第三章 藥物代謝反應(yīng)

1、 藥物代謝藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）是指在酶的作用下將藥物（生物轉(zhuǎn)化）是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究的一個(gè)重要組成部分。的一個(gè)重要組成部分。 當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對(duì)機(jī)體藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機(jī)體機(jī)體也也對(duì)對(duì)藥物藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的處置，包括吸收、分產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。布、排泄和代謝。 概述概述 藥物代謝

2、大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和藥物代謝大部分發(fā)生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發(fā)生。胃腸道里發(fā)生。 首過效應(yīng)首過效應(yīng)：當(dāng)藥物口服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，：當(dāng)藥物口服從胃腸道吸收進(jìn)入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和肝臟進(jìn)行的藥物代謝。肝臟進(jìn)行的藥物代謝。 首過效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化首過效應(yīng)及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物分子的數(shù)量。 藥物的代謝通常分為兩相：藥物的代謝通常分為兩相：第第相（相（phase phase ）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化和和第第相（相（phase phase ）生

3、物轉(zhuǎn)化）生物轉(zhuǎn)化。 第第相主要是相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)官能團(tuán)化反應(yīng)，在酶的催化下在酶的催化下對(duì)藥物分子進(jìn)對(duì)藥物分子進(jìn)行的氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入行的氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨，如羥基、羧基、巰基和氨基等。基等。 第第相又稱為相又稱為結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)，將第將第相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大

4、、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。體外的結(jié)合物。 藥物代謝分類藥物代謝分類第一節(jié)第一節(jié) 官能團(tuán)反應(yīng)官能團(tuán)反應(yīng)(functionalization Reaction)213一、一、 氧化作用氧化作用 大多數(shù)藥物都能被大多數(shù)藥物都能被肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)催化。此酶系含有三種功能成分：即黃素蛋白類催化。此酶系含有三種功能成分：即黃素蛋白類的的NADPH ，細(xì)胞色素，細(xì)胞色素P450還原酶，血紅蛋白類還原酶，血紅蛋白類的細(xì)胞色素的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)。其中細(xì)胞色素及脂質(zhì)。其中細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最為重要）酶最為重要 。其催。其催化

5、羥基化反應(yīng)的過程可用下式表示：化羥基化反應(yīng)的過程可用下式表示：RH + NADPH + H+ + O2P450ROH + NADP+ + H2O 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶系酶系（CYP450）v一組由血紅蛋白（鐵原卟啉）偶聯(lián)單加氧一組由血紅蛋白（鐵原卟啉）偶聯(lián)單加氧酶組成，氧化過程需酶組成，氧化過程需NADPH和分子氧參與；和分子氧參與；v 通過活化分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有通過活化分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)藥物分子相結(jié)合，從而在藥物分子中引機(jī)藥物分子相結(jié)合，從而在藥物分子中引入氧；入氧；細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450催化羥基化反應(yīng)O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHN

6、ADP+OHDrugCYP Fe+3DrugCYP Fe+2DrugCYP Fe+2DrugO2CYP Fe+3OHDrug按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類：按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反應(yīng)分為以下幾類：. 芳環(huán)的氧化芳環(huán)的氧化 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚酚的代謝產(chǎn)物為主，的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位。生成酚羥基的位置在取代基的對(duì)位或鄰位。 和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，

7、芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。 如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生如果藥物分子中含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。氧化代謝。 若兩個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般是電子云較豐富的芳環(huán)若兩個(gè)芳環(huán)上取代基不同時(shí)，一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。易被氧化。NNOO保保泰泰松松NNOOOH 羥羥布布宗宗ClRNNH3COR= H 地西泮地西泮R= OH 4-羥基地西泮羥基地西泮 如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生，如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生，如丙磺舒。如丙磺舒。SNOOCH3CH3

8、OHO 芳環(huán)氧化成酚羥基實(shí)際上是經(jīng)過了芳環(huán)氧化成酚羥基實(shí)際上是經(jīng)過了環(huán)氧化物環(huán)氧化物的的歷程。中間體環(huán)氧化物可進(jìn)一步重排得苯酚、歷程。中間體環(huán)氧化物可進(jìn)一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)?；蛩獬煞词蕉?，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。RORROHROHOHROSO3HOHRSGOHRMOHH2OH2SO4MROHSOOHNHAcGSHM:生生物物大大分分子子GSH:谷谷胱胱甘甘肽肽硫硫醚醚氨氨酸酸結(jié)結(jié)合合物物重重排排 由于產(chǎn)生的環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中間由于產(chǎn)生的環(huán)氧化物是親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體，也可以與生物大分子，如體，也可以與生物大分子，如DNA、RNA的親核的親核基團(tuán)，以共

