臨床研究中常見的誤差及其控制

1、1臨床研究中常見的誤差及其控制(ControltheCommonErrorsinClinicalResearch)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學黃民主教授在流行病學研究中，總希望得到科學準確而又真實的結果，但在實際工作卡，宙于各種因素的影響，使研究結果偏離真實情況，產生吳差。因此為了獲得真實可靠的臨床研究結果，必須在研究的設計、實施及夕的各個階段充分認識、控制和消除各種誤差，使研究結果盡可能與客觀真實情況相一致。內:要見實性和可靠性選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚第節(jié)'實性和可靠性一、概念（一）真實性指研究結果對研究對象的真實情況的反映程度。如果研究結果與客觀實際存在差異，這就是誤差。誤差包括隨機誤差和系

2、統(tǒng)誤差兩大類。誤差影響著研究結果的真實性和可靠性。真實性包括內部真實性和外部真實性。內部真實性(intemalvalidity)定義研究結果能真實反映研究人群實際狀況的程度。內部真實性是由研究本身的范圍所決定的。改善措施限制研究對象的類型和研究條件。夕卜部真實性(externalvalidity)定義研究結果能夠被應用到其他人群的程度。也就是結果外推的可靠性。改善措施增加研究對象的異質性，使得研究對象的代表性范圍擴大。一項研究首先要具有內部真實性，不具有內部真實性的研究，不可能具有外部真實性，內部真實性是夕卜部真實性的前提。j在實際研究時，需要綜合平衡考慮研究對象的同質性和異質性問題。（二）可

3、靠性|reliability）定義是反映研究質量的另一個方面，包含兩層含義:一是研究結果:即不同的研究者，按照相同的研究方法和研究條件，研究結果重現(xiàn)的程度。二是樣本含量要具有_定的重復數(shù)。要評價一項研究真實性和可靠性的好壞主要反映在研究者對研究中的誤差的認識和處理，也就是對研究中出現(xiàn)的隨機誤差和系統(tǒng)誤差的處理和控制。二、一差在流行病學研究中由于:使用方法不同各種因素的影響測量結果-7存在差異使與/（即出現(xiàn)誤差）必須認識、估計和排除各種誤差。事物的真實情況/導致錯誤結論(_)隨機誤差定義隨和是研究過程一類不恒定的、隨機變化的誤差?？梢约毞譃閮深悾弘S機測量誤差和抽樣誤差。由于個體差異的客觀存在9抽

4、樣研究中抽樣誤差雖然是不可避免的，但研究發(fā)現(xiàn)抽樣誤差的分布具有一定的規(guī)律，可以用統(tǒng)計學的方法對其進行估計和評價。隨機誤差無固定方向和固定大小，一般布。隨機測量誤差可以采用多次重復測量取平均值的方法進行控制。抽樣誤差可以釆用假設檢驗和區(qū)間估計的方法來處理。傳統(tǒng)的假設檢驗方法用來估計研究中發(fā)生假陽性錯誤的可能性的大小。區(qū)間估計法采用可信區(qū)間來顯示隨機誤差的影響。（二）系統(tǒng)誤差（偏倚，bias）定義<1系統(tǒng)誤差是在實驗過程中產生的，表現(xiàn)為有系統(tǒng)或周期。不像隨機誤差一樣能隨著律本量的增加而減少，而是要通過釆用嚴僉的研究設計和嚴格的技術操作規(guī)范加以消除或控制，是另夕F種常見的影響研究結果的誤差。1

5、4偏倚產生的原因:1研究者或研究對象主觀原因造成2.由某些未矢導致3 研究設計的缺陷4 調查方法不適宜5 .操作人員的技術水平和責任心不強偏倚可以通過：科學的研究設計合理地選擇研究對等手段減少或控制正確應用調查方法/1準確收集信息/.結果的準確性，因此臨床研究更容易產生偏倚。不同類型的流行病學研究方法，可能產生的偏倚各有其特殊的來源和種類，一般分三大類：選擇偏倚主要發(fā)生在設計階段信息偏倚主要發(fā)生在實施階段.混雜偏倚主要發(fā)生在研究設計或資料分析階段第二節(jié)選擇偏倚選擇偏倚(selectionbias)指選入的研究對象與未選入者之間，岀現(xiàn)了某些特征上的差異，從而導藪研究結果偏離真實禱況。研究的設計階

