NCCN新版指南解讀及NSCLC規(guī)范化治療

1、NCCN新版指南解讀及NSCLC規(guī)范化治療 指南更新和規(guī)范化治療lNSCLC的分子檢測更新和規(guī)范化檢測lNSCLC輔助和新輔助lNCCN手術治療更新lNSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 指南更新和規(guī)范化治療lNSCLC的分子檢測更新和規(guī)范化檢測lNSCLC輔助和新輔助lNCCN手術治療更新lNSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 驅動基因：NSCLC從組織學到分子學分型的變革Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.NSCLC：已臨床應用及漸浮出水面的分子靶點及藥物Vari S, et al. Expert Opin Drug Discov 2

2、013; 8(11):1381-1397.分子靶點藥物EGFR一代：厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岫喊⒎ㄌ婺崛篊O-1686, AZD9291ALK一代：克唑替尼二代：AlectinibMetTivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212), PimastertibRefametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKT

3、BEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib通過驅動基因選擇靶向治療可以延長患者OSl279例(28%)伴某種驅動突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究l938例具有臨床隨訪和治療數(shù)據(jù)的患者的中位生存時間Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.中位生存時間 (年)伴驅動突變沒有接受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅動突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴驅動突變的患者 (n=361)P0.0001結論： 在伴有已確定驅動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未

4、接受靶向治療者長 多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當?shù)幕颊哌M行靶向治療和臨床研究NCCN NSCLC NCCN NSCLC 指南強烈的推薦更為廣泛的分子檢測, ,包括那些已經(jīng)有針對性藥物的罕見突變, ,或者有可能進行臨床研究。更為廣泛的分子檢測是改善NSCLCNSCLC治療的關鍵因素不再局限于腺癌大細胞癌，鱗癌患者也被推薦進行EGFR和ALK檢測，后續(xù)治療依據(jù)檢測結果進行EGFR檢測調(diào)整成強烈的推薦于“所有NSCLCNSCLC”患者，尤其是腺癌患者指南調(diào)整:針對TKI敏感的EGFR突變添加exon20(S768I)EGFR敏感突變新添加敏感突變新添加exon20(S768I)，目前指南推薦的

5、，目前指南推薦的EGFR敏感突變包括敏感突變包括19缺失和缺失和21外顯子（外顯子（L858R,L861),外外顯子顯子18（G719X，G719），），20(S768I)突變突變 .2014V4版本版本EGFR-TKI 治療晚期NSCLC伴單一EGFR罕見敏感突變類型（G719X/L861Q/S768I)的療效分析回顧性分析166例EGFR罕見突變NSCLC34例接受厄羅替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I (n=161)40.5%75.8%7.

6、7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon 19 deletions (n=223)64.5%94.6%14.1m無論PFS,ORR或OS，EGFR-TKI治療單一罕見敏感突變G719X/L861Q/S768I的療效都不及常見EGFR敏感突變del19和L858R的療效。C.Chiu, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.八項隨機研究TKI vs CT 在EGFR基因突變陽性一線治療的患者中的療效Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi e

7、t al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83

8、% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進展生存約70%約30%10-11個月5-6個月EGFR-TKI治療合并罕見敏感突變的NSCLC與EGFR常見敏感突變的NSCLC相似第一代EGFR-TIK治療各種突變亞組組間療效對比阿法替尼治療特定罕見EGFR突變的療效對比C.Chi

9、u, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .NSCLC 分子檢測更新和規(guī)范化檢測總結lNCCN NSCLC 2015V4指南強烈的推薦更為廣泛的分子檢測,包括那些已經(jīng)有針對性藥物的罕見突變,或者有可能進行臨床研究。更為廣泛的分子檢測是改善NSCLC治療的關鍵因素。lEGFR檢測被更強烈的推薦于所有NSCLC患者，尤其是腺癌患者；鱗癌患者也被推薦進行包括EGFR和ALK驅動基因的檢測。lEGFR敏感突變新添加exon20(S7681)，目前指南推薦的EGFR敏感突變包括19缺失和21外顯子（L858R

10、,L861),外顯子18（G719X，G719），20(S768I)突變 .指南更新和規(guī)范化治療lNSCLC的分子檢測更新和規(guī)范化檢測lNSCLC輔助和新輔助lNCCN手術治療更新lNSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 NSCLC輔助和新輔助輔助和新輔助沒有大的更新，依然是化療的天下。輔助和新輔助沒有大的更新，依然是化療的天下。2014年年RADIANT研究未證研究未證實厄洛替尼在實厄洛替尼在EGFR陽性（陽性（ICH/FISH）患者中的輔助獲益。期待）患者中的輔助獲益。期待CTONG1104（ADJUVANT)研究吉非替尼在研究吉非替尼在EGFR突變指導下的輔助治療結果。突變指導下的輔助治療