9、價(jià)鍵結(jié)合，這就可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性?；鶊F(tuán)，以共價(jià)鍵結(jié)合，這就可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性。OHHOOHONHOHHONHNNNO苯苯并并（）芘芘核核糖糖2. 烯烴的氧化烯烴的氧化 烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中間烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中間體。但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步水解代謝生體。但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步水解代謝生成反式二醇化合物。成反式二醇化合物。 NONH2NONH2NONH2OHOOH卡卡馬馬西西平平 烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以將體內(nèi)烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷

10、基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。 例如例如黃曲霉素黃曲霉素B1B1致癌的分子機(jī)制。致癌的分子機(jī)制。 3. 飽和烴基的氧化飽和烴基的氧化 許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。 藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈側(cè)鏈的烴的烴基也可發(fā)生氧化。基也可發(fā)生氧化。 如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生-氧化、氧化、-1氧化和芐位氧化。氧化和芐位氧化。H3CH3CCOOHCH3H3CHOH2CCOOHCH3H3CH3CCOOHCH3OHH3CH3CCOOHCH3OH氧氧化化- -

11、1 1氧氧化化芐芐位位氧氧化化布布洛洛芬芬 和和sp2sp2碳原子相鄰碳原子的氧化碳原子相鄰碳原子的氧化：當(dāng)烷基碳原子和當(dāng)烷基碳原子和sp2sp2碳原碳原子相鄰時(shí)，如羰基的子相鄰時(shí)，如羰基的 碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到原子，由于受到sp2sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在在CYPCYP450450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。地西泮地西泮 替馬西泮替馬西泮CH3SO2NHCONHC4H9HOCH2SO2NHCONHC4H9HOOCSO2NHCONHC4H9

12、 烷烴化合物除了烷烴化合物除了-和和-1-1氧化外，還會(huì)在有氧化外，還會(huì)在有支鏈支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物。 異戊巴比妥異戊巴比妥 4脂環(huán)的氧化脂環(huán)的氧化 含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上環(huán)上發(fā)生羥基化。發(fā)生羥基化。NHSNHCH3OONHSNHCH3OOOHOOOO醋磺己脲醋磺己脲5. 胺的氧化胺的氧化 含有胺基的藥物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)含有胺基的藥物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主要以物較多，主要以N-脫烴基脫烴基，N-氧化氧化，N-羥羥化化和和脫氨基脫氨基等途徑代謝。等途徑代謝。 仲胺、叔胺仲胺、叔胺的

13、的脫烴基脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。 CH3OHNNH2CH3CH3OHNNCH3CH3CH3CH3OHNNHCH3CH3對(duì)對(duì)中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)的的毒毒副副作作用用較較大大利利多多卡卡因因NNCH3CH3NNHCH3丙丙米米嗪嗪地地昔昔帕帕明明活活性性代代謝謝產(chǎn)產(chǎn)物物NCHHNCHHNCHNCHNCHOHNHONCHHO胺類化合物的氧化代謝 一般來講，叔胺和含氮芳雜環(huán)（吡啶）較一般來講，叔胺和含氮芳雜環(huán)（吡啶）較易代謝成穩(wěn)定的易代謝成穩(wěn)定的N-氧化物。氧化物。6. 醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化 芳醚類化合物較常見的

14、代謝途徑是芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反脫烴反應(yīng)應(yīng)。如可待因（。如可待因（Codeine）在體內(nèi)有）在體內(nèi)有8% 發(fā)生發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡。去甲基化，生成嗎啡。OH3COOHN CH3OHOOHN CH3可可待待因因嗎嗎啡啡 硫醚化合物的氧化途徑有三種：硫醚化合物的氧化途徑有三種：S-脫烴基化脫烴基化，脫硫脫硫和和S-氧化氧化。如。如6-甲硫嘌呤、硫噴妥甲硫嘌呤、硫噴妥（Thiopental）和西咪替?。ǎ┖臀鬟涮娑。–imetidine）的）的代謝分別如下式：代謝分別如下式：NNNHNNNNHNSCH3SH6 6- -甲甲硫硫嘌嘌呤呤H3CNHHNCH3OSOH3CNHHNC

15、H3OOOH3CH3C硫硫噴噴妥妥HNNSHNHNCH3CH3NCNHNNSHNHNCH3CH3NCNO西西咪咪替替丁丁二、還原反應(yīng)（二、還原反應(yīng)（Reduction）1. 羰基的還原羰基的還原 醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性水溶性分子分子，而易于排泄。羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生，而易于排泄。羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生新的手新的手性中心性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的S(+)異構(gòu)體還異構(gòu)體還原代謝后，生成原代謝后，生成(3S,6S)-(-)美

16、沙醇。美沙醇。ONH3CCH3H3CCH3H3COHCH3NCH3CH32.硝基和偶氮化合物的還原硝基和偶氮化合物的還原 硝基和偶氮化合物通常還原成硝基和偶氮化合物通常還原成伯胺伯胺代謝物。代謝物。 硝基的還原是一個(gè)多步驟過程，中間經(jīng)歷了亞硝硝基的還原是一個(gè)多步驟過程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺羥胺毒性大，毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。RNO2RNONHOHR NH2R三、水解反應(yīng)（三、水解反應(yīng)（Hydrolysis） 含含酯酯和和酰胺酰胺結(jié)構(gòu)的藥物易被肝臟、血液或結(jié)構(gòu)的藥物易被肝臟、血液或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、

