心血管藥物2013

1、第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物（一）、 腎上腺素能拮抗劑的發(fā)展及常用藥第一節(jié) 腎上腺素能阻滯劑（ 腎上腺素能拮抗劑非選擇性受體阻滯劑選擇性1受體阻滯劑非典型的受體拮抗劑競爭性地與受體結(jié)合，產(chǎn)生拮抗內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)或受體激動劑的作用非選擇性的受體阻滯劑ONHOHCH3CH3普 萘 洛 爾NNSNOONHCH3CH3CH3HOH噻 嗎 洛 爾ONHOHCH3CH3CH3HOHO 那 多 洛 爾ONHOHCH3CH3NH吲 哚 洛 爾CH3SO2HNOHHNCH3CH3索 他 洛 爾OOH3COHNOHCH3CH3艾 司 洛 爾選擇性1受體阻滯劑H2NOOHNOHCH3CH3阿 替 洛 爾OOHNOHCH3CH

2、3倍 他 洛 爾OH3COHNHOCH3CH3H美 托 洛 爾OOOHNOHCH3CH3H3CH3C比 索 洛 爾NHOHNHOCH3CH3HOCH3醋 丁 洛 爾OH3CNHH3COOHNOHCH3CH3普 拉 洛 爾非典型的受體阻滯劑（具有1受體拮抗活性）NHNOOHNOHCH3CH3OCH3H3CH3CCH3塞 利 洛 爾HOOHHNCH3ONH2拉 貝 洛 爾ONHOHCH3CH3HCl1、化學(xué)名：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽又名：心得安2、結(jié)構(gòu)特點：芳氧丙醇胺，手性碳原子鹽酸普萘洛爾（Propranolol Hydrochloride） 3 3、性質(zhì)：、性質(zhì)：（1

3、 1） S S（- -）R R（+ +），臨床用（，臨床用（）。）。（2 2） 對對熱穩(wěn)定熱穩(wěn)定，光光對其有催化氧化作用。對其有催化氧化作用。（3 3） 酸性水溶液可發(fā)生異丙氨基側(cè)鏈氧化，在酸性水溶液可發(fā)生異丙氨基側(cè)鏈氧化，在堿性下穩(wěn)定堿性下穩(wěn)定。非選擇性受體阻滯劑，臨床用于治療各種原因引起的心律失常，也可用于心絞痛和高血壓的治療。ONHOHCH3CH3HCl跨膜的生物大分子作用類似于活化酶 具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能離子通道第二節(jié) 阻滯劑 氟桂利嗪類 普尼拉明類 其他鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑的分類（一）選擇性鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類硝苯地平 芳基烷胺類維拉帕米

4、 苯并硫氮卓類地爾硫卓（二）非選擇性鈣通道阻滯劑（一）、二氫吡啶類特異性高有很強的擴血管作用 在整體條件下不抑制心臟用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與-受體阻滯劑、強心甙合用二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的特點 硝苯地平 （Nifedipine）1、化學(xué)名：2，6二甲基4（2硝基苯基）1，4二氫3，5 吡啶二甲酸二甲酯2、結(jié)構(gòu)特點：含硝基，二氫吡啶結(jié)構(gòu)又名：心痛定，拜心同，艾克地平等HNH3CCH3OOOONO2在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基3、性質(zhì)：降解氧化4、應(yīng)用：具有抑制鈣離子內(nèi)流的作用，可直接松弛血管平滑肌，有強的擴張血管作用，能增加冠脈血流量，提高心肌對

5、缺血的耐受力，降低周圍血管的阻力。臨床用于治療心絞痛、高血壓、心力衰竭、雷諾現(xiàn)象、偏頭痛，特別適用于冠脈痙攣導(dǎo)致的心絞痛。還可用于治療胰腺炎和腸易激綜合癥。不良反應(yīng)：短暫頭痛、面部潮紅、嗜睡、水腫； 停藥后可消失。HNNO2OOOO二氫吡啶環(huán)為活性必需，變?yōu)檫拎せ蛄鶜溥拎せ钚韵А?，5位取代酯基不同為手性中心；酯基大小對活性影響不大，但不對稱酯基影響作用部位。取代基對活性影響為H甲基環(huán)烷基取代苯基。鄰位、間位有取代基時活性較佳，對位取代活性下降。為活性必需，若為乙?；蚯杌钚越档?，若為硝基則激活鈣通道。OONH3CH3CNCH3H3CCH3OOCH3CH3OONH3CH3CNCH3H3CC

