驗(yàn)證的深度和廣度風(fēng)險(xiǎn)評估

1、風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告報(bào)告名稱：小容量注射劑驗(yàn)證范圍和程度風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告編號：xxx所屬部門：xxx編制人：xxxx編制日期：xxx年xx月xx日審核人：xxxx審核日期：xxx年xx月xx日批準(zhǔn)人:xxxx批準(zhǔn)日期：xxx年xx月xx日xxxx有限公司xxx年小容量注射劑生產(chǎn)線驗(yàn)證的范圍和程度風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告概述小容量注射劑生產(chǎn)車間位于廠區(qū)西側(cè)，車間現(xiàn)有兩條生產(chǎn)線：分別是小容量注射劑（普藥）生產(chǎn)線、小容量注射劑（XXX）生產(chǎn)線。于XX年XX月通過98版GMP認(rèn)證。由于xxx年xx月GMP證書期滿，根據(jù)新版GMP要求，公司于今年xx月份開始對廠房、設(shè)施（主要是潔凈區(qū)部分）進(jìn)行整改調(diào)整。根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

2、2010年修訂第二章第十四條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。本報(bào)告是對本公司需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度所進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估。1、風(fēng)險(xiǎn)管理的啟動(dòng)（風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的制定）1.1 適用范圍本計(jì)劃適用于xxxx生產(chǎn)線的驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)管理,驗(yàn)證的范圍和程度進(jìn)行了分析和評估，確定了驗(yàn)證計(jì)劃及方案。1.2 風(fēng)險(xiǎn)管理小組職務(wù)姓名行政職務(wù)職責(zé)組長總工程師對活動(dòng)進(jìn)行指導(dǎo)、對結(jié)果進(jìn)行評審。副組長質(zhì)量負(fù)責(zé)人組織風(fēng)險(xiǎn)分析評估批準(zhǔn)CAPA的執(zhí)行和風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告組員生產(chǎn)負(fù)責(zé)人信息初步分析、涉及的風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)評估組員生產(chǎn)部經(jīng)理信息初步分析、涉及的風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)評估組員QA人員負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)回顧和跟蹤C(jī)APA的實(shí)施組員

3、車間工藝員收集背景信息、負(fù)責(zé)CAPA的實(shí)施組員總工辦副主任負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告的撰寫2、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別2.1 驗(yàn)證介紹XXXXX車間廠房于XXX年XX月逐步開始整改，調(diào)整了部分功能間及變更了部分設(shè)備，隨后驗(yàn)證小組對該車間工藝、廠房設(shè)施設(shè)備、清潔方法、檢驗(yàn)方法等進(jìn)了驗(yàn)證或再驗(yàn)證，驗(yàn)證報(bào)告均由總工程師批準(zhǔn)。2.2 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的操作：2.2.1 確定風(fēng)險(xiǎn)評估的問題：由驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組組織相關(guān)部門人員進(jìn)行開會(huì)討論。2.2.2 收集相關(guān)信息（包括各種數(shù)據(jù)）：確認(rèn)塑瓶生產(chǎn)線需要驗(yàn)證的項(xiàng)目。2.3 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的方法：2.3.1 歸納推理技術(shù)，例如危險(xiǎn)與可操作性分析。2.4 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別結(jié)論：根據(jù)小容量注射劑整改項(xiàng)目及工藝要求對以下幾

4、個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：2.4.1 廠房設(shè)施確認(rèn)2.4.2 設(shè)備儀器驗(yàn)證2.4.3 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證2.4.4 清潔驗(yàn)證2.4.5 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證2.4.6 其他驗(yàn)證（如模擬灌裝、無菌更衣等）3、風(fēng)險(xiǎn)分析3.1. 廠房：藥品生產(chǎn)必須在規(guī)定的潔凈環(huán)境下進(jìn)行。潔凈環(huán)境必須保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)。因此整改后的潔凈廠房必須進(jìn)行確認(rèn)。必須根據(jù)日常監(jiān)控結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)趨勢分析，確定再確認(rèn)的時(shí)機(jī)。如遇廠房重大維修、改變、過濾器更換，均由可能改變其凈化能力，因此重大維修、改變、過濾器更換后需要再確認(rèn)。3.2. 設(shè)施、設(shè)備儀器：藥品是使用一定的設(shè)備，在一定的設(shè)施輔助下生產(chǎn)出來的。因此設(shè)備、設(shè)施如果性能不穩(wěn)定、精度不夠，則不能保

