2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(六)：阿爾茨海默病癡呆前階段(全文)

1、2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(六)：阿爾茨海默病癡呆前階段(全文)近年來，來自攜帶遺傳風(fēng)險的人群和臨床認(rèn)知正常的老年人的薈萃證據(jù)表明，阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)的發(fā)生是一個連續(xù)的病理過程，這一進(jìn)程在臨床診斷為癡呆的多年前就已經(jīng)開始1。由于針對AD癡呆期的新藥臨床試驗屢屢失敗，研究人員逐漸認(rèn)識到AD研究的重點(diǎn)應(yīng)該轉(zhuǎn)移到AD癡呆前階段。一、AD癡呆前階段的概念2011年在美國國立老化硏究所和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)制定的AD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中明確提出了AD臨床前階段的概念2。AD癡呆階段是指AD病理生理發(fā)展到一定程度而出現(xiàn)臨床癥狀的時期，相當(dāng)于傳統(tǒng)

2、意義上的AD,而AD癡呆前階段(pre-dementiastage)是一個新的概念，此階段可有AD病理生理改變，無或有臨床癥狀，包括臨床前AD(preclinicalstagesofAD)和AD源性輕度認(rèn)知功能障礙(mildcognitiveimpairmentduetoAD,MCIduetoAD)。將臨床前AD和AD源性輕度認(rèn)知障礙合稱為AD癡呆前階段的意義在于：1)與臨床前AD和AD源性輕度認(rèn)知障礙的概念相比，AD癡呆前階段的概念更容易理解，有利于喚起硏究人員和公眾對這一階段的重視；目前對AD的干預(yù)硏究主要是前移至臨床前AD和AD源性輕度認(rèn)知障礙階段，而這兩個階段都包含在AD癡呆前階段的概

3、念中。臨床前AD是AD發(fā)生的最早期，此期沒有認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴，部分患者有家族遺傳史，可通過腦脊液或影像學(xué)檢查如PET淀粉樣蛋白成像來診斷3。需要指出的是，目前臨床前AD的概念和框架主要用于科研和藥物臨床試驗，不宜用于臨床診斷，一方面是目前臨床前AD的診斷方法仍不成熟，另一方面臨床前AD的患者只是進(jìn)入了AD病理生理進(jìn)程的早期，在患者的有生之年并不一定會發(fā)展為AD，如果冠以臨床前AD的診斷，會引起不必要的壓力和恐慌。二、AD癡呆前階段的診斷神經(jīng)生物學(xué)和分子影像學(xué)等研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展提供了在活體體內(nèi)檢測AD病理生理過程的方法，這包括AB在腦內(nèi)的沉積、腦脊液中AB和ta

4、u蛋白含量與修飾的動態(tài)變化等。這些變化已被證實出現(xiàn)于認(rèn)知正常的老年人，并且表現(xiàn)出與輕度認(rèn)知障礙和AD癡呆患者相同的模式。2011年，美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會正式提出了臨床前AD的概念性框架和用于硏究的標(biāo)準(zhǔn)2。該標(biāo)準(zhǔn)對臨床前AD進(jìn)行了分期，包括第一階段，無癥狀腦淀粉樣變的階段；第二階段，淀粉樣蛋白陽性突觸功能障礙和（或）早期神經(jīng)退行性變階段；第三階段，淀粉樣蛋白陽性+神經(jīng)退行性變的證據(jù)+極輕微的認(rèn)知下降2（表1）。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了生物標(biāo)志物在臨床前AD早期診斷中的價值：通過PET淀粉樣蛋白顯像上示蹤劑保留增多和（或）腦脊液中Ap42含量下降來追蹤腦內(nèi)淀粉樣變，通過腦脊液tau或磷酸化ta

5、u水平增高、FDG-PET腦內(nèi)AD樣代謝減低以及特定解剖分布（頂葉后部和中部、后扣帶回和后顳葉）的灰質(zhì)丟失、海馬萎縮來追蹤早期神經(jīng)退行性變。表1臨床前阿爾茨海默病的分期乙4研究人員隨后又對該框架和分期做了補(bǔ)充4，增加了正常組和可疑非AD病理組(suspectednon-Alzheimerpathology,SNAP)。正常組沒有任何腦淀粉樣變或神經(jīng)退行性變的證據(jù)，而SNAP組患者有神經(jīng)退行性變的影像學(xué)或生物標(biāo)志物的改變，但沒有腦淀粉樣變的證據(jù)。SNAP組患者能夠占到認(rèn)知正常的老年人隊列的四分之一4,5，對于研究非淀粉樣蛋白致病機(jī)制在AD發(fā)病中的作用具有重要意義。2007年的IWG和2014年的

6、IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床前AD也做了詳細(xì)描述6,7,8。該標(biāo)準(zhǔn)將臨床前AD分為兩種亞型，即AD無癥狀風(fēng)險期(asymptomaticat-riskstateforAD)和AD癥狀前期(presymptomaticAD)。AD無癥狀風(fēng)險期是指已經(jīng)有了腦淀粉樣變和神經(jīng)退行性變的影像學(xué)或生物標(biāo)志物的客觀證據(jù)，但患者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理學(xué)檢查仍未達(dá)到MCI的標(biāo)準(zhǔn)。這部分患者盡管腦內(nèi)已經(jīng)開始了AD的病理生理進(jìn)程，但在有生之年并不一定會進(jìn)展為AD，所以稱為AD無癥狀風(fēng)險期。而AD癥狀前期特指攜帶了PSEN1、PSEN2、APP等常染色體顯性遺傳致病基因突變或其他致病遺傳基因(包括21三體綜合征)，但未達(dá)到