6、H3OOCH3CH3OH3COONH3CH3CCH3OOCH3CH3SSNNCH3H3CCH3維拉帕米戈洛帕米替阿帕米依莫帕米*（二）、苯烷胺類（三）、苯并硫氮卓類尼克硫卓NictiazemNR=R=CH3 地爾硫卓 DiltiazemNSHHOCH2CH2N(CH3)2OCH3OCOR12345對心臟的選擇性較其他鈣通道阻滯劑高，具有擴張冠脈的作用；用于硝酸酯和受體阻滯劑無效的冠心病心絞痛，還可用于治療各種變異性心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病及舊性心肌梗死引起的心絞痛，還具有抗心律失常和抗高血壓的作用。首過效應(yīng)明顯，生物利用度低。一、鈉通道阻滯劑主要是抑制Na+內(nèi)流抑制心臟細胞動作電位振幅及超

7、射幅度使其傳導(dǎo)速度減慢，延長有效不應(yīng)期第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑 膜抑制劑Ia類：適度阻滯鈉離子通道Ib類：輕度阻滯鈉離子通道Ic類：重度阻滯鈉離子通道分類(一)、Ia類鈉通道阻滯劑NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎寧 Quinine (-)8S:9R具有抗心律失常作用。為很好的抗心律失常藥，臨床用于治療心房顫動，陣發(fā)性心動過速和心房撲動；對伴有預(yù)激綜合癥者有效。H2NCONO普魯卡因H2NCNHNO普魯卡因胺H2NNCH3ONCH3CH3CH3丙吡胺抗心律失常作用與奎尼丁相似，安全性更

8、高，可口服或注射給藥。抗心律失常作用與奎尼丁相似，副作用小。硫酸奎尼丁 (Quinidine Sulfate)NOHHONHH2SO4H2O21、化學(xué)名：（9S）-6-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸二水合物；3、應(yīng)用：臨床用于治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動及早搏等。2、性質(zhì)：呈堿性，常制成各種鹽類應(yīng)用。H2NCNHNOHCl鹽酸普魯卡因胺 (Procainamide Hydrochloride)1、化學(xué)名：4-氨基-N-2-（二乙胺基）乙基苯甲酰胺鹽酸鹽；3、應(yīng)用：臨床用于治療陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏、心房顫動和心房撲動、快速型室性和房性心律失常。2、性質(zhì)：在強酸性溶液或長期放置在潮濕空氣中可被

9、水解。(二)、Ib類鈉通道阻滯劑CH3NHNCH3H3C利多卡因CH3OCH3NHNH2CH3OCH3CH3ONH2CH3CH3妥卡尼美西律可輕度阻滯鈉離子通道，作用時間短，并具有局麻和抗心律失常作用；臨床用于治療各種室性心律失常。(三)、Ic類鈉通道阻滯劑具有強大的鈉離子通道阻滯作用，作用時間長，能降低去極化最大速率，明顯延長有效不應(yīng)期，對沖動形成及早搏也有作用，但本類藥物也具有較強的致心律失常作用和對心肌收縮的抑制。氟卡尼普羅帕酮二、鉀離子通道阻滯劑廣泛存在的種類多而最為復(fù)雜的一大類離子通道，存在于人體所有細胞中，有十幾種亞型，阻滯鉀通道后，能致人死亡。無機物如Cs+，Ba2+動物毒素如蝎

10、毒、蛇毒、蜂毒可延長房室結(jié)、心房和心室肌纖維的動作電位時程即有效不應(yīng)期，并減慢傳導(dǎo)，用于治療心律失常。IONICH3H3COOCH3胺 碘 酮BrNCH3CH3CH3+CH3-O3S托 西 溴 芐 胺本類藥物1CH3SO2HNOHHNCH3CH3索 他 洛 爾ClNCH3CH3CH3+氯 非 銨HNCNHNOCH3H3CN乙 酰 普 魯 卡 因 胺OH3CHNCNHNOCH3H3CSOH3CO司 美 利 特本類藥物2鹽酸胺碘酮(Amiodarone Hydrochloride)又名：乙胺碘呋酮、安律酮、可達龍1、化學(xué)名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基

