生物制劑在腎病綜合征中的應用和思考

生物制劑在腎病綜合征中的應用和思考姓名：單位：腎病綜合征主要病理類型成人NS中三種主要病理類型的相對患病率分別為：MN

30%-40%；FSGS

20%-30%；MCD

10%-15%原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征微小病變性腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化非IgA型系膜增生性腎小球腎炎lgA腎病膜性腎病膜增生性腎小球腎炎C3腎小球腎炎，致密物沉積病和“特發(fā)性”免疫復合物介導的膜增生性腎小球腎炎狼瘡腎炎糖尿病腎病乙型肝炎病毒相關性腎炎過敏性紫癜腎炎腎淀粉樣變性骨髓瘤性腎病淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病藥物或感染引起的腎病綜合征免疫抑制劑在腎綜患者的應用現(xiàn)狀傳統(tǒng)免疫抑制劑的缺點糖皮質(zhì)激素：引起感染、敗血癥、缺血性壞死等并發(fā)癥的嚴重副反應；烷化劑：副作用較明顯，如骨髓抑制、感染、不孕等；環(huán)磷酰胺：容易導致感染和腫瘤；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）：復發(fā)率高、長期治療腎毒性；霉酚酸脂、他克莫司等新興生物制劑的出現(xiàn)使部分腎病患者預后得到改善，不良反應較CTX小，但仍有部分難治性患者療效不佳或者無應答。1.KidneyInt,2004;66:1199-205.2.JASN,2014;25:150.NephronClinPract生物制劑治療腎小球疾病Yeo

SC,LiewA.Nephrology2015;20:767-787.生物制劑細胞因子及其受體：IL-10，IL-4，anti-IL-2R（舒萊、賽尼哌）融合蛋白質(zhì)：球蛋白類抗體類：CD20單抗（美羅華），選擇性T細胞共刺激因子阻斷劑（abatacept），Eculizumab等生物制劑的命名方法：-cept：表示受體與人源lgG1的Fc段融合-mab：表示單克隆抗體-ximab：表示嵌合型單抗-zumab：表示人源化單抗-umab：表示全人源化單抗B細胞定向治療靶點Nat

RevNephrol;2019Jan;15(1):11-26.B細胞定向治療包括：使用針對B細胞表面標記物CD20、CD22、CD52或CD19的單克隆抗體，導致B細胞的耗蝎或活化減弱抑制B細胞生長因子與其細胞表面受體的結合，導致細胞增殖和存活率降低，這些治療的分子靶點包括B細胞激活因子（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL）及B細胞成熟抗原（BCMA）細胞因子治療靶點Nat

