酮亮氨酸鈣 03

1、化學藥品注冊分類6第一部分綜述資料3酮亮氨酸鈣-Ketoleucine Calcium立題目的與依據(jù)研究機構(gòu)：地 址：郵政編碼：資料編寫人：資料完成日期：原始資料保存處：聯(lián)系人：聯(lián)系電話： 藥品注冊申請人： 資料3：立題目的與依據(jù)一、品種的一般情況通 用 名 酮亮氨酸鈣英 文 名 -Ketoleucine Calcium化 學 名 4-甲基-2-氧代戊酸鈣漢語拼音 Tongliangansuangai結(jié) 構(gòu) 式 分子式 C12H18CaO6注冊分類 本品已在中國上市銷售，根據(jù)藥品注冊管理辦法的規(guī)定，本品屬化學藥品第6類，即已有國家藥品標準的原料藥。作用特點 酮亮氨酸鈣在體內(nèi)利用非必需氨基酸的氮

2、轉(zhuǎn)化為亮氨酸而發(fā)揮作用。亮氨酸為人體8種必需氨基酸之一，屬支鏈氨基酸。L-亮氨酸是復合氨基酸靜脈注射液不可缺少的原料，對于維持危重病人的營養(yǎng)需要，搶救患者的生命起著積極的作用。同時作為支鏈氨基酸，因其氧化速率較快，在體內(nèi)分解產(chǎn)生ATP的效率高于其它氨基酸，從而用來補充大運動量引起的能量消耗，減輕由此引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞反應，減少高強度運動造成的蛋白質(zhì)分解。二、立題背景營養(yǎng)治療一直是延緩慢性腎病 (CKD)進展、緩解尿毒癥癥狀的一種有效措施。而根據(jù)Brenner的“超濾學說”理論，殘余腎單位的過度濾過，引起球內(nèi)壓力增高，同時增加腎小球濾過率，使殘余腎單位勞損，造成慢性腎臟病的不斷進展與惡化。

3、其中，飲食蛋白的含量是調(diào)節(jié)腎小球濾過的最主要因素。因此，飲食療法的目的不僅僅在于減少尿毒癥的癥狀，還在于保護殘余腎功能。由德國Fresenius公司開發(fā)并于1990年進口中國的腎靈片(Ketosteril Tablets)，目前的通用名為：復方-酮酸片(商品名：開同®)，為解決上述問題提供了可行性依據(jù)，它是含4種-酮基酸(酮酸)、1種-羥基酸和5種必需氨基酸的復合制劑，其特殊的藥理作用彌補了氨基酸在體內(nèi)會增高腎小球濾過率和尿白蛋白排泄的不足。多年來，大量的臨床研究證實，開同臨床作用的多效性具有不可替代的優(yōu)勢。2005年，國際專家委員會會議就CKD患者的酮酸療法達成共識，肯定了補充酮酸

4、/氨基酸的低蛋白飲食在慢性腎臟病治療中的積極作用，認為一份設計良好的飲食治療方案，作為整個治療計劃的一部分是安全的，不會引起營養(yǎng)不良；它可改善與腎功能不全有關(guān)的代謝異常；可有效延緩CKD進展，延長必須通過透析治療尿毒癥癥狀前的時間；同時可大量節(jié)約醫(yī)療費用，并改善透析前期病人的生活質(zhì)量。據(jù)中華腎臟病學會天津分會提供的資料，最新調(diào)查結(jié)果顯示，我國40歲以上人群慢性腎病患病率高達8%9%，且發(fā)病仍呈增高趨勢。在國外，尿毒癥患者每人每年透析費用需約50萬元人民幣，腎移植患者每人每年需約32萬元人民幣。在我國，盡管透析費用僅約為發(fā)達國家的1/10，但對于普通家庭仍是難以承受，我國大多數(shù)尿毒癥患者目前還無

