神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

1、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病廣東省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 何池忠Neurological degeneration是一組病因不清的慢性 進(jìn)行性損害神經(jīng)組織的疾病。可能是神經(jīng)組織在衍化、發(fā)育、成熟、衰老過程中出現(xiàn)的一系列復(fù)雜的分子生物學(xué)障礙，表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能的變化。“三不” ：病因不明 療效不好 預(yù)后不良基本病理改變特定部位的神經(jīng)元脫失或萎縮膠質(zhì)細(xì)胞增生 變性物質(zhì)引起膠質(zhì)化無明顯的特異性組織反應(yīng)和細(xì)胞反應(yīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病Motor Neuron Disease (MND)定定 義義0.13-41.22.5:1遺傳因素 5%-10%有遺傳性，稱為FALS ，成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型為常染色體顯性或隱

2、性遺傳。已確定常染色體顯性遺傳型與SOD1基因突變有關(guān)， SOD1基因定位于21號(hào)染色體長(zhǎng)臂(21q22.1-22.2)，常染色體隱性遺傳型突變基因定位于2q33-q35，但這些基因突變患者僅占FALS的20%，其他ALS基因尚待確定。 中毒因素： 1：興奮毒性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸鹽可能參與神經(jīng)元死亡。 2：錳、銅、硅等中毒以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少等可能與致病有關(guān)。 3：長(zhǎng)期和諸如殺蟲劑之類的農(nóng)業(yè)藥品接觸4：太平洋的關(guān)島上，ALS有高發(fā)病率。居民食用的蘇鐵類植物的種子可能是引起ALS的一個(gè)原因。最近的證據(jù)顯示，真正的原因可能是食用一種蝙蝠。這種蝙蝠以蘇鐵類植物種子為食，并且很可能使它們體內(nèi)的毒素累積到

3、有毒水平。當(dāng)關(guān)島上的蝙蝠消耗量下降時(shí)，ALS的發(fā)病率也下降了。 免疫因素：盡管MND患者血清曾檢出多種抗體和免疫復(fù)合物，如抗甲狀腺原抗體、GM1抗體和L-型鈣通道蛋白抗體等，但尚無證據(jù)表明這些抗體可選擇性以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元為靶細(xì)胞。目前認(rèn)為，MND不屬于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病。 病毒感染：由于MND和急性脊髓灰質(zhì)炎均侵犯脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，且少數(shù)脊髓灰質(zhì)炎患者后來發(fā)生MND，故有人推測(cè)MND與脊髓灰質(zhì)炎或脊髓灰質(zhì)炎樣病毒慢性感染有關(guān)。但ALS患者CSF、血清及神經(jīng)組織均未發(fā)現(xiàn)病毒或相關(guān)抗原及抗體。有人有人推測(cè)與pron、 HIV感染有關(guān)體征(1)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征主要包括肌肉無力、萎縮和肌束顫動(dòng)。通常

4、檢查舌肌、面肌、咽喉肌、頸肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。(2)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征主要包括肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、陣攣、病理征陽(yáng)性等。通常檢查吸吮反射、咽反射、下頦反射、掌頦反射，四肢腱反射、肌張力，Hoffmann征、下肢病理征、腹肇反射，以及有無強(qiáng)哭強(qiáng)笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)。(3)臨床體檢是發(fā)現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的主要方法。神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定(1)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定：運(yùn)動(dòng)潛伏期和神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常正常。隨病情發(fā)展，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅可以降低，傳導(dǎo)速度也可以輕度減慢（70%）(2)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定：一般正常。當(dāng)同時(shí)存在其他周圍神經(jīng)病時(shí)，感覺傳導(dǎo)可以異常。(3)F波測(cè)定：通常正常。當(dāng)肌肉明顯萎縮時(shí)，相應(yīng)

5、神經(jīng)可見F波出現(xiàn)率下降。肌電圖肌電圖進(jìn)行性失神經(jīng)表現(xiàn)：主要包括纖顫電位、正銳波，束顫電位。慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)電位時(shí)限增寬、波幅增高，伴有多相波增多；大力收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位募集減少，波幅增高，嚴(yán)重時(shí)呈單純相；大部分ALS可見發(fā)放不穩(wěn)定、波形復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)單位電位。當(dāng)同一肌肉肌電圖表現(xiàn)為進(jìn)行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)共存時(shí),對(duì)于診斷ALS有更強(qiáng)的支持價(jià)值。肌電圖檢測(cè)范圍：應(yīng)對(duì)4個(gè)區(qū)域均進(jìn)行肌電網(wǎng)測(cè)定。其中腦干區(qū)域可選擇測(cè)定一塊肌肉。如胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可選擇胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌進(jìn)行測(cè)定。在頸段和腰骶段應(yīng)至少測(cè)定不同神經(jīng)根和不同周圍神經(jīng)支配的2塊肌肉。脊髓與腦干脊髓與腦干MRI腦萎縮部

