膀胱癌的治療進(jìn)展

1、 Bladder Cancer Current diagnosis and Treatment. Droller. MJ eds. Humana press 2001 European Association of Urology GUIDELINES ON BLADDER CANCER MUSCLE-INVASIVE AND METASTATIC G. Jakse, F. Algaba, S. Fossa, A. Stenzl, C. Sternberg 2004，March European Association of Urology GUIDELINES.ON BLADDER CANC

2、ER W. Oosterlinck, B. l obel , G. Jakse, P.-U Malmstrom , M.Strockle , C. Sternberg 2001年 Highlights of SIU urology-oncology meeting , Egypt, 2003年10月 Highlights of bladder cancer, AUA 2004 年5月 Urological Oncology in Europe: Research Highlights from the XVIIth Congress of the European Association of

3、 Urology, Birmingham, UK, February 23-26, 2002 March 19, 2002 相關(guān)網(wǎng)絡(luò)文獻(xiàn) 新的化療藥物和化療作用機(jī)制研究進(jìn)展 BCG研究和治療進(jìn)展 淺表性膀胱癌的腔內(nèi)化療及BCG治療進(jìn)展 肌層浸潤(rùn)膀胱癌和轉(zhuǎn)移性膀胱癌的化療進(jìn)展 新輔助化療Neo-adjuvant chemotherapy 輔助化療 Adjuvant chemotherapy 轉(zhuǎn)移性膀胱癌的化療。 傳統(tǒng)用藥為主 噻替哌 絲裂霉素C 阿霉素類、表阿霉素阿霉素類、表阿霉素 （pharmorubicin epirubicin 表柔比星） 吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin 環(huán)

4、氧甘醚（依托格魯，環(huán)氧甘醚（依托格魯，ethoglucid，Epodyl，）鬼臼樹脂的衍生物 米托蒽醌米托蒽醌 （NSC-301739D; novantrone，Mitoxantrone） 阿糖苷胞嘧啶阿糖苷胞嘧啶，是一種功能為抗代謝的藥物 新的抗癌藥物 蘇拉明（Suramin）： 阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)酶的活性以及阻止類固醇的生成和干擾配體-受體間的結(jié)合。 紫杉醇（Paclitaxel）類： 膀胱腫瘤的體外組織學(xué)培養(yǎng)研究證實(shí)，本藥2小時(shí)的治療導(dǎo)致7090%的腫瘤細(xì)胞凋亡。通過對(duì)活體動(dòng)物膀胱灌注治療發(fā)現(xiàn)紫杉醇對(duì)膀胱癌細(xì)胞有良好的殺滅作用。 它莫昔芬（Tamoxifen）：激素類藥物，通過體外研究發(fā)現(xiàn)，

5、本藥不但能夠增強(qiáng)其他抗癌藥物的作用，而且其本身也有顯著的細(xì)胞毒性。 gemcitabinegemcitabine 2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷類似物，新的抗代謝類抗癌藥，抑制 DNA synthesis.合成 趨勢(shì)是聯(lián)合用藥 藥物 gemcitabine 2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷 阿糖胞苷類似物，新的抗代謝類抗癌藥 抑制 DNA s合成不僅用于全身化療，也用于膀胱腔內(nèi)化療 網(wǎng)上檢索膀胱癌相關(guān)文章11，000余篇，MED：161篇文章， 英國(guó)Sangar 等 體外膀胱癌細(xì)胞株研究證明本藥具有放射線增敏作用，這種作用與P 53無關(guān)。British J Cancer, 2004 90:54

6、2-8 Taxoids 紫杉類：新一類抗癌藥 紫杉醇 paclitaxel (Taxol) 多西他賽 紫杉萜 docetaxel (Taxotere)一種抗微管藥物，抑制DNA前體的結(jié)合和凋亡。 Ifosfamide （異磷酰胺）： 烷化劑和免疫抑制藥 bacillus Calmette-Guerin (BCG) 的抗癌作用機(jī)制 激活樹突狀細(xì)胞 dendritic cells 。BCG 刺激不成熟的dendritic cells ，3天內(nèi)成熟，顯示了高度的淋巴細(xì)胞刺激潛能，并且可能作為BCG誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫毒性的輔助細(xì)胞. 德國(guó)Fricke et al. from Lbeck, Germany.