6、段(主要的)資料收集過程中的失訪或者是無應答病因研究常見于臨床防治試驗18常見的選擇偏倚：入院率偏倚現(xiàn)患病例一新病例偏倚無應答偏倚檢出癥候偏倚志愿者偏倚排除偏倚時間效應偏倚失訪偏倚健康工人效應偏倚1837丿(admissionratebias)又稱伯克森偏倚(berkson'sbias)指在利用醫(yī)院就診或者住院病人作為研究對象時，由于入院率不同而導致的系統(tǒng)誤差。行業(yè)性醫(yī)院、專科醫(yī)院只收本行業(yè)、本?？撇∪巳鏨、疾病嚴重程度不同，就醫(yī)條件不同例如，某研究者要研究皮膚癌與高血壓的關系。表1社區(qū)人群中皮膚癌、外傷和高血壓患病的分布情況皮膚病外傷合計有同血壓8585170無高血壓32532565

7、0合計410410820表1中可知皮膚癌與高血壓之間并無聯(lián)系(OR=1)。如果以社區(qū)某所醫(yī)院為基礎收集病例，假設皮膚癌、外傷入院率分別為50%和25%,同時伴有高血壓者的入院率為時，從該社區(qū)某醫(yī)院隨機抽取皮膚癌患者和外傷患者進行同一研究時，扌艮據(jù)不同的住院率計算住院的人數(shù):表2某醫(yī)院皮膚癌、外傷及高血壓患者的分布情況計算皮膚癌與高血壓關聯(lián)強度的OR值=()575,高血壓是皮膚癌的保護因素(OR<1),為虛假聯(lián)系。因此，在醫(yī)院選擇研究對象時應防止這種偏倚的產生。2現(xiàn)患病例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)又稱弄(Neymanbias)在研究中選擇現(xiàn)患病例為研究

8、對象時，由于他們與新病例在某些特征或者行為上的差異，而造成研究結果的偏倚。在病例對照研究和現(xiàn)況研究中的病例，往往選用現(xiàn)患病例為研究對象，而不包括死亡病例和病程短、輕型、不奠型病例，造成現(xiàn)患病例與新病例之間存在差異（即報道的患病率低于實際發(fā)病率的差異）。3；,(non-respondentbias)在研究過程中，某些研究對象不按照研究設計竽要求對被調查的內容給予回答或不依據(jù)研究設計接受治療、對治療效果、治療反應等情況不予回答，由于這部分久群玉身體素質、暴露水平、生活習慣、患病情況李方面可能與應答者不同，由此而產生的偏倚。判斷無應答是否造成偏倚，可扌良據(jù)無應答者在疾病暴露方面的特征與應答者是否有區(qū)

9、別來判斷，如果兩者有差別，則產生了無應答偏倚。無應答偏倚可在各種研究中產生，尤其是對敏感問題的調查中（如詢問性病史）。在研究報告中必須說明應答率，并評價其對結果可能造成的影響。一項研究中0%以上,如果應答率很低，需作專項調查，查明原因。4檢出征候偏倚(detectionsignalbias)征候指在疾病和暴露因素之夕卜存在著一個因素，即一種臨床癥狀或體征。該征候不是疾病的危險因素。或該系起了聯(lián)引高果能提因。如，有倚素醫(yī)病偏因就該候事與征而素出此因檢因某稱者為倚如：有人研究子宮內膜癌與服用雌激素有關一是虛假聯(lián)系O雌激素可以刺激子宮內膜生長，使得子宮容易出血，正是如此，服用雌激素者比不服用雌激素者

10、可能由于子宮出血而更加頻繁地求醫(yī)，使足于早期的子宮內膜癌患者容易被發(fā)現(xiàn)。因此導致子宮內膜癌患者中口服雌激素的比重被人為的加大，從而得出雌激素與子宮內膜癌有關的虛假關聯(lián)。IA.zd影在研究設計中為避免檢出征候偏倚，應對觀察對象進入研究的條件加以限制，使病例組和對照組間主要的罪研究因素特征保持一致。5志愿者偏倚(volunteerbias)這類偏倚常常出現(xiàn)在實驗性研究中。一般志愿者與非志愿者在關心實驗的程度、配合實驗、關心健康程度以及生活習慣等方面均有差別。若將志愿者選作觀察對象，而非志愿者落選，這樣的研究結果大多存在亀擇為倚，這種偏待稱為I倚。6排除偏不(exclusivebias)錯誤估計。在

