ABPA講課-許文兵

1、過敏性支氣管肺曲霉菌病過敏性支氣管肺曲霉菌病 (Allergic (Allergic BronchopulmonaryBronchopulmonary Aspergillosis,ABPAAspergillosis,ABPA) )北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科呼吸科 許許文兵文兵ACQ-6評分評分良好控制: 0.0 to 0.74未良好控制:0.75 to 1.5沒有控制: 1.5+50 % 沒有控制)30 % 良好控制20 % 未良好控制 盡管盡管 ICS 或或ICS/LABA治療治療, 依照依照ACQ,只有只有30% 的的哮喘患者得到良好控制哮喘患者得到良好控制Base: All Resp

2、ondents (n=2,406)患者 (%)噴數(shù)短效受體激動劑的使用(近一周每天使用的噴數(shù)) 盡管采用盡管采用ICS 或或ICS/LABA 治療治療, 74% 哮喘患者每日需使用緩解藥物治療哮喘患者每日需使用緩解藥物治療影響哮喘療效的因素影響哮喘療效的因素正確診斷是否為哮喘合并其他疾病程度分級輕度間隙輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)有效治療性質(zhì)性質(zhì) 劑量劑量副作用副作用吸入方法和裝置吸入方法和裝置 病人病人順應(yīng)性用藥次數(shù)操作簡易程度經(jīng)濟性醫(yī)療費用誤工，機會成本變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病1985年2006年1月北京協(xié)和醫(yī)院臨床確診的23例ABPA患者中確診ABPA前:診斷哮喘7例

3、誤診為肺結(jié)核12例、肺炎3例、肺癌2例、Wegener肉芽腫1例。徐凌徐凌 蔡柏薔蔡柏薔 徐凱峰徐凱峰 張弘張弘 楊愛芳楊愛芳變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病 （ allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）是人體對曲菌發(fā)生超敏反應(yīng)引起的一種疾是人體對曲菌發(fā)生超敏反應(yīng)引起的一種疾病。病。人體吸入環(huán)境中的曲菌孢子后，孢子在支人體吸入環(huán)境中的曲菌孢子后，孢子在支氣管樹的粘液中長出菌絲，刺激氣管樹的粘液中長出菌絲，刺激CD4+T細細胞向胞向Th2分化以及分化以及IgE、IgG抗體生成，從而抗體生成，從而引起一系列的病理生理改變。引起一系

4、列的病理生理改變。此病于此病于1890年初次報道年初次報道1952年年Hinson等進行了詳細描述等進行了詳細描述變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病 （ allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）我國此病并不常見，發(fā)病率不詳我國此病并不常見，發(fā)病率不詳由于臨床醫(yī)師對此病了解不足由于臨床醫(yī)師對此病了解不足常需很長時間方能確診常需很長時間方能確診常常誤診。常常誤診。 CLASSIFICATION OF ASPERGILLOSISAirways/nasal exposure to airborne Aspergillus Invasiv

5、e aspergillosis Acute (3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation (SAFS) Allerg

6、ic Aspergillus sinusitis (eosinophilic fungal rhinosinusitis)Persistencewithout disease- colonisation of the airways or nose/sinuses 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-流行病學(xué)流行病學(xué)女性略高于男性女性略高于男性(1.3:1)(1.3:1)，診斷時平均年，診斷時平均年齡齡45451313歲，歲，56%56%患者在患者在1010歲前有哮喘；歲前有哮喘；慢性哮喘和支氣管擴張患者中患病率較高，慢性哮喘和支氣管擴張患者中患病率較高，7 711%11%；肺囊

7、性纖維化患者中肺囊性纖維化患者中6 611%11%合并合并ABPAABPA提示氣道炎癥或粘液纖毛功能障礙可能促提示氣道炎癥或粘液纖毛功能障礙可能促進本病發(fā)生進本病發(fā)生變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-病因病因主要為曲菌所致，其中尤以煙曲菌所主要為曲菌所致，其中尤以煙曲菌所致者最常見（致者最常見（AspergillusAspergillus fumigatus,Affumigatus,Af) )；變應(yīng)原來自生長于支氣管腔中的真菌，變應(yīng)原來自生長于支氣管腔中的真菌，其分泌物和不斷脫落的抗原其分泌物和不斷脫落的抗原( (菌絲菌絲) )進進入組織；入組織；宿主的因素在發(fā)病中起重要作用宿