11、甲酮鹽酸鹽2、結(jié)構(gòu)特點：含苯并呋喃結(jié)構(gòu)，酮羰基，苯氧乙胺結(jié)構(gòu)IONICH3H3COOCH3HCl3、鑒別：（1）本品加乙醇溶解后，再加2，4二硝基苯肼的高氯酸溶液，產(chǎn)生2，4二硝基苯腙的黃色沉淀。（2）向本品中加入適量硫酸，微熱，即可產(chǎn)生紫色的碘蒸汽。現(xiàn)臨床主要用于快速型室性和室上性心律失常的預(yù)防和治療；對奎尼丁和受體阻滯劑無效的頑固性陣發(fā)性心動過速有效。4、臨床應(yīng)用IONICH3H3COOCH3HCl第四節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體抑制劑angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor antago

12、nists 高血壓：（收縮壓/舒張壓）超過18.7KPa/12KPa（140/90mmHg柱）血管緊張素原腎素AngIACEAngII血管收縮血壓上升AngII受體緩激肽降解間接升高血壓卡托普利（Captopril）2、結(jié)構(gòu)特點：含兩個不對稱碳原子，整個分子呈左旋性 、含脯氨酸，二肽結(jié)構(gòu)，巰基 1、化學(xué)名：1(2S) 2甲基（3巰基1氧代丙基）L脯氨酸又名：開博通，巰甲丙脯酸，SQ14225HSNOHOHOH*5、作用：臨床用于高血壓和充血性心力衰竭。副作用：腎功能損害，水腫，皮疹，味覺消失，咳嗽等。3、性質(zhì)：（1）酸性（2）不穩(wěn)定，見光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 4、鑒別：含巰基，水溶

13、液可使碘試液褪色。HSNOHOHOHArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒緩激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張ACE即緩激肽酶 緩激肽擴張血管、利尿、降低血壓。ACE大量存在于血管內(nèi)皮細胞的膜表面，血液中內(nèi)源性Ang I和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化。 ACE被抑制后，使體內(nèi)緩激肽增多，而引起皮疹、干咳等不良反應(yīng)。二、血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦Losartan沙拉新 SaralasinSar = Gly(Me)NNCH2OHCH3(CH2)3ClNHNNNSar - Arg - Val - Tyr -

14、Val - His - Pro - AlaNNH3CNNHNNONNONNHNNCH3HOOHOOCNNH3CCOOHSNNNNCH3CH3CH3COOH伊貝沙坦 Irbesartan坎地沙坦 Candesartan替米沙坦 Telmisartan依普沙坦 Eprosartan 本類藥物有效阻止血管緊張素與AT1結(jié)合，避免干咳等副作用。氯沙坦（Losartan）2、結(jié)構(gòu)特點：含咪唑基，聯(lián)苯，四唑 1、化學(xué)名：2丁基4氯12（1H四唑5基）1，1聯(lián)苯4基甲基1H咪唑5甲醇又名：科素亞，洛沙坦NNOHClNNNHN12345125第一個上市的Ang受體拮抗劑，直接阻斷Ang分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達到

15、抗高血壓作用，與ACE抑制劑減少血液的Ang分子數(shù)量不同；療效與常用的ACE抑制劑相似。氯沙坦對各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性，對腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5-HT受體等無作用。具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。3、作用第五節(jié) NO供體藥物 NO donor drugs一氧化氮（NO）是一種要的執(zhí)行信使作用的分子八十年代中期發(fā)現(xiàn)確定常見的NO供體藥物 戊四硝酯Pentaerythritoltetranitrate丁四硝酯Erythrityltetranitrate硝酸甘油NitroglycerolCH2ONO2CHONO2CH2ONO2CH2O