RevRheumatol;2019Nov;15(11):645-656.補體抑制劑1.JInvestDermatol.2018Feb;138(2):246-248.2.JAmNephrol.2015Jul;26(7):1503-1512.3.FrontImmunol.2019Mar19;10-504.OMS721:MBL相關絲氨酸酶抑制劑生物制劑在腎病綜合征中的運用B細胞定向治療靶點：抗CD20單克隆抗體－利妥昔單抗抗CD20單克隆抗體－奧法木單抗BLyS/BAFF抑制劑－貝利尤單抗補體抑制劑：補體C5的單克隆抗體－依庫麗單抗B細胞因子抑制劑－LNP023靶向CD20的單克隆抗體：利妥昔單抗利妥昔單抗（RTX）為人鼠嵌合型單克隆抗體，與CD20抗原特異性結合，通過抗體依賴和補體依賴的細胞毒作用，誘導B淋巴細胞凋亡；安全性較好，可以避免類固醇和其他免疫抑制劑的不良反應。RTX在原發(fā)性腎病綜合征中使用推薦2020-KDIGO臨床實踐指南膜性腎病3.3.1對于有MN和至少一個疾病進展危險因素的患者，建議使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺和類固醇治療6個月，或以他克莫司為基礎的治療至少6個月，治療方案的選擇取決于風險評估（1B）1423微小病變腎病5.3.1.1推薦使用環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或霉酚酸類似物（MPAA）治療頻繁復發(fā)/皮質(zhì)類固醇依賴性MCD，與單獨或不使用強的松相比（1C）局灶節(jié)段腎小球硬化無推薦等級。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑不耐受或有禁忌癥的激素抵抗性原發(fā)性FSGS可選擇利妥昔單抗治療膜增生性腎炎無推薦CD20單抗（利妥昔單抗）治療膜性腎病作用機制發(fā)病機制免疫效應GBM上PLA2R、THSD7A、NEP等抗原Anti-PLA2R等抗體上皮下免疫復合物形成B細胞：產(chǎn)生PLA2R抗體等多種可能引起MN的循環(huán)抗體T細胞：刺激并強化B細胞的抗體產(chǎn)生效應GEMRITUX研究：利妥昔單抗治療中高風險PMN該研究將患者隨機分為兩組，一組使用常規(guī)治療NIAT（n=38），另一組在NIAT的基礎上加用利妥昔單抗375mg/m2（n=37），每周一次，連續(xù)2次納入標準：>18歲確診PMN尿蛋白排泄率≥3.5g/d或尿蛋白與肌酐比值≥3500mg/g至少6個月Alb<30g/LeGFR>30ml/min/1.73m2排除標準：繼發(fā)性MN哺乳或懷孕活動性感染近3個月有免反抑制劑治療史HBV血清學包括HBsAg以及HBsAb和HBcAb陽性。活動性HBV和既往有HBV感染但無HBsAbJAmSocNephrol28:348-358,2017GEMRITUX研究：觀察6個月主要終點無差異JAmSocNephrol28:348-358,2017治療6個月時，患者各指標相對基線顯著改善(A)proteinuria(B)serumalbumin(C)anti–PLA2R-Ablevels在第3和第6個月隨訪期間內(nèi)，兩組的尿蛋白均顯著下降（A），血清蛋白增加（B），利妥昔單抗組較NIAT組變化更為明顯；基線檢測時，在PLA2R-Ab呈陽性的患者中，利妥昔單抗組滴度降低的百分比明顯更高（C）利妥昔單抗可以顯著提高療效但不影響安全性JAmSocNephrol28:348-358,2017隨訪24個月時，利妥昔單抗組緩解率明顯高于NIAT組（非免疫抑制降蛋白尿）隨訪24個月時，利妥昔單抗組和NIAT組副作用相當研究結論：Anti-PLA2R-Ab可以作為利妥昔單抗治療膜性腎病療效的早期指標；且NIAT+R不影響治療的安全性。利妥昔單抗治療膜性腎病-MENTOR研究NEnglJMed2019Jul4;381(1):36-46.開放性、隨機、多中心、非劣效性臨床試驗RTX利妥昔單抗

VS

CsA環(huán)孢素RTX靜脈注射N=65，1g/次，d1，d15環(huán)孢素口服N=65，3.5mg/kg/d6個月后評估RTX組CsA組完全緩解治療結束完全緩解治療結束有反應（尿蛋白下降>25%）——第二療程RTX治療有反應（尿蛋白下降<25%）——治療失敗，不再予以RTX有反應（尿蛋白下降>25%）——CsA再用6個月，12個月后逐漸撤藥有反應（尿蛋白下降<25%）——治療失敗，不再予以RTX1、主要終點：24個月時尿蛋白CR/PR的綜合評估2、次要終點：12個月時尿蛋白CR/PR的綜合評估利妥昔單抗實現(xiàn)膜性腎病的持續(xù)緩解NEnglJMed2019Jul4;381(1):36-46.第一年治療緩解的患者，停藥一年維持緩解情況圖：12個月和24個月完全或部分緩解的綜合結果CsARTX治療后復發(fā)CR/PR21（61.8%）1（2.56%）12（38.2%）39（97.44%）24個月時，利妥昔單抗組仍然有60％實現(xiàn)完全/部分緩解，環(huán)孢組僅為20％；隨機化開始后的6、12、18、24個月的時間內(nèi)，利妥昔單抗在誘導蛋白尿緩解方面不劣效于環(huán)孢素，在維持蛋白尿緩解方面優(yōu)于環(huán)孢素。利妥昔單抗實現(xiàn)膜性腎病的安全性NEnglJMed2019Jul4;381(1):36-46.60%60%17%RTX組CsA組12個月緩解24個月緩解SAE發(fā)生率52%20%31%在療效上，利妥昔單抗非劣效于環(huán)孢素；隨著觀察時間的延長，在維持緩解方面，利妥昔單抗表現(xiàn)更優(yōu)，且副作用更少研究結論兩組不良事件發(fā)生率相似：RTX組與CsA組71％vs