8、主的因素在發(fā)病中起重要作用A. nidulans may be amphotericin B resistantA. terreus resistant to AmBSometimes amphotericin B resistantwww.aspergillus.man.ac.ukLow frequency of azole resistance變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-主要病原菌主要病原菌曲霉菌，尤以煙曲曲霉菌，尤以煙曲菌最多見菌最多見其他其他: 黃曲霉、黑曲黃曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉等。霉、構(gòu)巢曲霉等。其他真菌也可引起其他真菌也可引起ABPA:白色念珠菌、彎孢白色念

9、珠菌、彎孢霉、長蠕孢霉等霉、長蠕孢霉等 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-發(fā)病機制發(fā)病機制本病涉及本病涉及型和型和型超敏反應(yīng)；型超敏反應(yīng)；免疫反應(yīng)特點是強的多克隆抗體反應(yīng)及弱免疫反應(yīng)特點是強的多克隆抗體反應(yīng)及弱的不典型細胞反應(yīng)；的不典型細胞反應(yīng)；AfAf孢子孢子 中等大小段支氣管粘液中中等大小段支氣管粘液中 釋放抗原，致敏機體釋放抗原，致敏機體 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)( (特異特異性性IgEIgE和和IgGIgG等）等）+ +AfAf分泌的溶蛋白酶分泌的溶蛋白酶 肺浸潤，組織損傷和中心性支氣管擴張肺浸潤，組織損傷和中心性支氣管擴張變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-病理

10、病理支氣管腔中生長有大量曲菌菌絲和稠厚液；支氣管腔中生長有大量曲菌菌絲和稠厚液；粘液嵌塞，近端支氣管擴張，肺不張；粘液嵌塞，近端支氣管擴張，肺不張；支氣管中心性肉芽腫支氣管中心性肉芽腫支氣管壁有組織細胞、淋巴細胞、槳細胞和支氣管壁有組織細胞、淋巴細胞、槳細胞和嗜酸細胞浸潤嗜酸細胞浸潤支氣管壁斷續(xù)毀壞支氣管壁斷續(xù)毀壞變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-臨床特點臨床特點急性期主要癥狀：急性期主要癥狀：喘息（喘息（96%96%）、咯血（）、咯血（85%85%）、粘膿痰）、粘膿痰（80%80%）、發(fā)熱（）、發(fā)熱（68%68%）、胸痛（）、胸痛（55%55%） 和咳出棕色痰栓（和咳出棕色痰

11、栓（54%54%）喘息癥狀較哮喘輕喘息癥狀較哮喘輕66%66%患者出現(xiàn)慢性氣急患者出現(xiàn)慢性氣急體征：肺浸潤部分可聽到捻發(fā)音或濕羅音體征：肺浸潤部分可聽到捻發(fā)音或濕羅音變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-實驗室檢查痰：包括痰涂片和痰培養(yǎng)痰：包括痰涂片和痰培養(yǎng)外周血：嗜酸細胞明顯增多（外周血：嗜酸細胞明顯增多（8%8%40%40%）血清學(xué)檢查：血清學(xué)檢查：a.a.血清總血清總IgEIgE水平增高水平增高 大于正常兩倍有大于正常兩倍有診斷意義；診斷意義；b.b.存在抗存在抗AfAf的沉淀抗體；的沉淀抗體；c.c.抗抗AfAf的特異性的特異性IgEIgE和特異性和特異性IgGIgG抗體增

12、高抗體增高變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-皮膚試驗方法：皮內(nèi)試驗和點刺試驗，方法：皮內(nèi)試驗和點刺試驗，15152020分鐘后看結(jié)果分鐘后看結(jié)果: :皮內(nèi)試驗以風團皮內(nèi)試驗以風團 5.0mm5.0mm為陽性為陽性點刺試驗以風團點刺試驗以風團 3.0mm3.0mm為陽性為陽性曲菌的陽性速發(fā)反應(yīng)是診斷的必備條曲菌的陽性速發(fā)反應(yīng)是診斷的必備條件件雙相反應(yīng)雙相反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-影像學(xué)上肺較下肺更易受累（上肺較下肺更易受累（2 23 3倍），倍），可為暫時性或永久性肺浸潤可為暫時性或永久性肺浸潤肺實變，條狀陰影肺實變，條狀陰影, ,平性線陰影，環(huán)形陰影

13、，囊狀平性線陰影，環(huán)形陰影，囊狀圓形陰影圓形陰影CT ：分支狀和條狀痰栓征象 CT ：支氣管壁增厚和雙軌征 CT ：中心性支氣管擴張 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-肺功能肺功能急性發(fā)作時：急性發(fā)作時：可逆的阻塞性通氣障礙可逆的阻塞性通氣障礙限制性通氣功能障礙限制性通氣功能障礙晚期：晚期：不可逆限制性通氣功能障礙不可逆限制性通氣功能障礙阻塞性通氣障礙，彌散障礙阻塞性通氣障礙，彌散障礙診斷標準診斷標準 19771977年，年，RosenbergRosenberg提出提出七條主要診斷標準：七條主要診斷標準：1.1.哮喘癥狀哮喘癥狀. .2.2.血嗜酸粒細胞增多血嗜酸粒細胞增多3.

