨床結(jié)局(outcome),以及醫(yī)療環(huán)境和條件(setting)。英文將這五個(gè)內(nèi)容簡(jiǎn)稱為PICOS隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)立題的實(shí)質(zhì)就是對(duì)這五個(gè)方面詳細(xì)準(zhǔn)確的考量、界定和陳述。醫(yī)學(xué)的干預(yù)措施是多樣的，不僅僅是藥物治療，還包括其他治療措施(如外科手術(shù))、診斷、服務(wù)管理模式、衛(wèi)生政策，以

49、及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)，等等。研究目的主要有兩類，一是對(duì)干預(yù)措施本身的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估，二是與其他同類措施進(jìn)行比較，決定它們的相對(duì)價(jià)值。不同PICOS組合就構(gòu)成了不同的研究目的。以化學(xué)治療的藥物為例，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究目的大致可分為以下幾種：（1）評(píng)估效果不明或可疑的藥物；（2）研究一個(gè)藥物的劑量效應(yīng)關(guān)系；（3）比較不同給藥方式效果的差別；（4）評(píng)估老藥新用的效果；（5）比較不同藥物的相對(duì)效果；（6）研究藥物間的交互作用；（7）確定藥物在特定病人或環(huán)境下的效果；（8）重復(fù)和驗(yàn)證過(guò)去重要的研究。確定研究目的和制訂研究方案時(shí)，必需充分分析和權(quán)衡科學(xué)性、可行性、倫理性。以研究某藥物是否可以預(yù)防肝癌的發(fā)

50、病危險(xiǎn)為例，這樣的研究往往需要長(zhǎng)期追蹤觀察成千上萬(wàn)的健康人。從科學(xué)性上講，每個(gè)入選的人必需經(jīng)過(guò)徹底的檢查，如通過(guò)詢問(wèn)病史和使用各種血液、生化、影像學(xué)和組織活檢等檢查，以排除現(xiàn)患肝癌的可能性，但這樣的檢查費(fèi)用很大，往往是不可行的。只排除醫(yī)生明確診斷的肝癌，就是出于可行性原因做出的讓步，但并不會(huì)明顯降低研究的科學(xué)性。另外，為了排除一例肝癌，使成千上萬(wàn)的人遭受肝組織活檢的傷害，也不符合倫理原則。另外，從科學(xué)性上講，這樣的預(yù)防性研究最好追蹤觀察到每一個(gè)研究對(duì)象都死亡為止，但由于人力、物力和財(cái)力的限制，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行終生觀察幾乎是不可能的，因此隨訪時(shí)間可能只限于5年到10年。在隨訪過(guò)程中，研究對(duì)象可能患

51、了肝癌而失訪，任何放松追蹤隨訪的做法都會(huì)降低研究的科學(xué)性。對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行徹底嚴(yán)格的檢查，包括使用昂貴的影像學(xué)檢查和肝組織活檢，是不可行的，然而對(duì)懷疑患有肝癌的研究對(duì)象，必需進(jìn)行徹底嚴(yán)格的檢查，以確定肝癌診斷的準(zhǔn)確性，任何簡(jiǎn)單的做法都會(huì)造成誤診，降低研究的科學(xué)性，是不可取的。三、研究對(duì)象的確定參與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并接受干預(yù)措施的人稱為研究對(duì)象、受試者或研究人群。研究對(duì)象通常是患有某種疾病的病人，但也可以是無(wú)相關(guān)疾病的“健康人”，比如，心血管病初級(jí)預(yù)防的研究對(duì)象必須是無(wú)心血管病的人群。研究者必須對(duì)研究的疾病有嚴(yán)格的定義，并具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和可靠的診斷方法。研究對(duì)象由研究目的決定，從研究目的的角度

52、，可以把研究對(duì)象分為以下幾種：（1）從該治療中可能獲益最大且受害最小的人群，也是最易檢出療效的人群；（2）研究者特別關(guān)心的人群，如兒童、老年人和中國(guó)人；（3）治療效果不明確或可疑的人群。其他決定研究人群選擇的因素包括：（1）不良反應(yīng)可能出現(xiàn)的大小；（2）是否有不適合該治療的指征；（3）對(duì)治療的依從性的好壞；（4）退出和失訪的可能性的大?。唬?）研究可能檢出療效的大小，即統(tǒng)計(jì)的把握度；（6）其他可能影響研究質(zhì)量的因素，如是否能準(zhǔn)確理解和回答問(wèn)卷的問(wèn)題。以上第1和2條是出于對(duì)病人安全的倫理方面的考慮，第3、4和6是出于降低偏倚和增加科學(xué)性的考慮，第5條屬于可行性方面的考慮。研究對(duì)象的納入范圍由入選

53、標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)界定和限制，入選標(biāo)準(zhǔn)界定了研究者希望該干預(yù)措施或該研究的結(jié)果未來(lái)使用的病人范圍。用來(lái)制訂入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)的因素通常包括：（1）疾病的嚴(yán)重程度；（2）有無(wú)并發(fā)癥和伴發(fā)癥；（3）病人的年齡性別、居住區(qū)域；（4）病程長(zhǎng)短和既往治療史。對(duì)研究對(duì)象的界定也是對(duì)入選病人范圍寬窄的界定，需要平衡科學(xué)性、可行性和倫理性三個(gè)方面的因素。從科學(xué)角度講，入選的病人范圍越窄越好，因?yàn)橥恢委熢诓煌巳旱男Ч赡懿煌?，將具有不同效果的人群混為一談，?shì)必在使用藥物時(shí)不能確定最合適的人群，導(dǎo)致錯(cuò)誤地治療不需治療的病人。因此，療效明顯不同的人群，必需用獨(dú)立的臨床試驗(yàn)或同一試驗(yàn)的亞組分析分別進(jìn)行研究。但是，當(dāng)入選

