ACEI與心力衰竭

1、 1987年應(yīng)用ACE抑制劑 治療心力衰竭的臨床試驗(yàn) CONSENSUS 不同于以往應(yīng)用正性肌力藥 和血管擴(kuò)張劑治療心衰的試驗(yàn)- 成功地降低了心衰的 死亡率27%大量證據(jù)表明ACEI對心衰益處明顯 迄今為止，已有39個(gè)應(yīng)用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗(yàn) （包括8308例心力衰竭患者） 所有39項(xiàng)試驗(yàn)均證實(shí)，在利尿劑基礎(chǔ)上加用ACEI， 均能改善臨床癥狀。 使死亡的危險(xiǎn)性平均下降24(95%可信限1333%) 亞組分析進(jìn)一步表明，ACE抑制劑能延緩心肌重構(gòu)， 防止心室擴(kuò)大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者 這些臨床試驗(yàn)奠定了ACE抑制劑作為 心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位 慢性收縮性心力衰竭治療

2、建議Chin J Cardiol , January 2002,Vol. 30 No. 139項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示了ACEI對心衰的顯著益處P0.001P 0.001因心力衰竭 住院或死亡總死亡率JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6 ACEI治療心衰的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)試驗(yàn)(發(fā)表年份） 入選標(biāo)準(zhǔn) 病例數(shù) 隨訪時(shí)間主要終點(diǎn)CONSENSUSNYHA IV 253 提前結(jié)束死亡率 27% (1987) 證實(shí)了ACEI是嚴(yán)重心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥SOLVD NYHA II-III 2569 41.4 月因心衰死亡(1991)EF 35% 和住院 26% 證實(shí)了ACEI是

3、輕、中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥V-HeFT II NYHA II-III 804 60月 與肼屈嗪-硝酸 EF 45% 異山梨酯組 相比 28%Mortality according to ageCONSENSUSPatients 70 yearsCumulative mortality rateCumulative mortality rate1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0050 100 150200250 300Day050 100 150200250 300Day0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.0PlaceboPlaceb

4、oEnalaprilEnalapril SOLVED 試驗(yàn) 12 年隨訪 隨訪率 99.8%(6784/6797) 預(yù)防試驗(yàn): 依那普利組 安慰劑組 總死亡率: 50.9% 56.4% p=0.001 心原性死亡率: 34.9% 39.0% p=0.003 治療試驗(yàn): 依那普利組 安慰劑組 總死亡率: 79.8% 80.8% p=0.01 心原性死亡率: 60.2% 64.0% p=0.006 預(yù)防+治療試驗(yàn): 死亡 HR 0.90 (95% CI 0.84-0.95 , p=0.0003 ) 依那普利延長平均生存時(shí)間 9.4月 (95% CI 2.8 -16.5,p=0.004) Lance

5、t 2003 ACEI 奠定了心肌重構(gòu)的概念 ACEI改變了心衰的治療決策 90年代2001 -修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和 心肌重塑之間的惡性循環(huán)治療的關(guān)鍵 心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變： 短期的、血液動力學(xué)/ 藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)?長期的、修復(fù)性策略 目的是有利地改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì) 175018001850190019502000Digitalis(William Withering, 1785)Discovery of diuretics inodilators1987 ACE inhibitors1998 Beta-blockers1999 Aldost

6、erone antagonists2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonistsApproaches withPrognosticimpactApproaches withsymptomaticimpact onlyCONSENSUS降低了心衰的死亡率27%心肌梗死血液動力負(fù)荷過重炎癥去甲腎上腺素、血管緊張素機(jī)械應(yīng)激、內(nèi)皮素炎癥性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激心肌細(xì)胞肥大胚胎基因表型心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞外基質(zhì)變化癥狀并發(fā)癥死亡心 力 衰 竭階段A （ Stage A） 心衰的高危人群( at high risk for HF) 目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能性異常 也無任何

