難治癲癇講座

1、難治性癲癇研究進展難治性癲癇研究進展中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肖波中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肖波Global care of patients with drug resistant epilepsy難治性癲癇治療進展難治性癲癇治療進展l 癲癇初診斷癲癇初診斷l(xiāng) 能否將癲癇治療中的耐藥性降到最低？能否將癲癇治療中的耐藥性降到最低？ Global care of patients with drug resistant epilepsy初診初診 l癲癇的發(fā)作類型l部分性癲癇的病因?qū)Wl致癇灶的部位l對AED的最初反應(yīng)l遺傳學(xué)因素難治性癲癇危險因素分析難治性癲癇危險因素分析Global care of

2、patients with drug resistant epilepsy初診初診 癲癇發(fā)作類型不同提示不同預(yù)后癲癇發(fā)作類型不同提示不同預(yù)后2200住院病人發(fā)作緩解率 (%)特發(fā)性全身性癲癇82%隱源性部分性癲癇45%癥狀性部分性癲癇35%Global care of patients with drug resistant epilepsy初診初診 研究發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)，AED控制癇性發(fā)作的臨床療效與癲癇病因及病理灶部控制癇性發(fā)作的臨床療效與癲癇病因及病理灶部位相關(guān)位相關(guān)耐藥率高熱驚厥合并皮質(zhì)發(fā)育畸形97%皮質(zhì)發(fā)育畸形76%腦損傷65%血管畸形50%中風(fēng)后癲癇46%部分性癲癇成為難治性癲癇的推

3、測部分性癲癇成為難治性癲癇的推測Global care of patients with drug resistant epilepsy初診初診 在在2200名服用名服用AED的癲癇病人中，顳葉癲癇病的癲癇病人中，顳葉癲癇病人較額、枕、頂葉癲癇患者更易出現(xiàn)耐藥。人較額、枕、頂葉癲癇患者更易出現(xiàn)耐藥。有海馬硬化的顳葉癲癇最易成為難治性癲癇。有海馬硬化的顳葉癲癇最易成為難治性癲癇。Global care of patients with drug resistant epilepsy初診初診 u近年來研究發(fā)現(xiàn)首次用AED無效的病人很有可能進展成RE u英國NGPSE研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)癲癇的最初幾個月的

4、癇性發(fā)作次數(shù)是預(yù)測患者是否發(fā)展為難治性癲癇的重要指征之一u患者首次癇性發(fā)作至開始正規(guī)治療所耗費的時間及在此期間的癇性發(fā)作次數(shù)都是推斷是否成為RE的指標(biāo)。爭論爭論 !Global care of patients with drug resistant epilepsy初診初診 兩大對照研究表明：在第一次或第二次癇性發(fā)作后兩大對照研究表明：在第一次或第二次癇性發(fā)作后 開始使用開始使用AED將不影響藥物對癇性發(fā)作的臨床控制將不影響藥物對癇性發(fā)作的臨床控制 效果效果因此認為早期治療不影響預(yù)后，但可通過對初次使因此認為早期治療不影響預(yù)后，但可通過對初次使 用用AED的臨床療效觀察來推斷耐藥出現(xiàn)的可能性

5、。的臨床療效觀察來推斷耐藥出現(xiàn)的可能性。Global care of patients with drug resistant epilepsy初診初診 GABA-B受體和糖蛋白受體和糖蛋白P170這兩個基因多態(tài)現(xiàn)象與難這兩個基因多態(tài)現(xiàn)象與難治性癲癇相關(guān)，分別引自治性癲癇相關(guān)，分別引自 (Gambardella et al.2003, Siddiqui et al. 2003).雖然耐藥性癲癇大多數(shù)為散發(fā)病例，但遺傳易感性仍參與其發(fā)雖然耐藥性癲癇大多數(shù)為散發(fā)病例，但遺傳易感性仍參與其發(fā)生過程生過程Global care of patients with drug resistant epile

6、psy初診初診 部分性癲癇比特發(fā)全面性癲癇更難控制 影像學(xué)顯示腦部損害、NS發(fā)育缺陷或延遲預(yù)示RE 顳葉癲癇比其它部位癲癇更難治，且與海馬硬化相關(guān)。 對首次使用AED的反應(yīng)可作為預(yù)測是否發(fā)展成RE的指 標(biāo)之一小小 結(jié)結(jié)Global care of patients with drug resistant epilepsy 癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy耐藥性癲癇（耐藥性癲癇（DRE)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降導(dǎo)致生活質(zhì)量下降 。目前為止目前為止D

