兒童免疫缺陷病(蘇州)課件

1、第一頁，共六十四頁。提綱提綱(tgng) 概述 分類 癥狀(zhngzhung) 體征 實驗室檢查 治療 幾種常見免疫缺陷病 預(yù)警癥狀第二頁，共六十四頁。 一組由不同基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病 遺傳因素 基因突變 (mutation) 缺失（deletion） 累及天然(tinrn)性或獲得性免疫應(yīng)答ATAGGCT ATCGGCTATAGGCT AT GGCT第三頁，共六十四頁。2009年6月 免疫學會國際聯(lián)合會的原發(fā)性免疫缺陷專家委員會將該類疾病分為8類 T細胞和B細胞聯(lián)合免疫缺陷 抗體為主的缺陷 其他(qt)已明確的免疫缺陷綜合征 免疫失調(diào)性疾病 吞噬細胞數(shù)量、功能，或數(shù)量加功能的

2、先天性缺陷 天然免疫缺陷 自身炎癥性疾病 補體缺陷 Notarangelo LD, et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1161-78.第四頁，共六十四頁。50%18%2%抗體(kngt)補體(bt)吞噬細胞(tn sh x bo)、中性粒細胞細胞免疫10%聯(lián)合免疫缺陷20%第五頁，共六十四頁。第六頁，共六十四頁。 反復(fù)感染 感染起病發(fā)生的年齡40于1歲以內(nèi)，15歲占40，616歲占15，僅5發(fā)病于成人 成人期發(fā)病者多為普通變異型免疫缺陷(quxin)病 T細胞缺陷和聯(lián)

3、合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久 以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后612個月才發(fā)生感染第七頁，共六十四頁。免疫(miny)球蛋白發(fā)育第八頁，共六十四頁。 感染的部位以呼吸道最常見；其次(qc)為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，癥狀不典型，白細胞不高，不發(fā)熱，肺啰音不多，胸片肺部陰影不明顯 抗體缺陷易發(fā)生化膿性感染。T細胞缺陷易發(fā)生病毒、結(jié)核桿菌和沙門菌屬等細胞內(nèi)病原體感染，也易于發(fā)生真菌和原蟲感染 補體成分缺陷好發(fā)生奈瑟菌屬感染 中性粒細胞功能缺陷時的病原體常為金黃色葡萄球菌 發(fā)生感染的病原體的毒力可能并不很強，為弱毒菌株：表皮葡萄球菌、大腸桿菌、副大

4、腸桿菌、白色念珠菌、隱球菌，或巨細胞病毒、EB病毒等 常呈機會感染 感染的過程：常反復(fù)發(fā)作或遷延不愈，治療效果欠佳 第九頁，共六十四頁。易患腫瘤和自身(zshn)免疫性疾病 尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率較正常人群高數(shù)10倍乃至100倍以上淋巴瘤最常見，以B細胞淋巴瘤多見（50），淋巴細胞白血病（12.6）、T細胞淋巴瘤和霍奇金病（8.6），腺癌（9.2）和其他腫瘤（19.2） 以發(fā)生體液和聯(lián)合免疫缺陷時多見 易患自身免疫性疾病 溶血性貧血血小板減少性紫癜系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎 免疫復(fù)合物性腎炎I型糖尿病 免疫性甲狀腺功能低下關(guān)節(jié)炎 多數(shù)有明顯家族史第十頁，共六十四頁。體征體征發(fā)育差、

5、營養(yǎng)不良、智力低下慢性病容貧血貌體液免疫缺陷常伴有淋巴組織發(fā)育不良、扁桃體發(fā)育不良或缺陷，全身淺表淋巴結(jié)難觸及肝、脾腫大常見可見特殊面容皮膚瘢痕、濕疹(sh zhn)、紫癜、黃疸、面部蝶形紅斑、毛細血管擴張心臟雜音、腭裂各器官感染體征、發(fā)育遲緩癱瘓、震顫、共濟失調(diào)和肌張力低下等第十一頁，共六十四頁。 體檢無異常不能排除免疫缺陷 尋找: 一般外表(wibio)、體重和總的健康狀況 毛發(fā)與結(jié)締組織 畸形 牙齦炎、齲齒和竇炎 扁桃體組織、淋巴結(jié)腫大和脾腫大 關(guān)節(jié)炎、共濟失調(diào)和神經(jīng)缺陷第十二頁，共六十四頁。疾病特異(ty)的皮膚表現(xiàn) 濕疹和瘀斑濕疹和瘀斑 濕疹血小板減少伴免疫缺陷Wiskott-Ald