5、法得到及時有效的透析治療。因此在我國，尿毒癥患者對于腎替代療法之外的治療措施的需求更為迫切。開同目前在國內(nèi)外市場尚無同類產(chǎn)品，自進口近16年，每年的增長都超過20左右。作為開同的主要原料之一，酮亮氨酸鈣于2004年進口中國，進口注冊證號為H20040037，目前國內(nèi)廠家尚無生產(chǎn)和銷售。因此，酮亮氨酸鈣的開發(fā)有利于進口酮酸制劑的本地化，從而可以更好地服務于國內(nèi)患者。酮亮氨酸鈣的開發(fā)，將會為社會和生產(chǎn)企業(yè)帶來良好的效益。三、品種的特點酮亮氨酸鈣在體內(nèi)利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為亮氨酸而發(fā)揮作用。亮氨酸為人體8種必需氨基酸之一，屬支鏈氨基酸。L-亮氨酸是復合氨基酸靜脈注射液不可缺少的原料，對于維持危重

6、病人的營養(yǎng)需要，搶救患者的生命起著積極的作用。同時作為支鏈氨基酸，因其氧化速率較快，在體內(nèi)分解產(chǎn)生ATP的效率高于其它氨基酸，從而用來補充大運動量引起的能量消耗，減輕由此引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞反應，減少高強度運動造成的蛋白質(zhì)分解。動物藥效學研究1. 對運動大鼠和小鼠蛋白質(zhì)代謝的影響支鏈氨基酸(BCAA)主要在肌肉中代謝，運動狀態(tài)下，它即可作為供能物質(zhì)，又具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的作用。利用15N-甘氨酸穩(wěn)定同位素作為示蹤劑，觀察動物在游泳運動條件下的氮平衡、氨基氮流率、蛋白質(zhì)合成率和分解率，以及心肌、肝臟、股四頭肌的蛋白質(zhì)代謝狀況。結(jié)果，補充BCAA使整體氨基氮流率、蛋白質(zhì)合成率、更新率有不同程度

7、增高；BCAA可調(diào)節(jié)運動對心肌、肝臟蛋白質(zhì)代謝的影響，使骨骼肌的氨基氮流量增高明顯。研究表明，補充BCAA可調(diào)節(jié)運動狀態(tài)下機體蛋白質(zhì)代謝，使運動狀態(tài)的骨骼肌氨基氮流率增高。2. 對運動大鼠心肌、骨骼肌代謝的影響將雄性Wistar鼠隨機分為正常對照組、游泳對照組和BCAA游泳組，除BCAA游泳組飼料添加BCAA外，其余兩組均攝食普通酪蛋白飼料。經(jīng)3周游泳訓練，測血乳酸和腫瘤壞死因子(TNF)水平、骨骼肌和心肌糖原含量、LDH及Ca2+-ATPase活性。結(jié)果，兩游泳組大鼠心肌和骨骼肌LDH 活性顯著增強，血乳酸水平明顯升高。與游泳對照組相比，BCAA游泳組骨骼肌和心肌Ca2+-ATPase活性均

8、明顯增強，血清TNF、心肌糖原增幅更明顯，骨骼肌糖原含量減幅降低。研究表明，補充BCAA可能具有調(diào)節(jié)運動大鼠心肌、骨骼肌代謝作用。3提高大鼠游泳耐力作用長時間運動可引起血漿游離氨基酸譜變化，并且有引起中樞疲勞的作用，補充BCAA可提高耐力和運動能力，減少中樞疲勞反應。 取雄性Wistar大鼠21只，隨機分為三組：正常組、游泳對照組及游泳補充5%BCAA飼料組。兩個游泳組每天游泳訓練1 h，10 d后，游泳6 h，觀察游泳大鼠的存活率，測定血乳酸和尿素氮水平，血清和骨骼肌乳酸脫氫酶(LDH)活力，線粒體脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平和線粒體膜的粘度系數(shù)。另取昆明種小鼠，隨機分為三組，用相同的飼料喂養(yǎng)

9、，兩周后，于每只小鼠尾靜脈注射15N-甘氨酸(15N-Gly)1.0 mg，注射后立即游泳，分別于注射后的1、2、3及4 h，測定各組骨骼肌蛋白質(zhì)中15N-甘氨酸(15N-Gly)的濃度。結(jié)果，BCAA可明顯提高大鼠游泳存活率，抑制游泳運動后大鼠的血乳酸濃度、LDH活力、骨骼肌LPO的升高幅度，抑制骨骼肌LDH活力和膜流動性下降的趨勢。并且BCAA還可增加15N-Gly在骨骼肌蛋白質(zhì)中的滯留時間。研究表明，BCAA可改善運動后骨骼肌線粒體功能，改善運動性疲勞，提高大鼠的運動耐力。4對運動大鼠骨骼肌線粒體功能的影響取雄性wistar大鼠21只隨機分為正常組、游泳對照組和游泳補充5BCAA飼料組。