7、心衰的癥狀和/或體癥 如: 高血壓病、冠心病、糖尿病、肥胖、代謝綜合癥 是前心衰 ( pre-HF ) 階段 心衰是可以預(yù)防的 控制高血壓和糖尿病可使新發(fā)心衰的危險(xiǎn)性分別降低約 50%56% 有多重危險(xiǎn)因素者，可考慮應(yīng)用 ACE抑制劑（IIa類A）心 衰 的 病 理 階 段 階段B （Stage B） 前臨床心衰階段 (Pre-clinical HF) 患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病 但從無心衰的的癥狀和/或體癥 例如：左室肥厚、左室擴(kuò)張、收縮力低下； 無癥狀性心瓣膜??；以往有心肌梗死史者 ACE抑制劑（ARB）、-受體阻滯劑 也可應(yīng)用于射血功能低下的患者，不論有、無心肌梗死史 Patien

8、ts have the most to lose - Cardiac remodeling : is a progressive, self-perpetuating process心 衰 的 病 理 階 段 患者有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病 以往或目前有心衰的癥狀和/或體癥； 如呼吸困難、無力、液體潴留 常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用用利尿劑、ACE抑制劑、-阻滯劑 改善癥狀加用洋地黃階段C （ Stage C ）心 衰 的 病 理 階 段 階段D （ Stage D ） 即難治性心衰需特殊干預(yù)者 患者有進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性心臟病 雖經(jīng)強(qiáng)力的內(nèi)科治療，但休息時(shí)仍有癥狀 以及需要特殊干預(yù)的患者 所有 Stage A、B、C 的

9、措施，包括ACEI 可應(yīng)用以下手段：心室輔助裝置；心臟移植； 間歇性靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀 如果腎功能不全嚴(yán)重,水腫又變成難治性, 可應(yīng)用超濾法或血液透析 心 衰 的 病 理 階 段ACEI的臨床實(shí)踐一、ACEI 適應(yīng)證 全部階段 A、B、C、D 患者 目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、 但有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者- 階段A （IIa A） 階段B、C、D（I A） 全部 NYHA I、II、III、IV 級患者（ I A） 所有慢性收縮性心力衰竭患者； 包括無癥狀的左室收縮功能異常患者 都必須使用ACEI，而且需要無限期地終生使用 除非有禁忌證或不能耐受ACC/AHA 心衰指南-200

10、5 ACEI用于心力衰竭 患者特征和適應(yīng)證 推薦類別 證據(jù) 水平 所有LVEF降低的有癥狀心衰患者 （心功能級） A 心肌梗死后左室收縮功能異常 （有或無心力衰竭癥狀） A 左室收縮功能異常但無心衰癥狀 亦無心肌梗死病史 A 有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者 a A 舒張性心力衰竭 a C ESC-ACEI Consensus 2004中國ACEI共識 ACEI用于心力衰竭 患者特征和適應(yīng)證 推薦類別 證據(jù) 水平 所有LVEF降低的有癥狀心衰患者 A 心肌梗死后左室收縮功能異常的患者 A 其他左室收縮功能異常的患者 A 有心力衰竭高發(fā)危險(xiǎn)的患者 a A 舒張性心力衰竭 a C絕對禁忌證1. 使用ACE

11、I后曾發(fā)生血管性水腫 或無尿性腎衰竭的患者2. 雙側(cè)腎動脈狹窄患者3. 妊娠婦女二、ACEI禁忌證中國ACEI共識以下情況須慎用1. 血肌酐顯著升高（3 mg/dl，265mol/L）2. 高鉀血癥（5. 5mmol/L）3. 有癥狀性低血壓（收縮壓90 mmHg) 經(jīng)處理改善后再決定是否應(yīng)用ACEI4. 左室流出道梗阻,如:主動脈瓣狹窄、 肥厚性心肌病中國ACEI共識三、ACEI制劑和劑量 為類效應(yīng) 組織親和力並未顯示差異 可與阿斯匹林合用 劑量：中等劑量或可以耐受的靶劑量 盡早與阻滯劑合用。 二者合用后，還可根據(jù)臨床 情況， 分別調(diào)整各自的劑量 并用醛固酮受體拮抗劑時(shí)，ACEI 需減量 A