5、證產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定。設(shè)備設(shè)施儀器都是機(jī)械產(chǎn)品，它們的性能會(huì)受使用、存放等因素的因素而變化。因此設(shè)備、設(shè)施改造檢修后投入使用前必須進(jìn)行確認(rèn)。使用一段時(shí)間后應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)變化趨勢分析進(jìn)行再確認(rèn)。3.2.1.洗、烘、灌封機(jī)：對藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)主要表現(xiàn)在安瓿洗不干凈，帶來微粒污染，灌裝過程藥液暴露在空氣中受污染，無菌過程的控制。關(guān)鍵性能包括安瓿精洗后的潔凈度、安瓿的烘干滅菌、藥液的裝量、藥液的可見異物檢查、藥液灌封質(zhì)量情況等等。3.2.3.滅菌柜：對藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要表現(xiàn)在滅菌不合格，有可能導(dǎo)致無菌檢查不合格。主要性能為滅菌溫度控制及時(shí)間控制；滅菌柜熱分布均勻性檢查。3.3. 生產(chǎn)工藝：制訂并執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程

6、，是保證藥品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定符合預(yù)定用途和注冊要求的基本保證。依據(jù)注冊處方工藝制訂的生產(chǎn)工藝規(guī)程在經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施，使用固定來源的原輔料情況下，能否持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品，必須經(jīng)過驗(yàn)證確認(rèn)。當(dāng)生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施、原輔料來源、生產(chǎn)工藝發(fā)生改變時(shí)，均由可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的改變，因此這時(shí)需要再驗(yàn)證。3.4. 清潔：清潔包括廠房、設(shè)備設(shè)施、潔凈工具的清潔。該車間2條生產(chǎn)線共有24個(gè)品種的藥品生產(chǎn)。清潔是防止污染和交叉污染的重要保證措施。因此清潔方法的一致和清潔效果的驗(yàn)證，是確保清潔措施能防止藥品污染或交叉污染的重要措施。因此主要生產(chǎn)區(qū)和關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法必須經(jīng)過驗(yàn)證。當(dāng)清

7、潔方法發(fā)生改變時(shí)，必須進(jìn)行再驗(yàn)證。3.5. 檢驗(yàn)方法：檢驗(yàn)方法直接關(guān)系到檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可靠。因此檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過驗(yàn)證。3.6 其他驗(yàn)證：小容量注射劑車間整改后是采用無菌生產(chǎn)，因此需要進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證、無菌更衣確認(rèn)等。3.6.1 培養(yǎng)基模擬灌裝：小容量注射劑車間無菌操作生產(chǎn)線，是專用于小容量注射劑非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)使用。按SFDA化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對設(shè)備、廠房設(shè)施以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。故在正式生產(chǎn)前必須按產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證。3.6.2 無菌更衣：人員是藥品生產(chǎn)過程中最重要的因素，也是潔凈環(huán)境中最大的污染源，正

8、確的更衣程序是控制微生物污染的最有效的方法，所以人員進(jìn)入潔凈區(qū)的更衣程序必須安全、有效，以盡可能降低人為因素的污染。為了確保潔凈環(huán)境，進(jìn)入潔凈區(qū)的每個(gè)操作人員，包括設(shè)備維修人員和QA檢查人員必須掌握正確的進(jìn)入潔凈區(qū)的更衣程序，必須接受進(jìn)入潔凈區(qū)更衣程序的驗(yàn)證。4、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)：需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍及程度：根據(jù)以上風(fēng)險(xiǎn)分析，確定需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍及程度如下：需要確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍需要再驗(yàn)證的條件對應(yīng)的再驗(yàn)證的時(shí)機(jī)或時(shí)間廠房、設(shè)施確認(rèn)廠房、設(shè)施改造改造后投入使用前HVAC系統(tǒng)及消毒更換咼效過濾器運(yùn)行段時(shí)間后投入使用前使用不超過兩年后純化水系統(tǒng)及清洗消毒使用點(diǎn)變更后運(yùn)行段時(shí)間后投入使用前運(yùn)行段時(shí)

9、間后注射用水系統(tǒng)及清洗消毒使用點(diǎn)變更后運(yùn)行段時(shí)間后投入使用前運(yùn)行段時(shí)間后壓縮空氣系統(tǒng)及清洗消毒使用點(diǎn)變更后運(yùn)行段時(shí)間后投入使用前運(yùn)行段時(shí)間后生產(chǎn)工藝驗(yàn)證1、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備等發(fā)生重大改變后2、原輔料來源發(fā)生改變3、質(zhì)量數(shù)據(jù)趨勢分析后認(rèn)為有必要1、改變后即進(jìn)行2、改變后即進(jìn)行3、分析報(bào)告出來后生產(chǎn)線直接接觸藥液在線清洗消毒驗(yàn)證清潔方法改變后新增共用產(chǎn)品后改變后使用前生產(chǎn)線藥液過濾系統(tǒng)驗(yàn)證過濾模式改變后改變后使用前配藥罐驗(yàn)證設(shè)備大修后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間后大修后投入使用前使用不超過兩年后超聲波洗瓶機(jī)驗(yàn)證設(shè)備大修后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間后大修后投入使用前使用不超過兩年后隧道式熱風(fēng)循環(huán)烘箱驗(yàn)證設(shè)備大修后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間