54、病人的標(biāo)準(zhǔn)太窄時(shí)，會(huì)大大降低適合進(jìn)入研究的總?cè)藬?shù)，從而使研究難以在短期內(nèi)完成，具研究結(jié)果也只有把握外推到這個(gè)很小的人群。因此，任何臨床試驗(yàn)中研究對(duì)象入選范圍的界定都是對(duì)科學(xué)性和可行性審慎平衡的結(jié)果。四、干預(yù)措施的確定和設(shè)置隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中干預(yù)措施的確定由研究目的決定。研究者首先必需考量的是應(yīng)該研究什么干預(yù)措施，具體細(xì)節(jié)，請(qǐng)參考本文上述“確定研究的問(wèn)題和目的”部分。在干預(yù)措施確定后，研究者應(yīng)針對(duì)干預(yù)的實(shí)施細(xì)節(jié)，做具體詳盡的限定和描述，如藥物的給藥途徑、給藥時(shí)間，劑量和用藥時(shí)間、停藥時(shí)間、嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)的處理原則，以及其他注意事項(xiàng)。同一治療在不同用藥條件下，效果和副作用的對(duì)比可能不同，研究中用藥

55、安排是未來(lái)實(shí)際用藥的重要參考，因此，設(shè)定用藥條件時(shí)應(yīng)特別注意。五、對(duì)照組干預(yù)措施的設(shè)置(一)對(duì)照組干預(yù)措施設(shè)置的一般原則對(duì)照組干預(yù)措施的設(shè)置由研究目的而定。臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的對(duì)干預(yù)組和對(duì)照組干預(yù)措施的設(shè)置及其相應(yīng)的研究目的如下：(1) 評(píng)估治療的效力或效果：相應(yīng)的對(duì)照為無(wú)治療對(duì)照或安慰劑對(duì)照(2) 研究劑量效應(yīng)關(guān)系-確定最佳劑量：相應(yīng)的對(duì)照組為同一藥物的不同劑量(3) 研究不同給藥方式，確定最佳給藥方式：相應(yīng)的對(duì)照組為同一藥物的不同給藥方式(4) 在先有常規(guī)治療基礎(chǔ)上，新治療可帶來(lái)的額外益處：一組用常規(guī)治療加新治療，一組用常規(guī)治療加安慰治療(5) 確定兩個(gè)治療是否效果相當(dāng)：兩藥互為對(duì)照(6) 確

56、定兩個(gè)治療效果的優(yōu)劣：兩藥互為對(duì)照(7) 研究治療間的交互作用：需要特殊的交互設(shè)計(jì)的對(duì)照(見(jiàn)下)(8) 研究同一干預(yù)措施在不同人群、地區(qū)或醫(yī)療環(huán)境下的效果(見(jiàn)下)下面就不同研究目的時(shí)對(duì)照組干預(yù)設(shè)置的原理做具體介紹。(二)估計(jì)治療的絕對(duì)作用這里的絕對(duì)作用特指與沒(méi)有任何治療相比時(shí)一項(xiàng)干預(yù)措施的效果，即不與任何有效治療比較時(shí)的效果。因此對(duì)照組的治療可以是無(wú)任何治療或安慰治療。1 .無(wú)治療對(duì)照在對(duì)照組不接受任何治療時(shí)，治療組和對(duì)照組轉(zhuǎn)歸上的差異反映了治療措施的絕對(duì)作用。然而，這一作用不僅包括治療的特異作用，還有治療的非特異安慰作用。由于采用無(wú)治療對(duì)照時(shí)，無(wú)法排除治療是否只具有安慰作用,無(wú)法將治療的特異

57、作用和安慰作用區(qū)分開來(lái)，解釋結(jié)果時(shí)需引起注意。2 .安慰對(duì)照由于安慰治療與評(píng)估的治療外觀上相象，會(huì)在病人中產(chǎn)生與治療相同的安慰作用，在比較組都存在安慰作用時(shí),組間比較時(shí)安慰作用就會(huì)相互抵消,從而排除療效估計(jì)時(shí)安慰作用引起的誤差。同時(shí)，安慰對(duì)照還是蒙蔽試驗(yàn)參與人員、實(shí)現(xiàn)盲法的重要措施。（三）研究劑量效應(yīng)關(guān)系或確定最佳給藥方式在以此為研究目的的臨床試驗(yàn)里，各研究組給予同一藥物的不同劑量，或同一藥物的不同給藥方式，用于研究劑量效應(yīng)關(guān)系，確定最佳劑量，或是確定最佳給藥方式。研究藥物劑量效應(yīng)關(guān)系時(shí)，通過(guò)組間的差別，或是沒(méi)有差別，或是隨著劑量增加療效變化的趨勢(shì)，進(jìn)行研究和分析，不僅可以明確藥物使用的初始劑量，也可以確定可能引起明顯不良作用的最低劑量。值得注意的是，在缺乏無(wú)治療或安慰治療做對(duì)照時(shí)，如果劑量效應(yīng)關(guān)系不存在，則無(wú)法判斷藥物是否真正有效，如果有劑量效應(yīng)關(guān)系，則無(wú)法判斷最低有效的劑量。因此，采用不同劑量做對(duì)照時(shí)，最好同時(shí)設(shè)立安慰劑對(duì)照。