11、確定研究對象時，沒有按對等的原則或標準宜舉家組或對廉致閏耒與疾病之舊照對平不例血布病利分的用者系服患關于壓癌向血腺傾高乳者中。與患組倚平壓照偏血血利面和這究于組生研由例產在爲會中君諾如究>>例研壓時7。時間效應偏倚(timeeffectbias)許多疾病，如慢性疾病，從接觸暴露因素到發(fā)病需要彳艮長的時間，在這段時間內實際上這些人有暴露史但沒有出現(xiàn)臨床癥狀、體征或未能用現(xiàn)有的檢查手段發(fā)現(xiàn)疾病的病人，而常被錯誤的劃入健康組或對照組，所產生的系統(tǒng)誤差成為時間效應偏倚。例如：一些遺傳性疾病未達到外顯年齡時，臨床表現(xiàn)是正常的，這樣的研究對象被納入健康對照組，常會導致研究結果估計過低。在研究過

12、程中，某些最初選定的研究對象因為種種原因脫離了觀察，研究者無法繼續(xù)追蹤隨訪到他們，這種現(xiàn)象叫失訪，由此而產生的對研究結果的影響稱為失訪偏倚。隊列研究由于觀察人數(shù)較多、觀察時間較長，失訪是很難避免的。在開展隊列研究時，要盡量減少失訪現(xiàn)象，還可以考慮在設計時曾加一定比例的癢未量。9.工人效應偏倚(healthworkereffect)健康工人效應偏倚常見于職業(yè)流行病學研究。通常受雇傭的工人比一般人群更健康；有些行業(yè)還對雇員的健康有專門的要求。在進行相關研究時，可能發(fā)現(xiàn)職業(yè)暴露人群疾病發(fā)生的危險性低于非暴露人群，這種違背常理的結果實際上是因另這些律康工人比一般入群更力口健康，且對暴露因素的易感性可能

13、要低于一般人群而產生的,這就是健康工人效應偏倚。選擇偏倚的控制1.設計階段(1)采用嚴蔣科學的研究設計設計方案及研究方法的選擇。從設計之初就要考慮到各個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的偏倚，防止、減少箕發(fā)生。(2)嚴格限定納入與排除的標有嚴格、明確的原則與標準。病例入選原則不患所研究的疾病且有暴露研究因素可能對照入選原則不患與研究因素有關的其他病可比：某些特征與病例組可比等2.實施階段說嚴格按照設計計劃要求進行，納入和排除研究對象的標準在實驗組和對照組保持一致，盡量提高應答率。3.如無應答率或失訪率大于10%,應對無應答者進行隨機抽樣調查，與應答者進行比較，估計無應答偏倚對結果的影響程度。如果影響程度大，對結論

14、應持慎重態(tài)度。在分析過程中，還可采用適當?shù)慕y(tǒng)計分析方法,對偏倚進行控制。對危險因素的估計還可用多因素進行分析。第三節(jié)信息偏倚4(informationbias)又稱觀察偏倚(observationbias)。指在研究實施過程中由于收集的有關暴露或疾病的信息不完整.不準確而產生的系統(tǒng)誤差。來自Yr研究對象研究者1儀器、設備.方法表現(xiàn)是：使研究對象的某種特征被錯誤分類暴露者錯誤地認為非暴露者如Yl患者錯誤地認為非患者常見的信息偏倚回憶偏倚報告偏倚測量偏倚調查者偏倚錯分偏倚(recallbias)研究對象對以往發(fā)生的事情或者經歷回憶不準確或者不完整而造成的系統(tǒng)誤差。產生的原匡:1調查的事情過于久遠，

15、研究對象已記憶不清。2.所調查事件發(fā)生頻率低或者不太重要，研究對象對此印象不深。3研究對象對調查事件不關心。4研究對象來源不同時，提供的信息也可能不同5.有些調查是由調查者親屬代為回答(reportingbias)研究對象有意夸大或縮小某些信息而導致的偏倚。常見于敏感的調查。3測量偏倚(measurementbias)由于研究中所用的儀器、設備、試劑、方法和檢驗條件的不標準、不統(tǒng)一或者設計不合理、記錄不完整、調查人員的態(tài)度不好或水平不高等原因造成研究結果偏離真實值的現(xiàn)象成為測量偏倚。(interviewerbias)由于研究者傾向于發(fā)現(xiàn)一些陽性結果，建立或驗證某些病因關系。因此，在研究中研究者