10、兩個游泳組每天游泳訓練1小時。10天后，游泳6小時，測定血和骨骼肌乳酸水平，測定骨骼肌糖原含量、骨骼肌線粒體脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平和線粒體膜的流動性以及線粒體礦物元素鈣(Ca)、鎂(Mg)、鉀(K)含量。結(jié)果顯示，BCAA可抑制游泳運動后大鼠的血和骨骼肌乳酸的升高幅度，減少骨骼肌糖原的降低幅度與骨骼肌線粒體LPO的升高幅度，抑制骨骼肌線粒體膜流動性和礦物質(zhì)元素Ca、Mg、K含量的下降。研究表明，BCAA可改善運動后骨骼肌線粒體功能，對抗運動性疲勞，可能有助于提高大鼠的運動能力。5對動物實驗性肝損傷作用的研究采用D-氨基半乳糖胺鹽酸鹽(D-Galn)急性肝損傷模型、四氯化碳(CCl4)急性肝

11、損傷模型，觀察BCAA對肝損傷動物生化指標和病理組織學改變的影響。結(jié)果，BCAA高、低劑量組均對小鼠D-Galn肝損傷ALT及AST增高有明顯的降低作用(P0.01、P0.05)；病理組織學檢查結(jié)果，BCAA對D-Galn引起的肝細胞變性、壞死等病變有明顯改善作用；與模型組相比，高劑量組改善56.4、低劑量組改善52。BCAA高劑量組對大鼠CCl4肝損傷ALT及AST活性增加及膽紅素含量增高有明顯的降低作用(P0.01)；病理組織學檢查結(jié)果，BCAA對CCl4肝損傷引起的肝細胞變性、壞死等病變有明顯改善作用；與模型組相比，高劑量組改善27。研究表明，BCAA對小鼠D-Galn肝損傷及大鼠CCl

12、4肝損傷具有保護作用。臨床研究藥代動力學:對于正常個體，口服酮基或羥基酸鈣10分鐘后血漿水平將升高，血藥濃度可升至初始水平的5倍，并于2060分鐘后達峰值，90分鐘后又降至正常水平。血漿中酮基或羥基酸和相對應的氨基酸濃度同時升高，表明酮基或羥基酸的轉(zhuǎn)氨作用很快。由于在體內(nèi)酮基或羥基酸有其自身的分布途徑，外來的攝入能很快進入代謝循環(huán)，其分解代謝途徑與氨基酸相同。對于慢性腎衰患者，研究表明慢性腎衰患者和正常對照組各種支鏈酮酸的血漿濃度曲線下面積無明顯差異。提示慢性腎衰患者對各種支鏈酮酸的胃腸道吸收功能未受損害。有研究表明，口服支鏈酮酸幾分鐘后即出現(xiàn)于靜脈血中，并且給予一次性劑量后約30至60分鐘出

13、現(xiàn)峰值。療效：酮亮氨酸鈣(亮氨酸)的臨床應用主要有補充營養(yǎng)、降低血氨、糾正氨基酸不平衡、慢性腎衰以及急慢性肝炎的輔助治療等。1酮亮氨酸鈣是復方-酮酸片(開同Ò)的主要成分之一復方-酮酸片含4種酮基酸鈣、1種羥基酸鈣和5種氨基酸。酮基或羥基酸本身不含氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積也減少。酮基或羥基酸不引起殘存腎單位的超濾，并可改善腎性高磷酸血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，改善腎性骨營養(yǎng)不良。因此，本品配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時可避免因蛋白攝入不足及營養(yǎng)不良引起的不良后果，用于預防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的