7、 （2001） Beatty et al. Harrow, UK （2004） BCG誘發(fā)的p21 表達(dá)和使腫瘤細(xì)胞周期停止于G1/S 期中間（interface）。 Zhang et al. Milwaukee, WI BCG 提取物誘發(fā)IgG抗體反應(yīng) Fillon et al . Kingston& Nontreal, Canada TNF 相關(guān)的Apoptosis凋亡 INDUCING LIGAND (凋亡素2配體-TRAIL/APO-2L): A NOVEL MECHANISM FOR BCG-INDUCED ANTI-TUMOR ACTIVITY Ludwig et al.

8、Lowa cith, IA BCG觸發(fā)CD8 T淋巴細(xì)胞抗癌反應(yīng) Smith et al. New York, NY 鼠膀胱模型IL-2 基因治療&BCG誘發(fā)IL-10強(qiáng)抗癌反應(yīng) Oyama et al. Tokyo, Japan and Clevelang ,OH BCG 提取物和化療抑制體外細(xì)胞增殖 Labelle et al. Pointe-Clarire, PQ BCG like mycobacterium Phlei 分支桿菌 低毒性、有效治療膀胱原位癌。 Zeynep et al. Ankara, Turkey heat shock protein expression 熱

9、休克蛋白反應(yīng)與BCG反應(yīng)的關(guān)系，HSP90 預(yù)測(cè)對(duì)BCG的反應(yīng)，表達(dá)低預(yù)后差-選擇根治性手術(shù)。 Lebret, Dublin, Ireland 分支桿菌細(xì)胞壁復(fù)合物Mycobacterial cell wall complex ： 在動(dòng)物和體外研究證明具有誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞因子的作用。I/II期研究證明他可以膀胱癌病人癌細(xì)胞的增殖，特異性細(xì)胞周期停止和誘導(dǎo)凋亡。 Phillips et al. from Montreal and Kingston, Canada. BCG作用機(jī)理仍然不清楚 有許多有前途的研究分析了各種作用途徑pathways 膀胱癌的危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度和膀胱腔內(nèi)化療 淺表性膀胱癌的危險(xiǎn)

10、程度根據(jù)腫瘤的數(shù)目，以前的復(fù)發(fā)率、3個(gè)月復(fù)發(fā)率，腫瘤大小，腫瘤的間變程度，分為低、高、中三個(gè)危險(xiǎn)度 根據(jù)危險(xiǎn)分度采用不同的化療方法 低度危險(xiǎn)低度危險(xiǎn)：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤、Ta,G1， 直徑小于3cm 高度危險(xiǎn)高度危險(xiǎn)：T1,G3,多灶性或頻繁復(fù)發(fā) 中度危險(xiǎn)中度危險(xiǎn)：所有其他腫瘤、Ta-T1, G1-G2,多灶性，直徑大于3厘米。 所有淺表性癌，TUR后單劑量膀胱腔內(nèi)化療.TUR后6小時(shí)內(nèi)，表阿霉素或絲裂霉素單劑量化療可以減少復(fù)發(fā)率50%，因此推薦用于所有病人。開放手術(shù)不適用，BCG不能早期用。 Tolley DA, et al . the effect of intravesical motomycin

11、 C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer. J.Urol 1996,155:1233-1238 Oosterlinck W et al.a prospective European Organization for Ressearch and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trail comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillatio

12、n of epirubicin or water insingle stage Ta,T1 papillary carcinoma of the bladder. J Urol 1993:149:749-752 中度危險(xiǎn)的膀胱癌 需要繼續(xù)膀胱內(nèi)化療，早期沖洗可以減少維持沖洗的時(shí)間，鼓勵(lì)使用 單個(gè) Ta-T1, G1膀胱癌，直徑3cm,不需要進(jìn)一步膀胱內(nèi)化療，因?yàn)檫@組病人在TUR ，單劑量膀胱沖洗后，復(fù)發(fā)率6個(gè)月，不能進(jìn)一步減少復(fù)發(fā)。 如果沒有復(fù)發(fā)，6個(gè)月以上的維持膀胱內(nèi)化療是否值得還沒有被證明。 膀胱內(nèi)化療主要的效果是減少治療后第一階段復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。 但是今年AUA有一篇長(zhǎng)期用絲裂霉素的報(bào)告lo

13、ng- term prophylaxis with mitomycin C reduces risk of bladder cancer recurrence Conrad et al. UK& Germany MMC 6 周與6周+3年比較 如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)，重新開始初期膀胱內(nèi)化療程序 頻繁或多發(fā)性復(fù)發(fā)的病例改為BCG治療。 如果病變進(jìn)展為侵襲膀胱肌層，則按浸潤(rùn)性癌相應(yīng)方法處理。 膀胱內(nèi)化療藥物絲裂霉素C, 阿霉素和表阿霉素 膀胱內(nèi)Gemcitabine 500-2000mg,每周*4 Serretta et al. Palermo, Italy Dalbagni et al. New