7、RE仍占仍占20-30% 。新一代新一代AEDs拓寬了對抗癇藥物的選擇范圍，他們不僅使拓寬了對抗癇藥物的選擇范圍，他們不僅使5-10%5-10% 難治性癲癇病人獲得了控制，同時更重要的是提高了病人的難治性癲癇病人獲得了控制，同時更重要的是提高了病人的 依從性。依從性。目前，在尚無有效的降低耐藥性的方法之前，我們唯一能做的目前，在尚無有效的降低耐藥性的方法之前，我們唯一能做的 就是合理使用現(xiàn)有的就是合理使用現(xiàn)有的AEDs以降低以降低DRE病人的經(jīng)濟負擔(dān)。病人的經(jīng)濟負擔(dān)。癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念 1: 低劑量、亞治療濃度的低劑量、亞治療

8、濃度的AED幾乎無效幾乎無效2: 很多患者達到最高耐受很多患者達到最高耐受AED劑量仍不能控劑量仍不能控 制癇性發(fā)作制癇性發(fā)作3: AED的作用機制對指導(dǎo)合理用藥無意義的作用機制對指導(dǎo)合理用藥無意義4: 監(jiān)測新監(jiān)測新AED的血藥濃度無意義的血藥濃度無意義5: 成功的外科手術(shù)能治愈耐藥性癲癇成功的外科手術(shù)能治愈耐藥性癲癇Global care of patients with drug resistant epilepsy？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant

9、epilepsy 癲癇治療成功的關(guān)鍵是建立在正確診斷的基礎(chǔ)之上，藥物劑癲癇治療成功的關(guān)鍵是建立在正確診斷的基礎(chǔ)之上，藥物劑 量的選擇是建立在血藥濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)上量的選擇是建立在血藥濃度監(jiān)測的基礎(chǔ)上. 治療失敗既有可能是因為藥物劑量不足，也有可能是藥物毒治療失敗既有可能是因為藥物劑量不足，也有可能是藥物毒 副作副作用過大導(dǎo)致病人依從性低用過大導(dǎo)致病人依從性低. 最理想最理想AED是既無毒副作用，又能在最低劑量控制癇性發(fā)作。是既無毒副作用，又能在最低劑量控制癇性發(fā)作。低劑量、亞治療濃度的低劑量、亞治療濃度的AED治療幾乎無效？治療幾乎無效？劑量選擇的影響因素劑量選擇的影響因素： 產(chǎn)品的信息 臨床試

10、驗結(jié)果 綜述和教科書推薦的劑量 個人經(jīng)驗 其他醫(yī)生的反饋資料 癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy低劑量、亞治療濃度的低劑量、亞治療濃度的AED治療幾乎無效？治療幾乎無效？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy劑量個體化劑量個體化 根據(jù)年齡、癲癇類型、合并的疾病、合并的用藥等根據(jù)年齡、癲癇類型

11、、合并的疾病、合并的用藥等 有所區(qū)別有所區(qū)別局限性EP新診斷的GTCS aX(VPA)1006mg/d821mg/d84%新診斷的癲癇用新診斷的癲癇用600mg/d CBZ達到發(fā)作控制達到發(fā)作控制癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy一些一些RE是因為抗癲癇藥沒有達到最高耐受劑量所致是因為抗癲癇藥沒有達到最高耐受劑量所致?大多數(shù)病人只要低到中等劑量即可達到大多數(shù)病人只要低到中等劑量即可達到SF據(jù)德國據(jù)德國Hermanns et al(1996)

12、Hermanns et al(1996) 報道報道74例患者因例患者因RE準(zhǔn)備手術(shù)治療，準(zhǔn)備手術(shù)治療，他們服用中量他們服用中量PHT、CBZ、PB和和primidone；在加到最大劑；在加到最大劑量后有量后有7例例 (10%)發(fā)作明顯減少，并因此取消手術(shù)。發(fā)作明顯減少，并因此取消手術(shù)。癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsyAED作用機制對指導(dǎo)合理用藥不重要作用機制對指導(dǎo)合理用藥不重要? -Yes 傳統(tǒng)癲癇傳統(tǒng)癲癇治療的理念多以臨床經(jīng)驗為主，治療

13、的理念多以臨床經(jīng)驗為主，AEDs選擇多基于選擇多基于抗癲癇療效譜、耐受性、藥物相互作用和使用方便而未考慮藥抗癲癇療效譜、耐受性、藥物相互作用和使用方便而未考慮藥物的作用機制。物的作用機制。癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsyAED作用機制對指導(dǎo)合理用藥不重要作用機制對指導(dǎo)合理用藥不重要? -Yes癲癇發(fā)病機制不完全清楚，而按現(xiàn)有的發(fā)病機制設(shè)計的藥物癲癇發(fā)病機制不完全清楚，而按現(xiàn)有的發(fā)病機制設(shè)計的藥物 或因為療效不佳或因為副作用大而臨床少用或因