12、CE I 必需從極小劑量開始，每12周劑量加倍中國ACEI共識 起始劑量 目標(biāo)劑量卡托普利 6.25 mg, tid 50 mg, tid依那普利 2.5 mg, bid 1020 mg, bid福辛普利 510 mg/d 40 mg/d賴諾普利 2.55 mg/d 3035 mg/d培多普利 2mg/d 48mg/d 喹那普利 5 mg bid 20 mg bid雷米普利 2.5 mg/d 5 mg bid 或10 mg/d群多普利 1 mg/d 4 mg/d四、常用ACEI治療心力衰竭的給藥方法注：表中所列為被美國FDA批準(zhǔn)、ACC/AHA2005心衰指南推薦的ACEI五、ACEI 的不良

13、反應(yīng)與處理 與A抑制有關(guān)的不良反應(yīng)： 低血壓、腎功能惡化、鉀潴留 激肽積聚有關(guān)的不良反應(yīng)： 咳嗽、血管性水腫戴閨柱戴閨柱（一） 低血壓 常見于首劑或增量時(shí)（2448小時(shí)） 有顯著低鈉血癥（130mmol/L） 近期快速利尿者易于發(fā)生 為防止低血壓 ，ACEI 應(yīng)堅(jiān)持從極小劑量開始 出現(xiàn)有癥狀的低血壓時(shí)： 停用不必要的、對心衰無作用的擴(kuò)血管劑， 如：-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸鹽制劑 可將利尿劑減量或停用1-2d 或放寬鹽的限制 減小ACEI 劑量 中國ACEI共識（二） 腎功能惡化 重度心衰NYHA-IV級患者、低鈉血癥者易于發(fā)生腎功能惡化 ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高。 如果肌

14、酐增高30%，不需特殊處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測 如果肌酐增高30%，ACEI應(yīng)減量或停用 心衰患者腎功能受損發(fā)生率高(6329%)，且死亡率相應(yīng)增加 1.52.3倍 可考慮選用肝、腎雙通道排泄的ACEI, 當(dāng)CrCl=1030ml/min，福辛普利是唯一不需調(diào)整劑量的 ACEI 中國ACEI共識（三） 高血鉀癥 腎功能惡化、補(bǔ)鉀、并用保鉀利尿劑尤其合并糖 尿病時(shí)易于發(fā)生 應(yīng)用ACEI，不必同時(shí)加用鉀鹽，或保鉀利尿劑 并用醛固酮拮抗劑時(shí)，ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng) 用袢利尿劑 用藥后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，并定期監(jiān)測 如血鉀5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI中國ACEI共識（四）與激肽有關(guān)的副作用 咳嗽 特點(diǎn)為

15、干咳，見于治療開始的幾個(gè)月內(nèi) 注意排除其它原因引起的咳嗽，如肺淤血 咳嗽不嚴(yán)重者應(yīng)鼓勵繼續(xù)應(yīng)用ACE-I 不能耐受時(shí)，可停用ACE-I ,代以ARB 血管性水腫罕見（1%發(fā)生率）， 但可致聲帶水腫而有生命危險(xiǎn) 常見于首次用藥或治療最初 24h 內(nèi) 一旦疑為血管性水腫，應(yīng)終生避免應(yīng)用所有的ACEI戴閨柱中國ACEI共識 ACEI 與 阻滯劑 孰先孰后？中國ACEI共識 ACE抑制劑治療心衰 每治療74例可防止1例死亡 相對危險(xiǎn)24% ACE抑制劑合并 阻滯劑治療心衰 每治療21例可防止1例死亡 相對危險(xiǎn)36 %ACEI 與 阻滯劑 CIBIS III n=1010 NYHA class II o