14、損害。-酮酸治療慢性腎功能不全的主要優(yōu)點如下：補充必需氨基酸，但不增加氮負荷；重復利用含氮代謝產(chǎn)物；促進蛋白質(zhì)合成或抑制蛋白質(zhì)的分解作用；更有效地改善氮平衡和血氨基酸的不平衡狀態(tài)；降低血磷、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素的水平；由于磷和含硫氨基酸的攝入減少，蛋白代謝產(chǎn)物的減少，代謝酸中毒得到改善，而酸中毒能影響蛋白質(zhì)、氨基酸的代謝；與必需氨基酸不同，在動物實驗中酮酸無導致腎小球濾過率升高和白蛋白排泄增加現(xiàn)象；服用酮酸加低蛋白飲食不需要適應期；更有效地延緩慢性腎功能不全惡化的作用。2亮氨酸是支鏈氨基酸制劑的主要成份之一支鏈氨基酸(BCAA)包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，為維持人體代謝的必需氨基酸。2.1

15、復方支鏈氨基酸顆粒劑治療肝硬化低蛋白血癥多中心臨床觀察BCAA在肝外分解代謝。當肝功能衰竭時，酪氨酸、苯丙氨酸等芳香族氨基酸分解減少，血中濃度增高，支鏈與芳香族氨基酸比值降低。較多的芳香族氨基酸會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導功能和促進肝性腦病的發(fā)生。補充支鏈氮基酸，可糾正嚴重肝病時氨基酸的紊亂，應用于慢性肝硬化。上海地區(qū)6家醫(yī)院共選擇有低蛋白血癥的肝硬化患者172倒，其中治療組120例，對照組52例，分別給予復方支鏈氨基酸顆粒劑(BCAA)和對照藥物復合氨基酸腔囊，治療4周和9周后觀察其臨床癥狀、血清總蛋白和白蛋白及Fisher比值的變化，評估其有效性和安全性。結(jié)果， BCAA組和對照組各項癥狀在治

16、療后均有顯著改善(P0.05)，其中BCAA對疲勞感的改善情況優(yōu)于對照組(P0.03)。BCAA組在治療4周和9周后，血清總蛋白和白蛋白均顯著升高(P均為0.0001)。Fisher 比值BCAA組治療4周和9周后較前有顯著改變(P分別為0.0005和0.0001)，對照組則無明顯變化(P0.75)。研究證實，BCAA對失代償期肝硬化患者具有提高血清白蛋白值、血漿Fisher比，減輕全身倦怠感等療效，不良反應發(fā)生率低，是目前治療肝硬化低蛋白血癥的有效藥物。2.2 高支鏈氨基酸配方營養(yǎng)支持對消化道術(shù)后疲勞的影響在創(chuàng)傷、饑餓等應激狀態(tài)下，機體主要通過骨骼肌蛋白的分解來獲取一些必需氨基酸以滿足肝臟合

17、成重要生命蛋白質(zhì)的需要，同時通過生糖和生酮作用為機體供應能量。BCAA約占肌肉蛋白質(zhì)中必需氨基酸的35左右，因此其在蛋白質(zhì)合成和能量代謝中占重要的地位。已有研究表明，BCAA在手術(shù)創(chuàng)傷后有抑制肌肉蛋白分解、促進肝臟蛋白合成，糾正負氮平衡，具有明顯的節(jié)氮效應。將40例消化道手術(shù)后患者隨機分為兩組連續(xù)靜脈營養(yǎng)1周，研究組給予高BCAA配方，對照組給予普通復合氨基酸，期間對兩組患者進行疲勞評分和氮平衡測定及血清總蛋白、白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白等營養(yǎng)指標的測定，并進行比較分析。結(jié)果，術(shù)后第4、5、6天及累計疲勞評分研究組低于對照組(P0.05)。研究組先于對照組2d恢復正氮平衡，累計

18、氮平衡兩組間差異無統(tǒng)計學意義。與術(shù)后第1天相比，術(shù)后第7天血清總蛋白、白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白上升幅度兩組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)，視黃醇結(jié)合蛋白上升幅度研究組高于對照組(P0.004)。研究表明，高BCAA配方營養(yǎng)支持可降低術(shù)后疲勞程度，具有更佳節(jié)氮效果，促進患者康復。2.3 支鏈氨基酸對劃船運動員耐力運動后肌肉損傷的保護作用BCAA可作為一種運動營養(yǎng)補劑，在運動中補充BCAA可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞、增強機體免疫功能和提高運動能力。將20名劃船運動員隨機分為對照組和實驗組，實驗組服用BCAA，對照組不服用BCAA，共4周。4周后運動員在劃船測功儀上模擬2km和5km比賽訓練，測定運動前、運動后即刻和運動后30 m