16、NO2CHONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOCH2CH2ONO2亞硝酸異戊酯 Amyl nitriteCH3CHCH3CH2CH2ONO單硝酸異山梨酯Isosorbide mononitrate硝酸異山梨酯Isosorbide dinitrateOOHHO2NOOHOOHHO2NOONO2甘露六硝酯 Mannityl hexanitrateCCONO2CCH2ONO2CONO2CH2ONO2HHHHO2NOO2NONa2Fe(CN)5NO2H2O硝普鈉Sodium Nitroprusside硝酸甘油（Nitroglycerin）1、化學(xué)名：1，2，3丙三醇

17、三硝酸酯2、結(jié)構(gòu)特點：含硝酸酯，甘油3、應(yīng)用：可以直接松弛血管平滑肌，使周圍血管擴張，減緩心絞痛，作用迅速，維持時間短，臨床主要用于防止心絞痛。硝酸異山梨酯 （Isosorbide dinitrate）654321OOHHO2NOONO21、化學(xué)名：1,4:3,6二脫水D山梨醇2,5二硝酸酯2、結(jié)構(gòu)特點：含硝酸酯，異山梨醇又名：消心痛，易脈通，優(yōu)舒心，寧托樂等3、應(yīng)用：具有冠狀動脈擴張作用，是長效的抗心絞痛藥，臨床用于心絞痛和心肌梗死。不良反應(yīng)：連續(xù)使用，使體內(nèi)“硝酸酯受體”耗盡，從而產(chǎn)生耐藥性。出現(xiàn)頭痛、面部潮紅，惡心眩暈等不良反應(yīng)。654321OOHHO2NOONO2第六節(jié) 強心藥 Car

18、diotonic agents強心藥能選擇性增強心肌收縮力，治療充血性心力衰竭。充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）：由于心肌收縮力減弱而引起心輸出量明顯不足，心臟血容量有所增加的疾病。研究開發(fā)的困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過程尚未完全闡明。強心苷類 Cardiac glycoside非苷類強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺類非特異性受體激動劑硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑鈣敏化藥分類一、強心苷類H3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH3H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH地高辛洋地黃

19、毒苷OHOOHCH3COOOOH3COHHOOOOCH3HOHHOHOHOHOHOHOH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHOHOHHOHCH3HOHOHOHOO鈴蘭毒苷 ConvallatoxinOOOHCH3COHHOHOOHOHOH3COHH毒毛花苷K Strophanthin K毛花苷C Lanatoside COOOHHOHHOOOOHHH3地高辛（Digoxin）OHCH3HCH3HOHHHcis-trans-cis19181716151413121110987654321ABCD結(jié)構(gòu)特征1)由糖苷基與配糖基兩部分組成2) 以1,4-糖苷鍵連接，配糖基3-OH。3)

20、具有甾體骨架。14臨床用于各種充血性心力衰竭。安全范圍小，中毒劑量與有效劑量接近，強心苷類中毒引發(fā)心律紊亂，使用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，可用鉀鹽防止或緩解。作用機制抑制心肌細胞膜結(jié)合的Na+/K+ATPase，使Na+K+交換減少，由于Na+不能主動泵出膜外，使細胞膜內(nèi)Na+增多，K+減少，興奮Na+Ca2+交換系統(tǒng)，促使Na+外流，Ca+內(nèi)流并進一步導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+增加，使心肌收縮加強。同時與Na+/K+-ATP酶結(jié)合后，改變了酶的結(jié)構(gòu)及其脂質(zhì)部分磷脂酰絲氨酸的結(jié)構(gòu)，使其在心肌細胞除極時釋放更多的Ca+，產(chǎn)生正性肌力作用。二、非強心苷類（一）、磷酸二酯酶抑制劑HNNNCOCH3HNNH2NO氨力

21、農(nóng) Amrinone米力農(nóng) Milrinone第一個磷酸二酯酶抑制劑強心活性是氨力農(nóng)的1020倍，且不良反應(yīng)少。磷酸二酯酶廣泛存在于人體細胞中，可將環(huán)磷酸腺苷cAMP和環(huán)磷酸鳥苷cGMP開環(huán)酯化，降低體內(nèi)二者的濃度，而cAMP水平提高可產(chǎn)生強心作用。（二）、鈣敏化劑NNHNNHH3COH3CO匹莫苯可增強肌纖維絲對Ca2+的敏感性，在不增加細胞內(nèi)Ca2+濃度的條件下，增強心肌收縮力，起強心作用。（三）、擬交感胺類HONH2HOHOHNHOCH3OH多巴胺多巴酚丁胺具有興奮1受體作用，使心率、心肌收縮力增強。具有興奮1受體作用，能增強心肌收縮力，對心率影響較小，誘發(fā)心率失常的可能性小，對器質(zhì)性心