10、后大修后投入使用前使用不超過兩年后立式灌裝封口機(jī)驗(yàn)證設(shè)備大修后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間后大修后投入使用前使用不超過兩年后自動(dòng)燈檢機(jī)驗(yàn)證設(shè)備安裝后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間后安裝后投入使用前使用不超過兩年后遠(yuǎn)紅外隧道烘箱驗(yàn)證設(shè)備大修后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間后大修后投入使用前使用不超過兩年后脈動(dòng)真空滅困柜驗(yàn)設(shè)備安裝后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間后安裝后投入使用前使用不超過兩年后干霧過氧化氫消毒驗(yàn)證清潔方法改變后改變后使用前水浴滅菌柜驗(yàn)證設(shè)備大修后設(shè)備運(yùn)行段時(shí)間后大修后投入使用前使用不超過一年后檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法改變后改變后使用前5、風(fēng)險(xiǎn)控制驗(yàn)證或確認(rèn)進(jìn)行的程度根據(jù)項(xiàng)目的需求不一致，本次塑瓶生產(chǎn)線技改后通過對廠房設(shè)施風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告、塑瓶生產(chǎn)工藝風(fēng)

11、險(xiǎn)評估報(bào)告、設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告、空氣凈化系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告及工藝用水系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告分析結(jié)果表明，針對確認(rèn)的驗(yàn)證范圍所進(jìn)行的程度如下：需要確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍驗(yàn)證程度驗(yàn)證周期廠房、設(shè)施確認(rèn)安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年HVAC系統(tǒng)及消毒安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年純化水系統(tǒng)及清洗消毒安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年注射用水系統(tǒng)及清洗消毒安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年壓縮空氣系統(tǒng)及清洗消毒安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年生產(chǎn)工藝驗(yàn)證各工序性能確認(rèn)每年生產(chǎn)線直接接觸藥液在線清洗消毒驗(yàn)證性能確認(rèn)每年生產(chǎn)線藥液過濾系統(tǒng)驗(yàn)證性能確認(rèn)每年配藥罐驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年超聲波洗瓶機(jī)驗(yàn)證安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、

12、性能確認(rèn)每年隧道式熱風(fēng)循環(huán)烘箱驗(yàn)證安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年立式灌裝封口機(jī)驗(yàn)證安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年自動(dòng)燈檢機(jī)驗(yàn)證安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年遠(yuǎn)紅外隧道烘箱驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年脈動(dòng)真空滅困柜驗(yàn)安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年干霧過氧化氫消毒驗(yàn)證性能確認(rèn)每年水浴滅菌柜驗(yàn)證運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年檢驗(yàn)方法運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)每年6、風(fēng)險(xiǎn)溝通6.1原有驗(yàn)證總計(jì)劃及驗(yàn)證方案依據(jù)98版GMP精神制定，隨著GMP理念的提升，原有的方案不能完全滿足GMP對產(chǎn)品質(zhì)量的控制要求。因此應(yīng)向公司高層領(lǐng)導(dǎo)匯報(bào)，與領(lǐng)導(dǎo)溝通投入相應(yīng)的人力、物力，進(jìn)行驗(yàn)證方案的修訂及實(shí)施。6.2 與質(zhì)量管理部門溝通應(yīng)對已分析風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的控制措施，并通過驗(yàn)證確認(rèn)措施的可控性。6.4與設(shè)備科溝通，對設(shè)備改造做好充分的URS。完善設(shè)備檔案管理及日常設(shè)備管理。6.5 在改造過程中，與驗(yàn)證部門溝通應(yīng)及時(shí)驗(yàn)證改造的廠房與工藝要求的相適應(yīng)性。6.6與車間操作人員溝通，應(yīng)嚴(yán)格按已經(jīng)過驗(yàn)證的SOP進(jìn)行操作，不得偏離程序規(guī)定，避免產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)。7、風(fēng)險(xiǎn)回顧和審核7.1 風(fēng)險(xiǎn)回顧：經(jīng)對各系統(tǒng)的評估