14、3.曲菌抗原的皮膚試驗即刻反應(yīng)陽性曲菌抗原的皮膚試驗即刻反應(yīng)陽性. .4. 4. 血清總血清總IgEIgE升高升高. .5. 5. 血清抗曲菌抗原的沉淀抗體血清抗曲菌抗原的沉淀抗體6. 6. 肺浸潤病史肺浸潤病史. .7. 7. 中心性支氣管擴張中心性支氣管擴張. .診斷標準診斷標準 19771977年，年，RosenbergRosenberg提出提出三條次要診斷標準：三條次要診斷標準： 1.1.痰曲菌培養(yǎng)陽性，痰嗜酸粒細胞痰曲菌培養(yǎng)陽性，痰嗜酸粒細胞 陽性陽性 2.2.痰栓史痰栓史 3. 3.遲緩的皮膚試驗陽性遲緩的皮膚試驗陽性. .以下有助于以下有助于ABPA的診斷：的診斷：痰涂片或培養(yǎng)煙

15、曲菌陽性；痰涂片或培養(yǎng)煙曲菌陽性；咳痰栓或痰中帶褐色、黑色、綠色咳痰栓或痰中帶褐色、黑色、綠色物質(zhì)；物質(zhì)；痰中嗜酸性粒細胞增多；痰中嗜酸性粒細胞增多；影像學(xué)示支氣管壁增厚或手套征影像學(xué)示支氣管壁增厚或手套征（意味著支氣管痰栓阻塞）（意味著支氣管痰栓阻塞）變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-鑒別診斷哮喘哮喘細菌性肺炎細菌性肺炎過敏性肺炎過敏性肺炎支氣管擴張支氣管擴張肺結(jié)核肺結(jié)核肺癌肺癌慢性嗜酸細胞性肺炎急性嗜酸細胞性肺炎Churg-Strauss綜合征變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-分期急性期急性期緩解期緩解期惡化期惡化期依賴皮質(zhì)激素哮喘期依賴皮質(zhì)激素哮喘期纖維化

16、期纖維化期變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-治療ABPA急性期最有效治療藥物為全身糖皮質(zhì)激素，可使肺部請浸潤病變消退,痰分泌減少,痰培養(yǎng)曲菌轉(zhuǎn)陰,痰栓排出減少.建議的劑量為強的松0.5mg/kg/天，連續(xù)2周，在以后的68周內(nèi)逐漸減量。不建議長期使用全身糖皮質(zhì)激素治療即使高劑量口服激素也有病情惡化的報道 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-治療治療伊曲康唑可以抑制曲霉菌的增生，限制伊曲康唑可以抑制曲霉菌的增生，限制支氣管的炎癥，因此可以作為支氣管的炎癥，因此可以作為ABPAABPA的輔的輔助治療。助治療。隨機雙盲研究顯示伊曲康唑隨機雙盲研究顯示伊曲康唑400mg/

17、400mg/天天, , 能促進痰嗜酸粒細胞和能促進痰嗜酸粒細胞和IgEIgE的降低、減少的降低、減少患者的惡化次數(shù)?；颊叩膼夯螖?shù)。研究中伊曲康唑的療程為研究中伊曲康唑的療程為1616周周 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-預(yù)后FEV1.00.8LFEV1.00.8L合并頑固細菌感染合并頑固細菌感染肺纖維化期等等肺纖維化期等等及時而有效的診斷治療非常重要及時而有效的診斷治療非常重要變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析23例患者中氣喘例患者中氣喘18例（例（78.3%）咳嗽咳嗽23例（例（100%） 、 咯痰咯痰22例例咯血咯血12例（例（52.2%） 發(fā)熱發(fā)熱15例（例（6