22、臟病所致的嚴重心力衰竭及心臟手術(shù)后引起的低排血量綜合癥有效。（一）羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（二）影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物 膽汁酸結(jié)合樹脂 植物固醇類 苯氧乙酸酯類 煙酸類膽固醇合成吸收排泄第七節(jié) 調(diào)血脂藥 乙酸乙酸膽固醇26步HMG-CoA還原酶美伐他汀 MevastatinOCH3H3COHCH3OOHO洛伐他汀 LovastatinOCH3H3COHCH3H3COOHO1234567835辛伐他汀 SimvastatinOH3COHCH3OOHOH3CH3CCH3普伐他汀 PravastatinOCH3H3COHCH3COOHHOHOOH氟伐他汀 FluvastatinNFCHC

23、H3CH3COOHHOOH美伐他汀、洛伐他汀和新伐他汀系前體藥，在體內(nèi)經(jīng)酶水解后以羥基酸的形式發(fā)揮作用。一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類洛伐他?。↙ovastatin）H3CCH3OOOOH3CH3CHOOOOOHOHO吉非貝齊（Gemfibrozil）化學(xué)名：2，2甲基5（2，5二甲苯基氧基）戊酸結(jié)構(gòu)特點：芳氧基團，羧酸基鑒別：將本品加乙醇溶解后，再加入2%的碘化鉀溶液和4%的碘酸鉀溶液，水浴加熱一分鐘，冷卻，加淀粉指示劑，溶液即呈藍色。OOHH3CCH3OCH3H3C二、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物1、芳氧乙酸類吸收和代謝：在體內(nèi)被廣泛代謝尿中排泄的原形藥僅占5%代謝物大都隨尿排出OOH

24、H3CCH3OCH3H3COOHH3CCH3OCH3HOOCOOHH3CCH3OCH2OHH3COOHH3CCH3OCH3H3CHOOOHH3CCH3OCH3HOH2CNFOHO5氟煙酸5-Fluoronicotinic acid通過影響脂代謝而發(fā)揮作用，煙酸抑制脂肪酶，使脂肪中的甘油三酯不能分解成游離的脂肪酸，從而減少甘油三酯和低密度脂蛋白的合成。煙酸可以直接抑制肝臟中極低密度脂蛋白和膽固醇的生物合成，達到降血脂的作用。煙酸2、煙酸類第八節(jié) 抗血栓藥 antithrombotic drugs冠脈血栓（冠心?。┖湍X血栓等血管病的主要病因發(fā)病率不斷上升已嚴重危害人類的健康防止血栓形成是預(yù)防的有效

25、措施血栓病氯吡格雷（Clopidogrel）NSClHOO1、化學(xué)名：（S）-（2-氯苯基）-6，7-二氫噻吩并3，2-c吡啶-5（4H）-乙酸甲酯1232、結(jié)構(gòu)特點：氯代苯基、乙酸甲酯、噻吩并四氫吡啶4567abc體外無生物活性口服后經(jīng)肝細胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化，成具有活性的代謝物。藥代研究以主要循環(huán)代謝物羧酸衍生物SR26334為代表由于血漿中原形藥濃度極低活性代謝物至今仍未明確NSClHOO前藥NSClHHOOSR26334活性代謝物的作用機制 與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合 選擇性地、不可逆地抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集預(yù)防缺血性腦卒中心肌梗死及外周血管病等大規(guī)模臨床研究顯示，療效強于阿司匹林。臨床作用：NSClHOO華法林鈉（warfarin sodium）1、化學(xué)名：3-（3-氧代-1-苯基丁基）-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮鈉鹽2、結(jié)構(gòu)特點：苯并吡喃基、丁酰苯基OOONaO1234123VitK的作用能催化凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨褪褂嘘P(guān)酶原的谷氨酸側(cè)鏈羧化成為g-羧基谷氨酸基團，從而形成Ca2+結(jié)合點與血漿Ca2+結(jié)合后