6、rich Syndrome 共濟失調(diào)共濟失調(diào) 共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征Ataxia-Telangiectasia 眼皮膚白化病眼皮膚白化病 Chediak-Higashi 皮肌炎樣皮疹皮肌炎樣皮疹 X連鎖(lin su)無丙種球蛋白血癥 慢性皮炎慢性皮炎 高IgE 全身性軟疣、廣泛的疣和念珠菌病全身性軟疣、廣泛的疣和念珠菌病 T-細胞缺陷第十三頁，共六十四頁。 血常規(guī) 白細胞總數(shù)、中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)（按年齡的數(shù)值） 嬰兒 3,000, 兒童與成人(chng rn) 5mm 嚴重疾病，或糖皮質(zhì)激素能引起反應(yīng)降低 有絲分裂原試驗 刀豆素A和植物血球凝集素的體外增殖反應(yīng) 吞噬細

7、胞功能 流式細胞術(shù)測黏附抗原 (CD11/CD18) 檢查黏附缺陷 化學發(fā)光 吞噬細胞殺傷力第十八頁，共六十四頁。 補體功能 CH50 測試經(jīng)典(jngdin)補體通路的功能完整性 AH50 測試可變通路的功能完整性 異常的CH50的最常見原因是處理標本不適當?shù)谑彭?，共六十四頁?免疫球蛋白替代 免疫重建 酶替代，腺苷脫氨酶缺陷病人可應(yīng)用(yngyng)牛腺苷脫氨酶-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌肉注射治療，或輸紅細胞 基因療法第二十頁，共六十四頁。靜脈(jngmi)用免疫球蛋白 可用于常見變異型免疫缺陷病、IgG亞類缺陷、無丙種球蛋白血癥、嚴重聯(lián)合(linh)免疫缺陷和高IgM綜合征等 每月1次，每

8、次200600mg/kg，持續(xù)終身 治療劑量應(yīng)個體化，以能控制感染為尺度 特異性高效價免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白和B組鏈球菌免疫球蛋白等用于防治相應(yīng)特定的病原體感染第二十一頁，共六十四頁。免疫(miny)重建 骨髓移植 同種異體同型合子(hz)骨髓移植 供體的骨髓取自同胞兄弟 同種異體半合子骨髓移植 常為家庭成員父母或兄弟 無關(guān)供體配型骨髓 干細胞移植：臍血、外周血 胸腺組織移植 胎肝移植第二十二頁，共六十四頁。治療(zhlio)問題 及時識別感染和積極治療 進行培養(yǎng)，根據(jù)(gnj)經(jīng)驗治療可能的病原菌 對顯著T細胞缺陷的病人，預(yù)防性用抗生素（甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲

9、基異惡唑） T細胞缺陷的病人 不能用活疫苗 不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng) 只能輸X線照射過的、白細胞減少的和無病毒的血制品 經(jīng)常監(jiān)測生長和體重的增長第二十三頁，共六十四頁。 選擇性IgA缺乏癥患兒 應(yīng)禁忌輸血、血制品及使用免疫球蛋白 因血制品中的IgA可誘導(dǎo)患兒產(chǎn)生抗IgA抗體（屬IgG2類） 生前母子(m z)-胎盤輸血或生后喝牛奶也可產(chǎn)生抗IgA抗體 再次輸注含IgA的血制品可發(fā)生過敏性休克 如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白第二十四頁，共六十四頁。 Brutons (X-連鎖)無丙種球蛋白血癥 常染色體隱性高IgM綜合征 B 細胞受體缺陷 常見(chn

10、jin)變異型免疫缺陷 選擇性IgA缺陷 IgG 亞類缺陷第二十五頁，共六十四頁。X-連鎖(lin su)無丙種球蛋白血癥 IgM、IgG和IgA均明顯(mngxin)下降或缺如 外周血B細胞極少或缺如 淋巴器官生發(fā)中心缺如 T細胞數(shù)量和功能正常 Xq12.322上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變 Btk基因分析可確診本病第二十六頁，共六十四頁。X-連鎖(lin su)無丙種球蛋白血癥 臨床表現(xiàn)輕重不一 凡男孩低Ig血癥者，均應(yīng)進行Btk基因篩查 多數(shù)患兒在生后612月時發(fā)生反復(fù)(fnf)化膿性感染 以呼吸道為主，也有全身性感染 有1/3病兒找不到陽性家族史第二十七頁，共六十四

