抗菌藥物霧化吸入使用探討

1、抗菌藥物的霧化吸入使用合理or不合理不是目的探討抗菌藥物霧化吸入的有效性和安全性了解抗菌藥物霧化吸入這種給藥途徑的優(yōu)缺點跟蹤抗菌藥物霧化吸入療法臨床應用新進展u成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識宜盡量避免抗菌藥物的局部應用,皮膚黏膜局部應用吸收少,在感染部位不能達到有效濃度,且易于引起過敏反應或?qū)е履退幘a(chǎn)生。u銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素和多粘菌素可以在全身用藥的基礎上用于局部霧化吸入治療，環(huán)丙沙星、氨曲南也有提及。u美國胸科協(xié)會與疾病防控中心（ATS/IDSA）建議：可以考慮應用霧化吸人作為一種輔助療法治療MDR，尤其是靜脈應用抗菌藥治療無效時。霧化吸

2、入定義：霧化吸入是利用氣體射流原理 , 將水滴撞擊的微小霧滴懸浮于氣體中 , 形成氣霧劑而輸入呼吸道 , 進行呼吸道濕化或藥物吸入的治療方法 。 特點：1.全身治療的輔助和補充 2.直接作用于呼吸系統(tǒng)病變部位 ，局部藥物濃度高，見效快3.與全身用藥比具有用藥劑量小、副作用少霧化方法及裝置霧化吸入裝置有小容量霧化器 (SVN) ：如噴射霧化器 (jet nebulizers) 和超聲霧化器(USN) 兩種。u噴射霧化是最常用的霧化方法, 可采用氧氣作為噴射霧化氣源, 但須注意所用的壓力和流量?，F(xiàn)住院常用為氧氣驅(qū)動霧化吸入。u超聲霧化由于超聲的劇烈震蕩可使霧化容器內(nèi)的液體加溫, 這對某些藥物如含蛋

3、白質(zhì)或肽類的化合物（糜蛋白酶）可能不利?？咕幬镬F化吸入給藥的現(xiàn)狀抗菌藥在肺內(nèi)的有效濃度與抗菌藥微粒大小、理化特性、肺實質(zhì)病變等有關(guān)。直徑1m 的顆粒不能吸附于呼吸道黏膜上皮細胞而在患者呼氣過程中被呼出；直徑為15m的顆粒能夠沉積在小氣道肺泡；直徑5m的顆粒則不能到達肺部，只能沉積于咽喉部、大氣道。因此，霧化吸人抗菌藥的顆粒大小一般要求在15m。其次，有些抗菌藥霧化吸人后對氣管、支氣管平滑肌具有較大的刺激性，患者不能耐受，如青霉素、頭孢他啶等。再次，有些抗菌藥在氣體狀態(tài)下失去抗菌活性。目前常用霧化的抗菌藥有氨基糖苷類、多粘菌素E、萬古霉素及兩性霉素B等。該類抗菌藥在氣體狀態(tài)下仍有抗菌活性，對氣

4、道黏膜刺激小，能夠到達肺實質(zhì)。針對G-:慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星和多粘菌素E等；針對G+:萬古霉素；針對真菌：兩性霉素B。抗菌藥物霧化吸入給藥的現(xiàn)狀慶大霉素: 在我國臨床應用較多，但其療效及安全性尚缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)。慶大霉素注射液的霧化吸入仍是國內(nèi)外都會采用的一種臨床治療方法。慶大霉素注射液霧化吸入在國外的臨床應用范圍較窄，主要用于非CF性慢性支氣管擴張，一般都是長期用藥，其有效性和安全性基本得到了認可。而在國內(nèi)慶大霉素注射液霧化吸入的適應證非常廣泛，不良反應的報道也較多。鑒于在我國霧化吸入慶大霉素注射液有可能會造成耳聾，尤其是小兒和老人等高危群體。衛(wèi)生部頒發(fā)的常用耳毒性藥物臨床使用