14、York, NY De Berardinis et al. Italy&Netherlands Intravesical administration of gemcitabine in superficial bladder cancer: a phase I study with pharmacodynamic evaluation. E. DE BERARDINIS, G. ANTONINI, G.J. PETERS*, F. DI SILVERIO, et al. 主要作用機(jī)制：免疫治療（見上面相關(guān)部分），對(duì)高度危險(xiǎn)的病人效果更明顯，能預(yù)防疾病進(jìn)展 6周誘導(dǎo)化療激發(fā)免疫反應(yīng)，以

15、后需要3個(gè)周期booster 強(qiáng)化-維持良好的免疫反應(yīng)。 低度危險(xiǎn)性的膀胱癌不適合BCG膀胱沖洗，弊大于利。 干擾素 白介素 keyhole limpet haemocyanin血蘭蛋白 ( 來自海洋軟體動(dòng)物（貝類）Megathura crenulata 循環(huán)中的糖蛋白) 屬于高度危險(xiǎn)SBC,容易進(jìn)展。 早期根治性膀胱切除術(shù)可以提高生存率，但有爭(zhēng)議。 在50%的病人 BCG膀胱沖洗治療可以保留膀胱。 為什么要考慮全身化療？ 肌層浸潤(rùn)膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率3654% 高度危險(xiǎn)病人如pT3-pT4 和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3轉(zhuǎn)移發(fā)生在膀

16、胱，多數(shù)病人發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 包含順鉑的聯(lián)合化療制度的反應(yīng)率可以達(dá)到4070%. 因此近年來，開始研究使用順鉑聯(lián)合膀胱切除術(shù)或放射治療局部浸潤(rùn)的膀胱癌，作為新輔助治療或輔助治療 目的 （針對(duì)T2-T4a 肌層浸潤(rùn)的膀胱癌） 根治性膀胱切除前或放療前給藥，治療微轉(zhuǎn)移，以改善生存率。 綜合治療-保留膀胱 The Medical Research Council (MRC) , UK and the European Organization for Research andTreatment of Cancer (EORTC) 已經(jīng)完成了大宗的隨機(jī)新輔助治療研究 時(shí)間：1989年11月-1995年7

17、月 病例： 總數(shù)：976病人，20個(gè)國(guó)家，106個(gè)中心 491例 隨機(jī)- CMV 485例 隨機(jī)-no CMV。 方案：cisplatin, methotrexate and vinblastine (CMV) 化療，隨后膀胱切除或放射治療與直接膀胱切除或放療對(duì)照 結(jié)果 隨訪7.4年 CMV chemotherapy 顯示一致性的生存益處 (p=0.048), 5年生存率 44% versus 50%， 8-year survival rate of 37% versus 43%. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine che

18、motherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet 1999; 354: 533-540. Lancet 1999; 354: 1650.:80/entrez/query.fcgi? cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10470696& Hall RR, on behalf of the I

19、ntl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder Cancer Group, MRC Clinical Trials Unit, London, UK Updated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C), methotrexate (M) and vinblastine (V) chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer. 2002 ASCO Annual Meeting;

20、 /ac/1,1003,_12-002627-00_18-0016-00_19-00710,00.asp 10個(gè)新輔助治療的薈萃分析（ meta-analysis） Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361: 1927-1934. 結(jié)論 全組總體新輔助治療對(duì)結(jié)果無影響。 單藥物劑量

21、順鉑無益處。 亞組分析提示5% (CI: 1-7%) 效能支持新輔助治療 The USA Southwest Oncology Group (SWOG) Intergroup trial 方法：3個(gè)周期的新輔助治療methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplastin (MVAC) chemotherapy，根治性膀胱切除，對(duì)照組單獨(dú)膀胱切除。 結(jié)果： 死亡危險(xiǎn)減少25%。 平均生存：?jiǎn)为?dú)手術(shù)46個(gè)月，MVAC聯(lián)合組77個(gè)月 (p = 0.06).Grossman HB, et al . Neoadjuvant chemotherapy plu