6、分患者出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)不能提供確診ALS的依據(jù)，有助于ALS與其他疾病鑒別。肌肉活檢肌肉活檢后期可見群組肌萎縮現(xiàn)象，用于鑒別診斷診斷基礎(chǔ)n(1)病情進(jìn)行性發(fā)展：通過病史、體檢或電生理檢查，證實(shí)臨床癥狀或體征在一個(gè)區(qū)域內(nèi) 進(jìn)行性發(fā)展，或從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。n(2)臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實(shí)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。n(3)臨床體檢證實(shí)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。 n(4)排除其他疾病。NoImage脊肌萎縮癥起病于嬰兒期，兒童期或青少年期的疾病，其特征是由脊髓前角細(xì)胞與腦干內(nèi)運(yùn)動(dòng)核進(jìn)行性變性引起的骨骼肌萎縮。大多數(shù)病例都屬常染色體隱性遺傳，是第5號(hào)染色體上一個(gè)單獨(dú)的基因位點(diǎn)上的等位基因突變

7、，定位于5q12.2-13.3。 韓國(guó)電影我的愛在我身邊“身體慢慢地凝固，走向死亡，這樣的我，你也可以在身邊嗎？”思考思考 阿爾茨海默病 （Alzheimers Disease AD）定義發(fā)生于老年期或老年前期、以慢性進(jìn)行性認(rèn)知功能減退和行為異常為特征的神經(jīng)變性疾病，是一種常見的老年病。AD流行病學(xué)發(fā)病率隨年齡增高而增高女性多于男性65歲以上，每增加5歲，發(fā)病率增加1倍；85歲以上，患病率約20-50%；總體患病率約2-7%。至2050年，患病率將提高5倍AD相關(guān)基因 AD是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其關(guān)聯(lián)基因主要有：APP基因PS1基因PS2基因載脂蛋白E（ApoE）基因AD病理改變神經(jīng)元

8、數(shù)量明顯減少：廣泛的神經(jīng)元丟失老年斑（senile plaques SP）類淀粉樣蛋白沉積壞變的軸突、樹突神經(jīng)原纖維纏結(jié)（nerofibrillary tangles NFT）為過度磷酸化的tau蛋白雙股螺旋絲形式存在 AD病理改變大體標(biāo)本大腦皮層普遍萎縮AD病理改變病理改變老年斑（ SP）嗜銀染色：菊花樣，中間為淀粉樣蛋白沉積，周邊為變性的神經(jīng)軸突神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）HE染色：神經(jīng)元纖維增粗，呈火焰狀 SP和NFT共存腦內(nèi)神經(jīng)炎斑神經(jīng)炎斑神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)纖維纏結(jié) 氧化氧化膽堿能傳遞系統(tǒng)受損膽堿能傳遞系統(tǒng)受損認(rèn)知、行為的異常認(rèn)知、行為的異常興奮性毒性興奮性毒性A 生成生成細(xì)細(xì)胞胞死死亡亡A

9、D的發(fā)病機(jī)制：的發(fā)病機(jī)制：A毒性假說毒性假說 臨床表現(xiàn)起病隱匿，緩慢進(jìn)展無緩解認(rèn)知功能損害行為障礙分期第一階段(13年)：為輕度癡呆期。表現(xiàn)為記憶減退，近事遺忘突出；判斷能力下降；部分病人出現(xiàn)人格障礙，如淡漠激惹多疑等；部分病人有定向障礙，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)正常。 分期第二階段(210年)：為中度癡呆期。表現(xiàn)為遠(yuǎn)、近記憶嚴(yán)重受損；簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)視空間能力差，時(shí)間、地點(diǎn)定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點(diǎn)和差異點(diǎn)方面有嚴(yán)重?fù)p害；不能獨(dú)立進(jìn)行室外活動(dòng)，穿衣、個(gè)人衛(wèi)生以及保持個(gè)人儀表方面需要幫助；計(jì)算不能；出現(xiàn)失語(yǔ)、失用和失認(rèn)及其他認(rèn)知缺陷癥狀；情感由淡漠變?yōu)榧痹瓴话玻Ｗ邉?dòng)不停，可見尿失禁。 分期第三階段(81