5、規(guī)范（法庭采信的主要依據(jù)）明確指出，6歲以下兒童、孕婦和65歲以上老人禁用氨基糖苷類抗菌藥物。目前為止并沒有一個大型的臨床隨機對照試驗能夠充分證明慶大霉素注射液霧化吸入的治療效果，因此也一直未得到官方認可，屬于超說明書用藥（法庭采信的另一主要依據(jù)）。目前慶大霉素霧化制劑如慶大霉素亮氨酸干粉吸入劑正在研發(fā)中。抗菌藥物霧化吸入給藥的現(xiàn)狀Okusan 等在一項銅綠假單胞菌引起的肺部囊性纖維化瘤感染的治療研究中，納入 24 例患者，均進行霧化吸入阿米卡星，每天吸入 500 mg，療程14 d。研究提示: 霧化吸入藥物大部分在呼吸道吸收，血清濃度小，腎臟排泄少，抗菌作用顯著，可以有效殺死細菌，改善肺部功

6、能。抗菌藥物霧化吸入給藥的現(xiàn)狀Hallal等在對比研究霧化吸入和靜脈注射妥布霉素治療(300mg，q12h) 銅綠假單胞菌引起的VAP(呼吸機相關(guān)性肺炎) 的研究表明，霧化吸入在危重VAP患者體內(nèi)的藥物使用效果與靜脈給藥相當。Barker等在一項關(guān)于霧化吸入妥布霉素(300mg，tid) 治療肺囊性纖維化的研究中，共125例患者進行藥物臨床試驗，通過4周霧化吸入妥布霉素的療程后，結(jié)果提示霧化吸入給藥可以有效殺滅肺部銅綠假單胞菌。目前, 妥布霉素是第一個被 FDA 批準用于霧化吸入治療囊性纖維化疾病的抗菌藥?？咕幬镬F化吸入給藥的現(xiàn)狀於江泉等在41例霧化吸入多黏菌素E的MDR革蘭陰性菌所致VAP

7、的治療中，患者隨機分為2組 ,對照組常規(guī)予目標性抗感染 ,試驗組在對照組治療的基礎上加用多黏菌素E霧化吸入。結(jié)果：試驗組痊愈率為 65.0%,有效率為 90.0 %;對照組痊愈率為 28.8 %,有效率為66.7%, 兩組痊愈率差異有統(tǒng)計學意義 (P0.05), 有效率差異無統(tǒng)計學意義;試驗組及對照組細菌清除率分別為 87.0 %和 54.2 %, 差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);試驗組未出現(xiàn)明顯腎功能及神經(jīng)系統(tǒng)損害 。 國外有文獻報道, 單用多黏菌素E霧化吸入控制 MDR 細菌所致的呼吸道感染 , 其療效似乎并不遜于全身用藥 , 臨床治愈率 74%92%, 且腎毒性的發(fā)生率極低。但國外的這些

8、研究僅是少量病例報道,且無對照研究 。多黏菌素B由于較易誘發(fā)肥大細胞的組胺釋放 , 可導致支氣管痙攣 , 目前多選用多黏菌素 E 進行霧化吸入 ?？咕幬镬F化吸入給藥的現(xiàn)狀Don 等在肺移植術(shù)后霧化吸入萬古霉素( 250 mg,qd)的MSA感染治療中，通過14d的霧化吸入治療，84.3%的患者(n=51)痰液中MSA消失，藥物痰液濃度最大值為 262.5g/g。Maria 等在鼠類模型中研究全身給藥和吸入萬古霉素在肺部組織的濃度對比中發(fā)現(xiàn)，吸入給藥可在 BALF(支氣管肺泡灌洗液) 以及肺組織中達到高濃度，而全身給藥幾乎檢測不到BALF中的藥物濃度(0.1g/mL) ，肺組織藥物濃度也很低(

9、 0.10 0.04)、( 0.11 0.05)g/g。MSA雖然對于萬古霉素敏感，然而靜脈給藥藥物在肺內(nèi)的藥物濃度很難達到有效濃度，通過霧化吸入給藥的方式使藥物在肺部達到足夠濃度，從而殺滅細菌?？咕幬镬F化吸入給藥的現(xiàn)狀成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識兩性霉素B:氣溶吸入時成人每次510mg,用滅菌注射用水溶解成 0.2%0.3% 溶液應用; 超聲霧化吸入時本品濃度為 0.01%0.02%,每日吸入23次,每次吸入510ml?？咕幬镬F化吸入給藥的現(xiàn)狀國外在售在研的吸入抗菌藥物有妥布霉素和多粘菌素E的噴霧劑和干粉劑、氨曲南的噴霧劑。商品名活性成分適應證霧化器批準年月Tobi妥布霉素囊性纖