78％（p>0.05）≥3級不良事件發(fā)生率：RTX組與CsA組17%

vs

35％（p<0.05）嚴重不良事件發(fā)生率：RTX組與CsA組17%

vs

31%（p>0.05）CJASN：不同劑量利妥昔單抗治療膜性腎病CJASN14:1173–1182,August,2019高劑量組在蛋白尿量、B細胞計數(shù)、抗PLA2R1抗體、緩解率等方面均顯著優(yōu)于低劑量組，而兩組不良反應發(fā)生情況相當。結論3個月時利妥昔單抗血藥濃度CD19計數(shù)抗PLA2R1抗體濃度CD20單抗（利妥昔單抗）在膜性腎病中治療推薦2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.Step1：評估膜性腎病疾病進展危險因素CD20單抗（利妥昔單抗）在膜性腎病中治療推薦2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.Step2：決定初始治療方案：RTX的治療時機CD20單抗（利妥昔單抗）在膜性腎病中治療推薦NatRevNephrol2019Jan;15(1):11-26.2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.Step2：決定初始治療方案：RTX的治療時機利妥昔單抗1giv，2周內(nèi)給藥2次利妥昔單抗375mg/m2/周，連續(xù)1-4周使用B細胞耗竭劑可能會導致不同的不良反應，應仔細評估。不良反應包括：輸注反應產(chǎn)生抗藥物抗體anti-drugantibodies（ADAs）

免疫原性

低丙種球蛋白血癥其中ADAs越來越被認為是生物治療安全性和有效性的一個潛在障礙，但對ADAs的發(fā)病率和臨床后果仍有待嚴格評估。感染易感性與低丙種球蛋白血癥的嚴重程度有關，可通過靜脈注射免疫球蛋白來改善。CD20單抗（利妥昔單抗）在膜性腎病中治療推薦Step3：評估治療反應2020

KDIGOCLINICALPRACTICEGUIDELINEONGLOMERULARDISEASES.PUBLICREVIEWDRAFT.CD20單抗（利妥昔單抗）在膜性腎病中治療推薦Step4：治療抵抗患者的方案調(diào)整CunardR,KellyCJ.TCellsandMinimalChangeDisease.JAmSocNephrol,2002;13

(5)