22、s cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349: 859-866.:80/entrez/query.fcgi?cmd 經(jīng)過選擇的部分浸潤(rùn)膀胱癌病人在新輔助治療后可以保留膀胱，有爭(zhēng)議。 聯(lián)合治療化療和放療可能保留膀胱，5年生存率可能達(dá)到 42% and 63%, 器官保留接近 40% of patients 重要預(yù)后因素 小腫瘤 無腎積水 腫瘤乳頭狀 徹底TUR Shipley WU,

23、Kaufman DS, Tester WJ, Pilepich MV, Sandler HM; Radiation Therapy Oncology Group. Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 2003; 97(8 Suppl): 2115-2159. :80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12673704& dop

24、t=Abstract 結(jié)果各不相同，有爭(zhēng)議，小樣本，分析方法混亂 EORTC 聯(lián)合國(guó)際聯(lián)合組進(jìn)行大宗的輔助治療試驗(yàn)，包括 1,344 病人- pT3-pT4 或淋巴結(jié)陽性的病人，比較直接化療和發(fā)生復(fù)發(fā)時(shí)化療，比較3種化療方法 MVAC, high-dose MVAC (HD-MVAC), gemcitabine 加cisplatin (GC) 結(jié)論之一：GC 生存益處與 MVAC 相同，但比較安全，耐受性好。適合于局部晚期膀胱癌和轉(zhuǎn)移癌 . Sternberg CN, et al . Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin f

25、or advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Cancer 1989; 64: 2448-2458.Sternberg CN, et al .European Organization forResearch and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group.European Organization for Research and Treatment ofCancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol

26、 2001; 19: 2638-2646.von der Maase H, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: J Clin Oncol 2000; 18: 3068-3077. 隨機(jī)前瞻性研究證明聯(lián)合化療 MVAC (methotrexate, vinblastine, adriamycinand cisplatin) 優(yōu)于單劑量化療。 長(zhǎng)期存活15-20%

27、，平均生存13 months. 長(zhǎng)期存活組：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移15%， 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30% 。 The EORTC GU Group 比較 2-weekly schedule of 大劑量 HD-MVAC 和標(biāo)準(zhǔn)MVAC ，HD-MVAC 在完全緩解率和疾病無進(jìn)展方面優(yōu)于 MVAC 治療 gemcitabine 和taxanes, 是近來可供選擇的方法。 國(guó)際研究比較 MVAC 和GC 結(jié)論： 總體生存率、到達(dá)疾病進(jìn)展的時(shí)間、治療失敗時(shí)間和反應(yīng)率相同。 GC 似乎毒性小。 gemcitabine 和taxol 對(duì) MVAC 無效者仍然有效 cisplatin, gemcitabine 和taxol 總體有

28、效率高，EORTC 正進(jìn)行三聯(lián)用藥和GC 化療。 肌層浸潤(rùn)的膀胱癌可以用化學(xué)治療。對(duì)新輔助化療的反應(yīng)是重要的預(yù)后因素，也可能與病人選擇因素有關(guān)。 新輔助化療和輔助化療，用那種方法更好尚未完全闡明 文獻(xiàn)上、輔助化療的研究沒有新輔助化療那么肯定。 評(píng)估分子預(yù)后標(biāo)志物如P53, 已經(jīng)引導(dǎo)出新的輔助化療試驗(yàn) 含有順鉑的聯(lián)合化療，40-70的病人病情可以完全緩解，部分選擇的病人可以治愈。 MVAC and GC 用于治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌，可以作為一線治療，中期生存率為12-14個(gè)月。 膀胱切除或放射治療前新輔助化療，對(duì)生存率有一點(diǎn)點(diǎn)好處。A minimal survival benefit has been

29、 shown with neo-adjuvant chemotherapy before cystectomy or radiotherapy 新輔助化療聯(lián)合放射治療保留膀胱的嘗試正在研究之中Neoadjuvant chemotherapy in combination with radiotherapy for the purpose of bladder preservation is an investigational approach 輔助化療的益處還沒有令人信服的資料，迫切需要隨機(jī)的臨床試驗(yàn)。 有進(jìn)展，無突破謝謝6. No authors listed.Neoadjuvant ci

30、splatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladdercancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet 1999; 354:533-540. Erratum in: Lancet 1999; 354: 1650.:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10470696&dopt=AbstractMARCH 2004 197. Hall RR, on behalf of the Intl Collaboration of Trialists of the MRC Advanced Bladder CancerGroup, MRC Clinical Trials Unit, London, UKUpdated results of a randomised controlled trial of neoadjuvant cisplatin (C),