18、5.2%），），4例為高熱，例為高熱， 其余為低熱其余為低熱胸痛胸痛6例例、 背痛背痛2例例、 消瘦消瘦7例例 、 乏力乏力5例例、 盜汗盜汗3例例 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析咯痰咯痰22例（例（95.7%）患者對痰液的描述多種多樣患者對痰液的描述多種多樣:白粘痰、黃膿痰、黃綠色痰、西紅柿樣痰以及白粘痰、黃膿痰、黃綠色痰、西紅柿樣痰以及痰中帶藍、綠色顆粒樣物。痰中帶藍、綠色顆粒樣物。土塊樣痰、豆渣樣痰、豆皮狀痰、絮狀痰、塊土塊樣痰、豆渣樣痰、豆皮狀痰、絮狀痰、塊樣痰、條狀組織樣物痰樣痰、條狀組織樣物痰痰栓痰栓16例（例（69.6%）變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病

19、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析嗜酸性粒細胞絕對值（嗜酸性粒細胞絕對值（0.1815.34）109/L，中位值，中位值1.43109/L?？偪侷gE: 外周血總外周血總IgE在在34913000 IU/mL之間，之間，其中其中5000IU/mL者者7例，例，2500IU/mL5000IU/mL者者6例例1000IU/mL2500IU/mL者者5例。例。變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析特異性特異性IgE：煙曲菌煙曲菌IgE升高升高 19例例其中其中3級級6例，例，4級級2例，例，5級級8例，例，6級級3例，例，多主枝孢多主枝孢IgE升高升高7例，為例，為1

20、3級級交鏈孢霉交鏈孢霉IgE升高升高6例，為例，為24級級白色假絲酵母菌白色假絲酵母菌IgE升高升高4例，為例，為24級級黑曲霉黑曲霉IgE升高升高2例，為例，為23級，級，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析過敏原皮試顯示除對煙曲菌呈速發(fā)陽性反應(yīng)外，過敏原皮試顯示除對煙曲菌呈速發(fā)陽性反應(yīng)外，對枝孢芽枝菌、互隔交鏈孢呈陽性反應(yīng)者各對枝孢芽枝菌、互隔交鏈孢呈陽性反應(yīng)者各6例例痰真菌培養(yǎng)煙曲菌痰真菌培養(yǎng)煙曲菌6例，白色假絲酵母菌例，白色假絲酵母菌4例，例，青霉菌、黑曲霉各青霉菌、黑曲霉各3例，偽熱帶假絲酵母菌例，偽熱帶假絲酵母菌2例，例，2例為曲霉菌屬例為曲霉菌屬, 曲

21、菌檢出率曲菌檢出率50%。病程中培養(yǎng)出兩種以上真菌者病程中培養(yǎng)出兩種以上真菌者6例例7例培養(yǎng)陰性例培養(yǎng)陰性, 3例未做痰真菌培養(yǎng)。例未做痰真菌培養(yǎng)。變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析肺功能檢查肺功能檢查18例，例，F(xiàn)EV1占預(yù)計值的百分比平均為占預(yù)計值的百分比平均為（54.724.1）%FEV1/FVC平均為（平均為（62.511.9）%，肺容量檢查肺容量檢查7例，例，RV/TLC平均為平均為（47.315.3）%?？赡嬖囼灴赡嬖囼?6例，例，9例陽性。例陽性。變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析胸片胸片21例：主要表現(xiàn)為斑片狀、片狀或

22、點片狀滲出例：主要表現(xiàn)為斑片狀、片狀或點片狀滲出影影病變部位不定，單肺或雙肺，上、下肺野均可受累。病變部位不定，單肺或雙肺，上、下肺野均可受累。表現(xiàn)為條索影表現(xiàn)為條索影7例，胸膜肥厚例，胸膜肥厚/粘連粘連5例，結(jié)節(jié)影、例，結(jié)節(jié)影、條狀條狀/指套樣指套樣/分枝狀陰影、網(wǎng)格影各分枝狀陰影、網(wǎng)格影各4例例團塊影團塊影3例，囊狀影、肺氣腫、肺不張各例，囊狀影、肺氣腫、肺不張各2例例另有磨玻璃樣影、實變影、雙軌征、薄壁空腔另有磨玻璃樣影、實變影、雙軌征、薄壁空腔變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病23例分析例分析胸部CT（22例）：21例有斑片狀滲出影、 結(jié)節(jié)影9例、 樹杈樣、分枝狀或條狀痰栓征象6例，實變5例，雙下肺或局部肺紋理增粗4例，纖維索條影4例其他如: 肺氣腫、肺不張、磨玻璃影、空洞，支氣管壁增厚、肺大泡、粟粒狀陰影、肺間質(zhì)纖維化中心型支氣管擴張17例縱隔淋巴結(jié)增大11例