16、r III LVEF 35% 單藥治療: 比索洛爾 靶劑量 10mg qd x6月 n=505 或: 依那普利 靶劑量 10mgbidx6月 n=505 繼以: 上述二藥合用x624月 結(jié)果: 二組間無論療效或耐受性, 均無差別 提示: ACEI 或 -blockers 均可作為首選藥物 用于心衰患者ACEI 與 阻滯劑 ACC/AHA 2005 應(yīng)用中等劑量ACEI 加受體阻滯劑的患者較之增加 ACEI劑量者-對改善癥狀和降低死亡的危險(xiǎn)性更為有益 患者在應(yīng)用受體阻滯劑前, ACEI并不需要用足至高劑量 因?yàn)槭荏w阻滯劑的臨床試驗(yàn)中, 大多數(shù)患者并未用高劑量 ACEI 患者已在應(yīng)用中等劑量ACE

17、I者，加用阻滯劑即可使死亡 RR ESC 2005 應(yīng)用 阻滯劑，應(yīng)有應(yīng)用ACEI的背景ACEI 與 阻滯劑 應(yīng)用中等劑量 ACE I及早加用 受體阻滯劑 既易于使臨床穩(wěn)定 又能早期發(fā)揮 阻滯劑，降低猝死的作用 和兩者的協(xié)同作用ACEI與受體阻滯劑，孰先孰后并不重要 關(guān)鍵是二藥合用才能發(fā)揮最大的益處 ACEI 與 阻滯劑中國ACEI共識 ACEI的諸多有益作用是由Ang-(1-7)和緩激肽（BK）介導(dǎo)的 ACEI 抑制ACE后： 減少Ang的生成；提高Ang-(1-7)水平 ( 作用于RAS系統(tǒng)） 減少緩激肽的降解，提高緩激肽的水平（作用于KKS系統(tǒng)） ACEI抑制RAS系統(tǒng)，激活KKS系統(tǒng)，

18、其在降低血壓、保護(hù)靶 器官的作用中起著同等重要的作用 ACE-I對實(shí)驗(yàn)動物心肌重構(gòu)和生存的有益影響優(yōu)于ARBOPTIMAAL研究既未證實(shí)氯沙坦優(yōu)于卡托普利,也未能證實(shí)氯沙坦不亞于卡托普利Dickstein K, et al. Lancet. 2002 Sep 7;360(9335):752-60. OPTIMAAL結(jié)論 本研究顯示氯沙坦并不比卡托普利占優(yōu)勢， 而且次于卡托普利 根據(jù) OPTIMAAL研究: - 對這組人群不推薦使用氯沙坦 - ACEI 仍是有并發(fā)癥的急性心?；颊咭痪€治療Dickstein K, et al. Lancet. 2002 Sep 7;360(9335):752-60

19、VALIANT ELITE ：主要結(jié)果3152名充血性心力衰竭的老年患者隨機(jī)分組：服用氯沙坦（50mg，每日1次）或卡托普利(50mg，每日3次)支持卡托普利支持氯沙坦 0.5 1.0 1.25 比數(shù)比所有原因的死亡率(15.9%比17.7%，p=0.16)猝死/復(fù)蘇停搏(7.3%比9.0%，p=0.08)所有原因的死亡率/住院率(44.9%比47.7%，p=0.21) ACEI vs ARB中國ACEI共識CHARM-Added: Primary outcomeCV death or CHF hospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesar

20、tanNumber at riskCandesartan127611761063948457Placebo1272113610139064223.5HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010483 (37.9%)538 (42.3%)%RR15%0123年010203040503.5風(fēng)險(xiǎn)比值 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011校正風(fēng)險(xiǎn)比值 0.85, p=0.010483 (37.9%)538 (42.3%)%NNT = 231 年 HR 0.76P0.001CHARM - 合用組：首要

21、終點(diǎn)心血管死亡或心衰住院的比例(%)安慰劑坎地沙坦有危險(xiǎn)的例數(shù)坎地沙坦127611761063948457安慰劑127211361013906422 I 類 ACEI、 -受體阻滯劑新列 I 類 ARB- 當(dāng)不能耐受 ACE-I 時(shí) ARB 亦 = ACEI,一線治療亦是合理的 ( IIa) 2005 ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑中國ACEI共識2005 ACC/AHA神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 ACEI + -阻滯劑- 最佳，應(yīng)盡早聯(lián)合 ACEI + -阻滯劑 + ALD Ant. ( I B ) - 警惕高鉀血癥 - ACEI 應(yīng)減量 ARB +ACEI 有較小效益- II b類 不推薦

