CTD格式下起始物料質量研究撰寫

1、起始原料的基本信息1.1藥品名稱提供起始原料的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號。1.2結構提供起始原料的化學結構式、分子式、分子量，如有立體結構現(xiàn)象應特別畫出并進行說明。1.3理化性質提供起始原料的物理和化學性質，具體包括如下信息：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)），熔點，比旋度，溶解性等。2、生產(chǎn)信息2.1生產(chǎn)商提供生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等信息。供應商的審計內容雖可不作為資料提供，但應進行審計并有審計報告。由于起始原料來源的變更、生產(chǎn)工藝的變更、規(guī)模的變更、場地的變更、物料的變更等都可能對起始原料本身的雜質譜產(chǎn)生影響，因此應該盡可能充分了解

2、起始原料的生產(chǎn)情況和質量保證情況。2.2生產(chǎn)工藝（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供流程圖（廠家提供的流程圖可作為附件提供），標明工藝參數(shù)和所用溶劑。對于化學合成的原料藥，應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)化生產(chǎn)批為代表（廠家提供的工藝描述可作為附件提供）由于廠家的保護，可能是無法獲得詳細的工藝流程圖和工藝描述，應與廠家溝通盡量詳細提供。（3）批量：起始物料的商業(yè)化批量對于后期質量穩(wěn)定性有很大影響，因此應該關注批量信息。2.3物料使用信息物料信息物料名稱使用步驟提供以上物料的信息，便于明確各種物

3、料、溶劑、試劑、催化劑的使用步驟，有助于對起始物料的控制進行討論。2.4廠家標準根據(jù)情況可將供應商質量標準作為附件列出。3、雜質以列表的方式列明起始原料中可能含有的雜質，包括有機雜質（起始原料、中間體、副產(chǎn)物、潛在雜質）、無機雜質、殘留溶劑、金屬催化劑、金屬雜質、遺傳毒性雜質，分析雜質的來源（起始原料帶入的、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：起始原料#雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制策略雜質控制限度是否定入質量標準對于不穩(wěn)定或需要特殊保存條件的起始原料，往往易產(chǎn)生降解雜質，此時可結合穩(wěn)定性和強制降解試驗來加以考察，針對性制定雜質控制限度。對于最終質

4、量標準中進行控制并制定限度的雜質，應提供合理的依據(jù)進行解釋和說明。應對起始原料的工藝進行詳細分析，對于可能出現(xiàn)的遺傳毒性雜質進行的分析、研究和控制。遺傳毒性雜質可能為起始原料、中間體、副產(chǎn)物、試劑，ICHM7的原則可以在起始原料研究時參考，但關于起始物料的控制并沒有相應的指導原則可以參考，應繼續(xù)科學研究和風險分析進行評估，重點是毒性雜質的產(chǎn)生機理、控制策略和清除途徑。對于殘留溶劑，一種方法是將起始原料以及后續(xù)API合成工藝中用到的所有溶劑都在API中進行研究并控制；另一種方法是在起始物料或某中間體中進行控制，從這個“點”以后的工序中不再使用這些溶劑。方法的選擇依賴于合成工藝的復雜性和溶劑的種類

5、多少。一般情況，與API接近的起始原料的殘留溶劑應進行詳細研究和控制。限度可參考ICHQ3C或結合后續(xù)的清除率試驗確定。在研究中，需要評估起始原料中的元素雜質，如鈀元素。需要對多批次樣品進行數(shù)據(jù)分析和制定限度，為后期API或制劑的元素雜質控制而進行的風險評估提供依據(jù)。4、起始原料的質量控制4.1內控質量標準起始原料的質量控制，是API控制策略的一部分，申請人應基于“科學和風險評估”的原則建立起始原料的內控質量標準并提供制定依據(jù)。起始原料的質量標準一般與API相同，包含：性狀、鑒別、檢查、含量測定。需要特別說明的是，有關物質檢查中應該設定特定雜質、非特定雜質和總雜限度；應結合工藝制定殘留溶劑、特

6、殊試劑、元素雜質和遺傳毒性雜質的可接受標準。檢測項目和可接受標準應基于對工藝和檢驗數(shù)據(jù)結果的了解。使用的分析方法應經(jīng)過合理的驗證。按下表方式提供質量標準。起始原料#質量標準檢查項目方法標準限度外觀溶解度鑒別（IR、UV等）有關物質殘留溶劑水分（干燥失重）金屬元素雜質遺傳毒性雜質熾灼殘渣其他含量4.2分析方法采用SOP的方法提供質量標準中各項目的具體檢測方法。4.3分析方法的驗證按照化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則化學藥物雜質研究技術指導原則化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則等以及2015版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料

7、，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下:含量測定方法學驗證總結項目驗證結果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性4.4批檢驗匯總原則上提供不少于3批樣品（可以包括中試批或商業(yè)批規(guī)模，特別是商業(yè)批規(guī)模樣品）的檢驗結果匯總表，提供廠家報告。重點關注起始物料的質量均一性，例如雜質、異構體、殘留溶劑是否類似，有無突然增大或減小。4.5質量標準制定依據(jù)說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如果有廠家標準，應進行比較。在雜質質量標準的制定依據(jù)中應包括風險評估及后續(xù)步驟去除雜質的能力（如API合成工藝中的清除率試驗），這一點研

8、究者往往忽略了。在方法學驗證總結中，應對分析方法的特別注意之處進行說明。對于一般雜質限度，通常認為，如果該雜質的限度高于ICHQ3A鑒定閾值（如0.1%）時則被認為對原料藥的雜質概況有影響。但有時根據(jù)多批次樣品的檢測情況以及后續(xù)工藝的影響和清除情況，雜質限度有時可以高于0.1%，但應有詳細的研究和說明資料。對于已知雜質，制定標準時應關注起始原料與API終產(chǎn)品的“距離”距離近的往往控制嚴格。雜質距離起始物料產(chǎn)物較近的，往往需要定入質量標準，距離遠的或潛在的可能存在的一般可考慮不定入標準。對于手性雜質或手性起始原料，應關注手性中心的引入方式，在哪里引入的，如何進行控制，限度如何制定，對后續(xù)有無影響

9、。對于毒性雜質，如果后續(xù)工序的清除率較高，那么限度可以高于基于ICHM7計算的限度。5.對照品對研究過程中如果使用的對照品的來源進行說明，并提供相關資料。如外購對照品，需提供COA、批號、結構確證資料。如為自制對照品，應提供質量標準、制備工藝、結構確證資料、含量或純度標定方法和結果。6包裝材料和容器應注意起始原料的外包裝信息，必要時拍照。提供起始原料的包材類型，并對包材的合理性進行分析。7.穩(wěn)定性總結所進行的穩(wěn)定性研究（如加速或長期試驗）的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和最長貯存時間?？梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料。8附件生產(chǎn)廠家的合同、發(fā)票、到貨單、工藝路線、工藝描述、質量標準、出廠檢驗報告、廠家自檢報告、雜質結構確證資料等可作為