17、醇（酚）腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化和胺等。水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行。酰胺水解的速度較酯慢。下進(jìn)行。酰胺水解的速度較酯慢。 水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。利用此特性，可制作酯類前藥。途徑。利用此特性，可制作酯類前藥。第二節(jié)第二節(jié) 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 藥物分子或經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝藥物分子或經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝物中的極性基團(tuán)，如羥基、氨基物中的極性基團(tuán)，如羥基、氨基(仲胺或伯胺仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下與活化的內(nèi)源性的小分羧基等，可在酶的催化下與活化的內(nèi)源性的小

18、分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合。這一過程稱為結(jié)合。這一過程稱為結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)，又稱，又稱相生物轉(zhuǎn)相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)化反應(yīng)(Phase Biotransformation) 一、葡萄糖醛酸結(jié)合一、葡萄糖醛酸結(jié)合 藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中最常見的結(jié)合反應(yīng)。中最常見的結(jié)合反應(yīng)。OHROGluRNHR1R2NR1R2GluRSHRSGluRCOCH2COR1RCOCHCOR1Glu 藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合過程分兩步進(jìn)行。藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合過程分兩步進(jìn)行。 OO

19、HOHOHOHCOOHOOHOOHOHCOOHP POHNHHNOOHHXROOHOHOHCOOHXRU UD DP P- -葡葡醛醛酸酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶OHOHO-O-OO+UDPHONHCOCH3UDPGAOCOOHOHOHOHONHCOCH3UDPGA 尿苷尿苷-5-5-二磷酸二磷酸- - -D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 含有含有羥基羥基的藥物如嗎啡，氯霉素可形成的藥物如嗎啡，氯霉素可形成醚型醚型的的O-葡萄糖醛酸苷結(jié)合物；含葡萄糖醛酸苷結(jié)合物；含羧酸羧酸的藥物如吲哚美辛，的藥物如吲哚美辛，可生成可生成酯型酯型葡萄糖酸苷結(jié)合物。葡萄糖酸苷結(jié)合物。O-gluO2NOHHNCHCl2ONCH3O

20、OH3CO-gluOClOglu-OOHN CH3 含含氨基氨基、巰基巰基的藥物也可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成的藥物也可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷和和S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。氧嘧啶。HNgluH2NO2SNNS-gluOHn-C3H7 磺胺磺胺-N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 二、硫酸結(jié)合二、硫酸結(jié)合 含有酚含有酚羥基羥基、醇羥基、醇羥基、N-羥基及羥基及芳香胺芳香胺的藥物或的藥物或代謝物可與硫酸結(jié)合。代謝物可與硫酸結(jié)合。 與硫酸結(jié)合的藥物不如與葡萄糖醛酸結(jié)合的普遍。與硫酸結(jié)合的藥

21、物不如與葡萄糖醛酸結(jié)合的普遍。 該代謝過程主要存在于一些該代謝過程主要存在于一些含酚羥基含酚羥基的的內(nèi)源性化內(nèi)源性化合物合物及結(jié)構(gòu)與其相似藥物，如沙丁胺醇和異丙腎及結(jié)構(gòu)與其相似藥物，如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的代謝。上腺素等的代謝。OHROSO3-RR1R2OHR1R2OSO3-NR1R2HNR1R2SO3-PAPSPAPSPAPSPAPS=3-磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酰硫酸磷酰硫酸 沙丁胺醇硫酸酯沙丁胺醇硫酸酯 異丙腎上腺素硫酸酯異丙腎上腺素硫酸酯HNHOOOHSHOOOH3CCH3CH3HNHOOOHSHOOOCH3CH3三、氨基酸結(jié)合三、氨基酸結(jié)合 含有含有羧基羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基

22、酸如甘氨的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。 RCOOH + ATP + CoARCO-S-CoA +AMP乙乙酰酰合合成成酶酶RCO-S-CoA + RNH2RCO-NHR + CoASHN N- -酰酰基基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶R = -CH2COOH甘甘氨氨酸酸R = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷谷氨氨酰酰胺胺 抗組胺藥溴苯那敏（抗組胺藥溴苯那敏（Brompheniramine）的代謝）的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合后從腎臟排出。產(chǎn)物可與甘氨酸結(jié)合后從腎臟排出。N N- -脫脫烷烷基基代代謝謝NNCH3CH3BrNOHBrNglyBrOO甘甘氨氨酸酸四、谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合四、谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合l 谷胱甘肽（谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的的巰基巰基具有較強(qiáng)的具有較強(qiáng)的親核親核作用，可與帶強(qiáng)親電基作用，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，