10、維化LC Plus1998 / 01Cayston氨曲南囊性纖維化eFlow2010 / 02Arikace阿米卡星囊性纖維化LPT (Nektar Therapeutics)期Duramycin杜拉霉素(Lancovutide)囊性纖維化LC Jet期抗菌藥物霧化吸入使用存在問題霧化吸人抗菌藥的研究中，缺乏大樣本的隨機對照試驗，因此也就沒有足夠證據(jù)使其在臨床推廣應用。我國尚無專供霧化吸入的制劑, 臨床以及大多數(shù)研究均以靜脈制劑替代。而靜脈制劑并不完全適用于霧化給藥, 靜脈制劑中含有防腐劑, 如酚、亞硫酸鹽等, 可誘發(fā)支氣管哮喘。霧化吸入抗菌藥的配伍問題：如慶大霉素與地塞米松配伍禁忌?？咕幬?/p>

11、霧化吸入使用存在問題霧化器類型：很多研究并沒有明確霧化器類型。常用的噴射霧化器、超聲霧化器不能將藥物穩(wěn)定持續(xù)的送達肺部。而新型霧化器如振動篩霧化器、定量液體吸人器以及智能型霧化器，霧化更持續(xù)穩(wěn)定直達病灶，殘留量低，肺部沉積量高；更好的將藥物控制在15m之間的微粒，保持較好的藥物生物活性，生物利用率高。藥物劑量：很多研究霧化吸入劑量只是參考靜脈劑量，但局部用藥不等同于靜脈用藥，血藥濃度不能作為評價該藥物劑量大小的標準。目前霧化抗菌藥到底有多少能夠到達病灶并發(fā)揮作用還沒有統(tǒng)一認識，霧化抗菌藥的使用劑量、霧化周期有待于進一步研究。評價標準：針對霧化吸人抗菌藥的評價標準，有靜脈使用抗菌藥的周期、病原菌

12、清除率、臨床肺部感染評分、機械通氣時間、臨床治愈率等，標準不一。如何優(yōu)化對該治療方式的評估，以及該療法的安全性問題都需要進一步科學評價，并形成規(guī)范體系。霧化吸入抗菌藥物的不良反應由于霧化吸人的抗菌藥很少經(jīng)過上皮細胞吸收人血，因此全身不良反應如腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性明顯降低。但對于急性腎功能衰竭患者，仍有報道導致腎功能不全加重，須密切監(jiān)測血藥濃度與腎功能。霧化吸人抗菌藥也存在一些其他不良反應。在長期、重復隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，吸人抗生素后可引起咳嗽、喘息（支氣管痙攣）、呼吸困難、痰量增多、胸悶胸痛喉痙攣等，其中最常見的為咳嗽（43.9）、呼吸困難（34.1）和痰量增加（29.3）但這些不良反應往往較輕，并不影響治療。霧化吸入抗菌藥物對細菌耐藥性的影響兩種不同的觀點: 一種觀點是霧化療法可以降低耐藥菌的發(fā)生率，有研究表明，在萬古霉素的霧化治療中，MSA的耐藥性明顯降低; 另一種觀點是霧化療法能增加細菌耐藥性的發(fā)生率，一項霧化吸入給藥和靜脈注射阿米卡星的對比臨床研究中發(fā)現(xiàn)，霧化療法使患者肺部灌洗液中銅綠假單胞菌菌株的 MIC上升了7%。近期的臨床研究也有關(guān)于霧化吸入抗菌藥物療法對細菌耐藥性影響的闡述。霧化吸入藥物的共同特點: 雖然霧化抗菌藥物療法可以導致耐藥菌的產(chǎn)生，但是與全身用抗菌藥物相比，其耐藥菌發(fā)生率更低。霧化吸入抗菌藥物并沒有解決耐藥菌產(chǎn)生