1409-1411.MathiesonPW.Immune

dysregulationinminimalchange

nephropathy.Nephrol

Dial

Transplant

2003;18[Suppl6]:vi26–vi29.選擇實驗療法（硼替佐米，達拉他單抗，CD38抗體和貝利木單抗）或更高劑量的常規(guī)免疫抑制療法利妥昔單抗治療兒童/成人MCNS研究目的：這項研究旨在評估利妥昔單抗在成人頻繁復發(fā)微小變化腎病綜合征（MCNS）的療效和安全性Iwabuchietal.Medicine(2018)97(42):e12704研究方案：頻繁復發(fā)的類固醇依賴性MCNS觀察指標：復發(fā)頻率口服免疫抑制劑劑量不良反應利妥昔單抗在成人MCNS中顯示出顯著的療效，復發(fā)率明顯降低，其不良反應的發(fā)生率與兒童發(fā)作的情況相當，表明該藥物也可以安全地用于成人發(fā)作的MCNS。利妥昔單抗治療成人MCNS療效研究目的：糖皮質(zhì)激素和/或其他免疫抑制劑可能因長期接觸而產(chǎn)生毒性、依賴性和或耐藥性。證據(jù)表明，利妥昔單抗（RTX）可以作為標準免疫抑制的一個有用的替代方案，本研究試圖探索RTX治療方案的長期療效和安全性Nephrology.2016Oct,21(10):893-900.研究方案：觀察指標：緩解率復發(fā)率安全性復發(fā)性或激素依賴性的成人MCNS（均服用CNI解）；間隔6個月分兩次RTX（1gr）如果同時服用激素，則在首次服用RTX后3個月逐漸減量并撤藥；12個月后，如果未發(fā)生復發(fā)，則CNI劑量減少25％若一定療效但是不是很顯著，蛋白尿下降>25％，但仍>3.5g的，另外接受了兩周的RTX的應用，以檢查再次治療的益處期間檢測生化和臨床指標維持長期緩解、減少復發(fā)Nephrology.2016Oct,21(10):893-900.整個隨訪過程未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應利妥昔單抗治療對復發(fā)或耐藥患者在維持長期無類固醇緩解、減少復發(fā)頻率方面有效中位緩解時間（期間不使用類固醇）：25個月（范圍4-34）RTX治療后平均復發(fā)頻率：2.60±0.28降至0.4±0.19（P<0.001）RTX治療后1個月內(nèi)CD19+B細胞數(shù)逐步下降，并且在6個月內(nèi)都保持在100個/ul以下。RTX應用中間發(fā)生的7例復發(fā)患者，71％的患者的CD19計數(shù)大于100個/ul，認為B細胞的回升是導致患者復發(fā)的一個比較重要的原因利妥昔單抗治療MCNS:NEPHRUTIX研究設計JAutoimmun.2018Mar,88:91-102.隨機雙盲安慰劑對照試驗高度依賴類固醇/CNI和/或MMF常復發(fā)的腎病綜合征患者（n=23）2-18歲隨機分為：利妥昔單組（n=10）安慰劑對照組（n=13）RTX顯著改善MCNS患者的緩解率JAutoimmun.2018Mar,88:91-102.緩解和復發(fā)利妥昔單抗組：9例在6個月用藥期間，病情維持完全緩解；1例在第一次用藥2天后復發(fā)。（之后排除此例）安慰劑組：13名患者全部復發(fā)復發(fā)中位時間：7.3周細胞亞型分析CD4

CD25hignFoxP3high頻數(shù)分布：安慰劑組在復發(fā)時降至最低；利妥昔單抗組治療后顯著升高復發(fā)與CD4+CD25hignFoxP3highTreg下降有關RTX緩解與CD4+CD45RO+CXCR5+T細胞顯著降低有關結論：MCNS與固有免疫和獲得性免疫紊亂有關，研究結果認為這可能可以通過利妥昔單抗調(diào)節(jié)微小病變腎病綜合征患者T細胞亞群的治療得到緩解。2020KDIGO指南：利妥昔單抗在MCD中的應用藥物用法緩解率（完全和部分）Rituximab誘導治療：

375mg/m2wkx4doses375mg/m2單次；若1周后CD19cells>5/mm3重復1次1g/dose

x

2doses，間隔2周誘導治療后復發(fā)：375mg/m2

x

1

dose或

1gi.v.x1dose70％（20％無需合并免疫抑制劑；50％需要合并至少1種免疫抑制劑）利妥昔單抗在FSGS中的療效評估基于西班牙人群的單中心回顧性研究納入8例FSGS腎病綜合征患者：對激素和其他免疫抑制治療（包括環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺和氯霉素）均耐藥患者接受利妥昔單抗治療劑量不等：375mg/m2