11、結果。指南更新和規(guī)范化治療lNSCLC的分子檢測更新和規(guī)范化檢測lNSCLC輔助和新輔助lNCCN手術治療更新lNSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 手術治療原則和NCCN更新手術治療原則：手術治療原則：解剖性肺切除術是早期肺癌的主要治療手段，也是目前臨床治愈肺癌的重要方法。肺解剖性肺切除術是早期肺癌的主要治療手段，也是目前臨床治愈肺癌的重要方法。肺癌手術分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。應力爭完全性切除，以期達癌手術分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。應力爭完全性切除，以期達到完整地切除腫瘤，減少腫瘤轉移和復發(fā)，并且進行精準的病理到完整地切除腫瘤，減少腫瘤轉移和復發(fā)，并且進

12、行精準的病理TNM 分期，力爭分分期，力爭分子病理分型，指導術后綜合治療。子病理分型，指導術后綜合治療。 原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）年版）傳統(tǒng)的外科手術傳統(tǒng)的外科手術 經(jīng)選的經(jīng)選的 局限性的孤立轉移灶可能合適于更為積極的局部治療局限性的孤立轉移灶可能合適于更為積極的局部治療 2015v3NCCN微創(chuàng)手術微創(chuàng)手術 2015V3加入機器加入機器人人 輔助手術方法輔助手術方法指南更新和規(guī)范化治療lNSCLC的分子檢測更新和規(guī)范化檢測lNSCLC輔助和新輔助lNCCN手術治療更新lNSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 新添加系統(tǒng)治療的評估:1-2個周期評估療效, 之后每2-

13、4個周期評估NSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 主要內(nèi)容治療EGFR敏感突變的NSCLCALK陽性的NSCLCEGFR/ALK野生型或突變狀況未知的腺癌、大細胞、NSCLC-NOS八項研究共同證實了EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變的療效，開啟了晚期NSCLC個體化治療時代目前發(fā)表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突變陽性患者一線治療的八個大型的III期臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中顯著的PFS、QoL和耐受性的獲益使得其應該作為晚期EGFR Mut+ 患者一線治療的推薦Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013

14、; 1:63-71.EGFR-TKI繼續(xù)保持EGFRm+ NSCLC一線治療金標準的地位一線化療前檢測出EGFR (+), 應用TKI治療 一線化療期間檢測出EGFR (+), 應終止或完成化療后開始TKI治療；或在現(xiàn)有化療的基礎上加EGFR-TKI EGFR突變患者的二線治療：在出現(xiàn)癥狀性全身多病灶進展的患者后續(xù)治療 發(fā)生改變：化療應按腺癌/鱗癌進行區(qū)分2014V4版本版本NSCL-19腺癌腺癌NSCL-20鱗癌鱗癌NSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 主要內(nèi)容治療EGFR敏感突變的NSCLCALK陽性的NSCLCEGFR/ALK野生型或突變狀況未知的腺癌、大細胞、NSCLC-NOS不同的不

15、同的驅動基因驅動基因不同的不同的患者預后患者預后不同的不同的治療方法治療方法不同的臨床不同的臨床& &病理特征病理特征ALK融合基因陽性非小細胞肺癌融合基因陽性非小細胞肺癌已成為已成為NSCLC特定的亞型特定的亞型Shaw AT, et al. J Clin Oncol, 2009;27(26):4247-53幾項前瞻性的研究奠定了克唑替尼在ALK重排陽性患者中的治療地位研究N (ALK+)患者類型ORR (%)DOR (月)PFS（月） HR PFSPROFILE10011149一線或經(jīng)治患者 60.812.29.7-PROFILE100523901經(jīng)治患者60（成熟數(shù)據(jù)）

16、10.5（成熟數(shù)據(jù)） 8.1（成熟數(shù)據(jù)） -PROFILE10074347經(jīng)治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.00.49PROFILE10145343一線患者74 vs 4512.3 vs 5.710.9vs7.00.451Camidge DR.,et al., Lancet Oncol, 2012, 13: 1011-1019. 2 Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD3Blackhall, et al., ESMO 2012; Abstract 1231PD4 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_P