22、 ACE-I + ARB + ALD Ant. 三者合用中國ACEI共識 舒張性心力衰竭 有典型心衰的癥狀和體癥 但左室射血分?jǐn)?shù)正常 超聲心動圖檢查無瓣膜異常 中國ACEI共識 積極控制血壓 控制心率和心律： 心動過速時(shí)，舒張期充盈時(shí)間縮短，心搏量降低 慢性房顫應(yīng)控制室率( I C ) 房顫轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律,可能有助( IIb C) 應(yīng)用利尿劑。緩解肺淤血和外周水腫，但不宜過度 逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善舒張功能：可用ACE抑制劑等 如同時(shí)有收縮性心力衰竭，則以治療后者為主 單純性舒張性心力衰竭的治療中國ACEI共識瓣膜性心臟病心力衰竭瓣膜性心臟病患者，主要問題是瓣膜本身有機(jī)械性損害，任何內(nèi)科治療或

23、藥物均不能使其消除或緩解。 實(shí)驗(yàn)研究表明單純的心肌細(xì)胞牽拉刺激就可促發(fā)心肌重構(gòu)，因而治療瓣膜性心臟病的關(guān)鍵就是修復(fù)瓣膜損害。中國ACEI共識ACEI可應(yīng)用于: 有癥狀的重度AR患者，因其它因素而不能手術(shù)者（ I B ） 重度心衰和重度左室功能不全患者，在換瓣手術(shù)前短期治療 ，以改善血液動力學(xué)異常（ IIa C ） 無癥狀A(yù)R 患者，已有左室擴(kuò)大，而收縮功能正常，可長期應(yīng)用，以延長其代償期（ IIb B ）瓣膜性心臟病心力衰竭中國ACEI共識ACEI可應(yīng)用于: 已經(jīng)手術(shù)置換瓣膜，但仍有持續(xù)左室收縮功能異常（ IIb B ） 血管擴(kuò)張劑不能應(yīng)用于無癥狀的輕、中度AR；左室功能正常 的患者 。因這類

24、患者即使不治療，預(yù)后也良好 血管擴(kuò)張劑也不能應(yīng)用于無癥狀的AR伴左室功能異常的患者，因這類患者是手術(shù)的對象，而血管擴(kuò)張劑不能替代手術(shù) 中國ACEI共識瓣膜性心臟病心力衰竭結(jié) 論ACEI 適 用 于所有沒有禁忌癥的心衰患者中國ACEI共識中國ACEI專家共識心力衰竭部分由同濟(jì)醫(yī)科大學(xué) 戴閨柱教授執(zhí)筆完成；本共識與歐美相關(guān)共識及指南無矛盾之處，只是個(gè)別闡述方式不同；本共識晚于歐美相關(guān)共識及指南2-3年，因此，吸納了最新試驗(yàn)證據(jù)；本共識增加了ACEI在心臟瓣膜疾病中的使用內(nèi)容；本共識的制定過程中，得到百時(shí)美施貴寶公司全程贊助專 家 共 識 說 明謝 謝中國ACEI共識39項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示了A

25、CEI對心衰的顯著益處P0.001P 0.001因心力衰竭 住院或死亡總死亡率JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6 ACEI改變了心衰的治療決策 90年代2001 -修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) 阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活和 心肌重塑之間的惡性循環(huán)治療的關(guān)鍵 心衰治療概念的根本性轉(zhuǎn)變： 短期的、血液動力學(xué)/ 藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)?長期的、修復(fù)性策略 目的是有利地改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì) 175018001850190019502000Digitalis(William Withering, 1785)Discovery of diuretics inodilators1987 ACE inhibitors1998 Beta-blockers1999 Aldosterone antagonists2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonistsApproaches withPrognostic