7、MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。由于這部分患者必定會發(fā)展為AD,所以稱之為AD癥狀前期。兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床前AD的分類和描述方法盡管存在差異，但都同樣強(qiáng)調(diào)了AD存在一個臨床無癥狀，但腦內(nèi)已經(jīng)開始了AD病理生理進(jìn)程的階段，這一階段在臨床癥狀出現(xiàn)前的2025年就已經(jīng)開始。NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)對臨床前階段的分期和描述更為詳細(xì)，同時包括了正常組和SNAP組，更適用于臨床前AD硏究的開展。三、AD癡呆前階段的預(yù)警意義AD癡呆前階段概念的提出對AD的早期預(yù)警具有重要意義。一方面，在這個階段，神經(jīng)元還沒有大量凋亡，疾病進(jìn)程在一定程度上是可逆的9。另一方面，如同心腦血管病、糖尿病等其他慢性病的早期篩查，如果能夠在臨床癥狀出

8、現(xiàn)前對患者進(jìn)行識別，就有望大大延緩疾病的進(jìn)展。一項硏究顯示，如果能將AD的發(fā)病延遲5年，將可使AD的患者數(shù)目減少57%,將醫(yī)療費(fèi)用從6270億美元減少到3440億美元2。四、AD癡呆前階段的早期干預(yù)AD癡呆前階段的早期識別為AD的早期干預(yù)提供了可能，目前國際上已經(jīng)啟動了多個針對AD癡呆前階段的早期藥物干預(yù)硏究。這些硏究大部分是使用無癥狀的AD高遺傳風(fēng)險的個體作為硏究對象，如美國的DIAN-TU硏究正在驗證兩種不同的AB單克隆抗體，solanezumab和gantenerumab,對攜帶有PSEN1、PSEN2和APP致病基因突變的個體的早期干預(yù)效果10。API(Alzheimer'sP

9、reventionInitiative)硏究以哥倫比亞的PSEN1家系和攜帶有APOE£4純合子的高遺傳風(fēng)險個體作為干預(yù)對象，驗證AB的另一種單克隆抗體crenezumab的治療作用11。A4(Anti-AmyloidTreatmentinAsymptomaticAlzheimer'sDisease)硏究則以非AD高遺傳風(fēng)險人群為干預(yù)對象，通過AB/tauPET和腦脊液生物標(biāo)志物來識別AD癡呆前階段個體，進(jìn)而驗證solanezumab在這些AD癡呆前階段個體中的早期干預(yù)作用12。這些針對AD癡呆前階段開展的早期干預(yù)硏究將有望找到能夠改變AD疾病進(jìn)程的治療藥物。另一方面，盡管我

10、們目前還沒有能夠改變AD疾病進(jìn)程的藥物，我們?nèi)钥赏ㄟ^指導(dǎo)患者早期控制膽固醇、血壓、糖尿病等與AD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的血管性危險因素，健康飲食，早期開展認(rèn)知功能和體力鍛煉，來延緩AD的發(fā)生和發(fā)展。一系列的回顧性硏究、前瞻性硏究和薈萃分析都已證實中年期的高血壓13、高膽固醇血癥14、糖尿病15和腹型肥胖15均會導(dǎo)致AD發(fā)病風(fēng)險顯著增高，吸煙16和大量飲酒17也是AD發(fā)病的重要危險因素，因此在AD癡呆前階段，特別是中年期加強(qiáng)對這些危險因素的控制將有望降低AD發(fā)病的風(fēng)險，延緩AD發(fā)展的進(jìn)程。然而目前針對這些危險因素開展干預(yù)的隨機(jī)對照臨床試驗(randomizedcontrolledtrials,RCTs

11、)都是以老年期人群為硏究對象，其結(jié)果未能證實控制血管性危險因素對AD發(fā)病的保護(hù)作用。如一項納入8項RCTs的硏究，共計2282例患者的薈萃分析結(jié)果顯示降壓治療并不能降低癡呆的風(fēng)險18。三項共納入748例5090歲硏究對象的RCTs硏究也并沒有顯示他汀類藥物對癡呆或AD發(fā)病有保護(hù)作用19,20,21。只有針對中年期，特別是癡呆前階段開展干預(yù)硏究，才能證實危險因素的控制對AD發(fā)病作用。除了血管性危險因素，生活方式的調(diào)整也是AD癡呆前階段早期干預(yù)的重要途徑。地中海飲食，即主要攝入魚類、水果蔬菜、富含多不飽和脂肪酸的橄欖油，適度飲用紅酒而較少食用豬肉等紅肉，已被多個研究證實能夠降低AD的發(fā)病風(fēng)險22,23,24，并且這種保護(hù)作用不受體力活動和伴隨的腦血管病等因素的影響（I級證據(jù)）。一項薈萃分析硏究納入了11項以55歲以上認(rèn)知功能正常的成年人為主要研究對象的RCTs研究，分析結(jié)果顯示有氧體力鍛煉能夠改善特定認(rèn)知功能，包括認(rèn)知速度，以及聽覺和視覺的注意力25（1級證據(jù)）。在認(rèn)知訓(xùn)練方面，由于認(rèn)知訓(xùn)練的方法一直在改進(jìn)，因此RCTs的結(jié)果仍然混雜，一項納入17項硏究的薈萃分析顯示，認(rèn)知訓(xùn)練能改善MCI患者的認(rèn)知功能和日常能力，盡管可能僅限于特定認(rèn)知域26。2014年發(fā)表的ACTIVE硏究進(jìn)一步證實了認(rèn)知訓(xùn)練對認(rèn)知