2-8次少數(shù)患者（3/8）對利妥昔單抗有積極反應：2例腎功能得到改善，蛋白尿顯著減少，1例出現(xiàn)了短暫的蛋白尿下降ClinJAmSocNephrol.2009;4(8):1317-1323.CD20單抗在腎小球疾病中的應用（2020年KDIGO指南推薦）疾病發(fā)病率（1/10萬）KDIGO推薦等級一線治療推薦二線治療推薦膜性腎病0.8-11B人群：初始膜性腎?。?B）劑量：375mg/m2/周，用1-4次或1000mg/次，每2周一次，用2次微小病變型腎病2.7（兒童）0.45（成人）1C人群：頻繁復發(fā)性/類固醇依賴性微小病變（1C）；成人MCD患者初始治療后難治性患者劑量：誘導治療375mg/m2/周，連用4周或1g/次，每2周一次，用2次；誘導治療后復發(fā)375mg/m2單劑，或1g單劑ANCA相關性血管炎-1B人群：皮質(zhì)類固醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗作為新發(fā)AAV的初始治療（1B）；劑量：375mg/m2/周，共4周，或第0周和第2周各應用1g局灶節(jié)段性腎小球硬化0.2-1.8無推薦等級鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑不耐受或有禁忌癥的激素抵抗性原發(fā)性FSGS可選擇利妥昔單抗治療狼瘡腎炎0.36-1.22D人群：V型狼瘡性腎炎應用：推薦應用糖皮質(zhì)激素和其他藥物（如霉酚酸類似物、環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗、硫唑嘌呤）聯(lián)合免疫抑制治療劑量：375mg/m2/周，用4次或1000mg/次，每2周一次，用2次人群：活動性LN初始無效患者（2D）；劑量：375mg/m2/周，用4周或1000mg/次，每2周一次，用2次《2019年中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》推薦：頑固性LN以及狼瘡足細胞病獲得緩解后推薦采用激素聯(lián)合免疫抑制劑維持，反復復發(fā)者建議聯(lián)合CD20單克隆抗體治療HCV感染相關性腎炎-1C人群：推薦利妥昔單抗作為一線免疫抑制藥（1C）；劑量：375mg/m2/周，連用4周IgA腎病-無推薦等級推薦原發(fā)性IgAN應用抗血小板、抗凝、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯等其他藥物治療奧法木單抗CD20是一種四聯(lián)跨膜蛋白，有細胞外大環(huán)和小環(huán)結構；利妥昔單抗僅在大環(huán)上結合一個表位；奧法木單抗特異性地識別CD20的細胞外大環(huán)和小環(huán)表位，與有效的C1q捕獲和補體介導的細胞毒作用密切相關奧法木單抗對11例利妥昔單抗治療無效的膜性腎?。]有嚴重的腎功能不全）補救治療有效奧法木單抗與細胞膜的緊密結合可能導致B細胞膜上的補體沉積比使用利妥昔單抗更有效，這可能解釋了其對美羅華細胞毒性作用抵抗的B細胞補救治療有效NatRevNephrol.2017Sep;13(9):563-579.奧法木單抗治療RTX抵抗腎病綜合征患者NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1263-1270.患者編號年齡（歲）尿蛋白肌酐比（mg/mg）估計的腎小球濾過率（ml/min/1.73m2）血清白蛋白（g/dl）CD19（%）隨訪期間的狀態(tài)疾病首發(fā)年齡入組年齡基線6周時6月時基線6月時基線6周時6月時基線6周時113.319.113.760.120.1465.789.41.44.33.815.74<0.01持續(xù)緩解至今，50wk22.48.621.170.080.0771.497.81.23.13.642.12<0.01持續(xù)緩解至今，42wk34.37.49.320.150.5362.578.30.93.62.523.89<0.01持續(xù)緩解8周，2次復發(fā)后持續(xù)PR至今，12wk42.75.311.210.100.0884.8108.71.54.34.134.870.02持續(xù)緩解至今，38wk55.76.59.50.090.0978.995.61.63.23.626.75<0.01持續(xù)緩解至今，25wk觀察兒童患者：5例RTX治療無效的SRNS（3例FSGS、2例MCD）奧法木單抗劑量：第一周300mg/1.73m2，之后2000mg/1.73m2/周，連續(xù)5周治療反應：4例患者獲得持續(xù)CR1例患者獲得PR奧法木單抗可能是治療