17、R5 Mok T, et al., Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002）ALK的一線治療vs2014NSCCN V4：隨著證據(jù)的累積,克唑替尼一線治療ALK(+)患者證據(jù)級別上調(diào)，從2A到1克唑替尼一線克唑替尼一線治療治療ALK(+)ALK(+)患患者證據(jù)級別上者證據(jù)級別上調(diào)從調(diào)從2A2A到到1 1ALK重排陽性患者的治療策略與EGFR突變保持一致一線治療前檢測出ALK(+), 應用克唑替尼治療一線化療期間檢測出ALK(+), 應終止或完成化療后開始克唑替尼治療ALKALK突變患者的二線治療：出現(xiàn)癥狀性全身多病灶進展的患者后續(xù)治療發(fā)生改變，

18、與EGFRm+EGFRm+患者相似：化療方案應在腺癌/ /鱗癌中進行區(qū)分2014v42014v4版本版本NSCL-20鱗癌鱗癌NSCL-19腺癌腺癌NSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 主要內(nèi)容治療EGFR敏感突變的NSCLCALK陽性的NSCLCEGFR/ALK野生型或突變狀況未知的腺癌、大細胞、NSCLC-NOSEGFR/ALK野生型或突變狀況未知的晚期NSCLC應根據(jù)PS評分選擇合適的治療策略 PS0-1含鉑雙藥含鉑雙藥化療化療(1類證據(jù)類證據(jù))或貝伐單抗或貝伐單抗+化療化療PS2 化療化療PS3-4 最佳最佳支持治療支持治療EGFR/ALK野生型或突變狀況未知的晚期NSCLC患者PS0

19、-1分的治療策略發(fā)生調(diào)整一線仍以化療一線仍以化療為主，但在為主，但在PS0-1分患者分患者中，西妥西單中，西妥西單抗聯(lián)合化療從抗聯(lián)合化療從一線治療選擇一線治療選擇中被刪除中被刪除2014v4版本版本EGFR/ALK野生型或突變狀況未知的晚期NSCLC患者的二線治療 Ramucirumab+多西紫杉多西紫杉醇加入二線治醇加入二線治療選擇療選擇Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel forsecond-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancerafter dis

20、ease progression on platinum-based therapy (REVEL):a multicentre, double-blind, randomised phase 3 triallRamucirumab is a human IgG1 monoclonal antibody that targets the extracellular domain of VEGFR-2.lsquamous or non-squamous NSCLC who had progressed during or after a first-line platinum-based che

21、motherapy regimen. randomly allocated (1:1) with a centralised, interactive voice-response system (stratifi ed by sex, region, performance status, and previous maintenance therapy yes vs no) to receive docetaxel 75 mg/m2 and either ramucirumab (10 mg/kg) or placebo on day 1 of a 21 day cycle until d

22、isease progression, unacceptable toxicity,withdrawal, or death. The primary endpoint was overall survival in all patients allocated to treatment. We assessed adverse events according to treatment received. This study is registered with ClinicalT, number NCT01168973lBetween Dec 3, 2010, and

23、Jan 24, 2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. lMedian overall survival was 105 months (IQR 51212) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 91 months (42180) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 086,

24、95% CI 075098; p=0023). lMedian progression-free survival was 45 months (IQR 2383) for the ramucirumab group compared with 30 months (1469) for the control group (076, 068086; p00001). lWe noted treatmentemergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 59

25、4 (95%) of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients 49% in the ramucirumab group vs 246 40% in the control group), febrile neutropenia (100 16% vs 62 10%), fatigue (88 14% vs 65 10%), leucopenia (86 14% vs 77 12%),

26、and hypertension (35 6% vs 13 2%). The numbers of deaths from adverse events (31 5% vs 35 6%) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight 1% vs eight 1%) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.Garon EB,et al. Lancet 2014; 384: 66573晚期NSCLC的系統(tǒng)治療被刪除被刪除西妥西單抗被從系統(tǒng)治西妥西單抗被從系統(tǒng)治療選擇中刪除，療選擇中刪除， Ramucirumab被加入被加入NSCLC晚期的治療更新和規(guī)范化治療 總結lEGFR-TKIEGFR-TKI繼續(xù)保持EGFRm+EGFRm+ NSCLCNSCLC一線治療金標準的地位。突變患者二線治療 ，出現(xiàn)癥狀性系統(tǒng)多病灶進展的患者后續(xù)治療發(fā)生改變：化療應在腺癌/ /鱗癌中進行區(qū)分。lALK+ALK+患者中克唑替尼的一線治療地位提升 ，從2A2A到1 1級證據(jù)。ALKALK突變患者的二線治療：出現(xiàn)癥狀性系統(tǒng)多病灶進展的患者后續(xù)治療發(fā)生改變，與EGFR