16、常常盡可能的去發(fā)現(xiàn)或誘導研究對象提供所需要的信息,使得調查結果偏離真實情況而產生的誤差。暴露懷疑偏倚都屬于調查者偏倚。診斷懷疑偏倚暴露懷疑偏倚（病例對照研究）病例組誘導產生虛假的結論對照組不誘導/診斷懷疑偏倚（隊列研究）研究者已知研究對象對研究因素的暴露情況，懷疑已經患了某病，主觀上傾向于應出現(xiàn)某種陽性結果,在作診斷分析時，傾向于自己的判斷。暴露組一細致檢查彳吏研究結果出現(xiàn)偏差非暴露組一則不然(misclassificationbias)在暴露測量或疾病的判斷測量中，由于測量標準和診斷標準不統(tǒng)一，使得暴露或疾病狀態(tài)的判斷出現(xiàn)了不同程度的錯分而導致的偏倚稱為錯分偏倚。錯分偏倚在病例對照研究或隊列

17、研究中都可能發(fā)生。既可發(fā)生在對疾病的判斷中，又可發(fā)生在對暴露狀態(tài)的判斷中。錯分偏倚如診斷試驗或測定儀器、方法都有_定的靈敏度和特異度，兩者不可能都是100%,必然會產生一些假陽性（誤診）、假陰性（漏診）的錯誤。這樣就會將本來是病人診斷為非病人而分入健康對照組；把本來不是病人誤診為病人而分入病例組。這就出現(xiàn)了錯分現(xiàn)象。50信息偏倚的控制1研究設計階段統(tǒng)一的調查表、詢問、體檢、記錄等包括I調查員需經過統(tǒng)一的培訓等2.資料收集階段盡可能采用盲法：使信息偏倚減少到最低限度的重要方法。如雙盲：研究者與研究對象對分組情況及有關內容均不知道，可避免報告偏倚和調查者偏倚。異5籍冊薜槪府度和特第四節(jié)混雜偏倚(_

18、)基本概念(confoundingbias)在流行病學研究中，在評價研究因素和疾病之間關聯(lián)時，由于一個(多個)潛在的混雜因素的影響，從而歪曲(低估或高估)了研究因素與疾病之間的真正聯(lián)系，稱為混雜偏倚。混雜因素(confoundingfactor)(混雜因子、外來因素)指與研究因素和研究疾病均有關，如在比較的人群組中分布不均，可掩蓋或夸大因素與疾病之間真正聯(lián)系的因素。（二）混雜因子的判斷混雜因素必須具備二個特征：1.必須與所研究疾病的發(fā)生有關，是該疾病的危險因子之一；2.必須與研究因素有關；3.不應是研究因素與研究疾病因果鏈上的中間變量?；祀s偏倚的判斷是否存在混雜因素及混雜偏倚的方向與程度可通過

19、研究因素與研更集病島藪應居計值(cRR或c6r)應排除捧該因耒的可能混雜作用后的效應估計值aRR(f)或aOR(f)予以測量?；祀s偏倚鳳aRR(f)值的大小反映的是混雜偏倚的大小若值=0,為無混雜；>0,為正值，為正混雜偏倚；<0,為負值,為負混雜偏倚;（三）混雜偏倚的控制1研究設計階段(1)限停(restriction)是對納入的研究對象限制在特定的客觀標準范圍內，減少彼此間的差異，有利于對觀察因素作出正確的結論。(2)匹酉己(matching)匹配是要求對照組在某些因素或者特性上與病例組保持相同，目的是進行兩組比較時排除匹配因素的干擾，是一種限制手段。缺點:同時也失去了對這一因素進行分析的機會，造成信息丟失，低估暴露對疾病的作用。研究因素不能作為匹配條件，否則就不能得到研究因素在比較組的差異，出現(xiàn)這種情況又稱為匹配過度（over-(3J(randomization)“蘇屈沖料館馬諷561.資料分析階段