10、2年)：重度癡呆期，為全面癡呆狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙。記憶力嚴(yán)重喪失，僅存片段的記憶；智力嚴(yán)重衰退；個(gè)人生活不能自理，大小便失禁。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)障礙包括肢體強(qiáng)直和屈曲體位。EEG顯示彌漫性慢波；頭顱CTMRI顯示腦室擴(kuò)大，腦溝增寬；PETSPECT顯示雙頂和額葉代謝低下。AD實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)、肝功能、血糖、電解質(zhì)、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12、HIV檢測(cè)一般正常；腦脊液：常規(guī)檢查正常，或僅有輕度蛋白增高，但tau蛋白可能明顯增高，檢測(cè)APOE基因攜帶類型有助于診斷。腦電圖：早期常無明顯變化，或僅有波幅降低和a節(jié)律減慢，至中晚期主要表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ性廣泛的慢波。腦誘發(fā)電位：事件相關(guān)電位P300潛

11、伏期可延長(zhǎng)。AD實(shí)驗(yàn)室檢查影像學(xué)檢查：腦CT、MRl早期CT、MRl可能正常，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)腦萎縮。 MRl優(yōu)于CT，可測(cè)量海馬體積及海馬結(jié)構(gòu)與整個(gè)腦體積比值，能早期發(fā)現(xiàn)海馬萎縮。其他：如SPECT、PET、MRS等可用于輔助檢查。AD實(shí)驗(yàn)室檢查神經(jīng)心理學(xué)檢查：n認(rèn)知功能評(píng)定：MMSE、 CDR、 GDS、n 精神行為評(píng)定量表n 鑒別用量表 CDT畫鐘試驗(yàn): 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有多種，但臨床常用的為4分法，總分為4分：完成一個(gè)閉合的圓圈1分，時(shí)間位置正確1分，12個(gè)數(shù)字完全正確1分，指針位置正確1分，正值2分診斷尚無肯定生物學(xué)診斷標(biāo)志，確診有賴于腦組織的病理學(xué)檢查。AD診斷標(biāo)準(zhǔn)：世界衛(wèi)生組織的國(guó)際

12、疾病分類第10版(ICD-10，WH0，1992)；美國(guó)精神病學(xué)會(huì)(APA)的精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-IV)；美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)及語(yǔ)言障礙和卒中研究所。阿爾茨海默病和相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS-ADRDA)中華醫(yī)學(xué)會(huì)的中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-4)鑒別診斷：血管性癡呆 腦血管病根據(jù)：-病史-影像 病情階梯樣惡化，神經(jīng)系體征 認(rèn)知功能“斑塊”缺失鑒別診斷：血管性癡呆與卒中病史相關(guān) 強(qiáng)哭、強(qiáng)笑、嗆咳 吸吮反射、掌頜反射 癱瘓、病理征 大、小便失禁Hachinski量表(1975)結(jié)論：結(jié)論：7分分VD；7分分AD；47混合混合鑒別診斷：額顳葉癡呆臨床表現(xiàn)與AD相似，易被誤診為AD

13、，本病早期額葉癥狀較為明顯，行為異常在明顯的記憶損害之前即出現(xiàn)。而AD早期主要表現(xiàn)為顳頂葉癥狀。本病的腦萎縮以前半球明顯，而后半球不明顯，呈“刀切”樣萎縮外觀，不同于AD的彌漫性腦萎縮。鑒別診斷：額顳葉癡呆本病腦萎縮以前半球明顯，而后半球不明顯，不同于AD的彌漫性腦萎縮。鑒別診斷：路易體癡呆1:進(jìn)行性癡呆；2:認(rèn)知損害呈波動(dòng)性；3:反復(fù)出現(xiàn)幻覺等精神癥狀；4:伴有明顯的錐體外系癥狀；5：對(duì)安定劑高度敏感6：睡眠障礙，氯硝安定有效7：病理檢查示皮層彌漫性Lewy小體，可見老年斑，神經(jīng)原纖維纏結(jié)少見 AD治療u 膽堿酯酶抑制劑(ChEI) 多奈哌齊、重酒石酸卡巴拉汀、 石杉?jí)A甲、加蘭他敏u 谷氨酸受體拮抗劑 鹽酸美金剛u 抗氧化劑 vitE 司來吉蘭u 腦血管擴(kuò)張劑 腦益嗪u鈣離子拮抗劑 尼莫地平u其他 精神與行為癥狀的治療精神與行為癥狀的治療原則：原則：治療一定要針對(duì)治療一定要針對(duì)“靶癥狀靶癥狀”；以最小有效量進(jìn)行治療；以最小有效量進(jìn)行治療；根據(jù)病情變化動(dòng)態(tài)調(diào)整藥物劑量；根據(jù)病情變化動(dòng)態(tài)調(diào)整藥物劑量；起始劑量宜小、劑量調(diào)整的幅度宜小、劑起始劑量宜