14、為療效不佳或因為副作用大而臨床少用 如：如：GABA遞質(zhì)再攝取抑制劑Tiagabine和GABA氨基轉(zhuǎn)移酶高度 專一性抑制劑Vigabatrin； 或因為作用機制與最初設(shè)計的抗癲癇作用機制不同或因為作用機制與最初設(shè)計的抗癲癇作用機制不同 如：如：LTG初認為是通過抗葉酸發(fā)揮抗癲癇作用，但現(xiàn)在證明是 通過鈉通道起作用。 Gabapentin初認為是擬GABA劑，但之后證明也是通過鈣通 道起作用癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy有助于預(yù)測副作用

15、有助于預(yù)測副作用 如: 體重增加、鎮(zhèn)靜、抑郁多與擬GABA能的AED相關(guān) 行為障礙多與NMDA受體拮抗劑的AED有關(guān) CBZ&OXC可因其抗利尿作用引發(fā)低鈉血癥 TPM&ZNS引起腎結(jié)石、感覺異常和代謝性酸中毒系抑制碳 酸酐酶所致AED作用機制知識對合理用藥不重要作用機制知識對合理用藥不重要? -No癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy有助于合理的聯(lián)合用藥有助于合理的聯(lián)合用藥 理論上兩藥合用應(yīng)選擇作用機制不同且互補的藥物，但目

16、前尚無 系統(tǒng)的臨床證據(jù)Deckers等（等（2000）動物實驗證實：）動物實驗證實： Na+通道阻滯通道阻滯+擬擬GABA能能AEDs=有利有利 兩個擬兩個擬GABA能能AEDs合用或結(jié)合合用或結(jié)合AMPA拮抗劑或拮抗劑或NMDA拮拮 抗劑可改善療效但降低耐受性抗劑可改善療效但降低耐受性 2個鈉通道阻滯劑合用可能不利個鈉通道阻滯劑合用可能不利AED作用機制知識對合理用藥不重要作用機制知識對合理用藥不重要? -No癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epile

17、psy臨床現(xiàn)象強烈提示藥物作用機制影響聯(lián)合用藥臨床現(xiàn)象強烈提示藥物作用機制影響聯(lián)合用藥。Perucca et al. 2002) OXC+CBZ; LTG+CBZ加重神經(jīng)毒性加重神經(jīng)毒性(Barcs et al. 2000; Besag et al. 1998, Messenheimer et al. 1998) LTG+VPA不同作用靶點，作用互補不同作用靶點，作用互補(Brodie & Yuen 1997, Pisani et al. 1999, Cuadrado et al. 2002, Perucca & Levy 2002).AED作用機制知識對合理用藥不重要作用機制

18、知識對合理用藥不重要? -No癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy新型新型AEDs血藥濃度沒有檢測的必要血藥濃度沒有檢測的必要?-Yes 新藥沒有確切的有效濃度范圍新藥沒有確切的有效濃度范圍(Kilpatrick et al. 1996,Neels et al. 2004) 新藥為線型藥代動力學(xué)新藥為線型藥代動力學(xué)癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patient

19、s with drug resistant epilepsy成功的手術(shù)治療能治愈難治性癲癇嗎成功的手術(shù)治療能治愈難治性癲癇嗎?-Yes有一些局灶性頑固性癲癇手術(shù)切除獲得極高的緩解率有一些局灶性頑固性癲癇手術(shù)切除獲得極高的緩解率一些隨機對照資料認為外科治療的有效性毋庸置疑一些隨機對照資料認為外科治療的有效性毋庸置疑(Wiebe et al. 2001)但是，手術(shù)成功的幾率與病人的病情、手術(shù)技術(shù)、評估標(biāo)準(zhǔn)和但是，手術(shù)成功的幾率與病人的病情、手術(shù)技術(shù)、評估標(biāo)準(zhǔn)和 追蹤時限有關(guān)追蹤時限有關(guān) 典型的代表：顳葉癲癇成功率典型的代表：顳葉癲癇成功率70-90%(Berg 2004).癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？癲癇治療中耐藥性能降到最低嗎？ 挑戰(zhàn)普通觀念挑戰(zhàn)普通觀念Global care of patients with drug resistant epilepsy成功成功的手術(shù)治療能治愈難治性癲癇嗎成功的手術(shù)治療能治愈難治性癲癇嗎?-No對術(shù)對術(shù)后一年不發(fā)作患者