11、頁。 全丙種球蛋白過少血癥 常伴有淋巴結(jié)腫大和脾腫大，與X連鎖無丙種球蛋白血癥鑒別 T 和 B 細胞亞群無明顯異常 慢性/反復(fù)呼吸道感染和腹瀉，特別是賈第鞭毛蟲感染 易患自身(zshn)免疫病和淋巴系惡性腫瘤 2/3 的病人與HLA III區(qū)域連鎖第二十八頁，共六十四頁。選擇性IgG亞類和選擇性IgA 缺陷(quxin) 慢性/反復(fù)上呼吸道(shnghxdo)感染，尤其是鼻竇炎 呼吸道和胃腸道過敏 自身免疫病 有可能自行緩解第二十九頁，共六十四頁。嚴重聯(lián)合免疫嚴重聯(lián)合免疫(miny)(miny)缺陷綜合征缺陷綜合征 X-連鎖 SCID (c 缺陷(quxin) Jak3 激酶缺陷 腺苷酸脫氨酶

12、缺陷 嘌呤核苷磷酸化酶缺陷 Bare淋巴細胞綜合征 RAG1 和 RAG2 缺陷第三十頁，共六十四頁。嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征的共同嚴重聯(lián)合免疫缺陷綜合征的共同(gngtng)(gngtng)特征特征 生長落后 新生兒期起病的感染 機會(j hu)感染 慢性或復(fù)發(fā)性鵝口瘡 慢性皮疹 慢性或反復(fù)腹瀉 不能捫及淋巴結(jié)，無扁桃體，胸部X線檢查胸腺不發(fā)育第三十一頁，共六十四頁。嚴重聯(lián)合嚴重聯(lián)合(linh)(linh)免疫缺陷綜合征的免疫缺陷綜合征的共同實驗室特征共同實驗室特征 低球蛋白血癥 對預(yù)防接種缺乏(quf)抗體反應(yīng) 缺乏有絲分裂原反應(yīng) T 細胞缺乏或減低 經(jīng)常有B 細胞的缺乏或減低第三十二頁，共

13、六十四頁。嚴重聯(lián)合免疫(miny)缺陷綜合征的治療 骨髓移植，最好來自組織骨髓移植，最好來自組織(zzh)相容的兄弟姐妹相容的兄弟姐妹 基因療法基因療法第三十三頁，共六十四頁。X-連鎖(lin su)嚴重聯(lián)合免疫缺陷病 嚴重(ynzhng)聯(lián)合免疫缺陷病的最常見類型 (40%) T 細胞和自然殺傷細胞非常低，B細胞數(shù)目低或正常 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受體鏈（ c）基因突變所致 生后不久即發(fā)生嚴重細菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡第三十四頁，共六十四頁。嚴重聯(lián)合免疫(miny)缺陷病水痘水痘(shu du)第三十五頁，共六十四頁。新生兒期發(fā)生不易糾正的低鈣抽搐

14、甲狀旁腺素低下胸部X線檢查胸腺不發(fā)育(fy)或發(fā)育(fy)少可有大血管（如右主動脈弓）異常、先天性心臟病（房、室間隔缺損）、食管閉鎖、懸雍垂裂、人中短、眼距寬、下頜骨發(fā)育不良、耳位低、智力低下血清IgG、IgA、IgM可正?；驕p少。T淋巴細胞減少或正常，血B細胞數(shù)量正常皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)低下第三十六頁，共六十四頁。 人中(rnzhng)短 眼距寬 下頜骨發(fā)育不良 耳位低胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征） 第三十七頁，共六十四頁。綜合征綜合征: : 心臟異常心臟異常 主動脈弓主動脈弓(zhdngmigng)中斷中斷 27% 主動脈干主動脈干 25% 法洛氏四聯(lián)癥法洛氏四聯(lián)癥 22%第三十八頁

15、，共六十四頁。濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征第三十九頁，共六十四頁。濕疹濕疹(sh zhn)(sh zhn)血小板減少伴免疫缺陷綜合征血小板減少伴免疫缺陷綜合征Wiskott Aldrich Syndrome 第四十頁，共六十四頁。其他已明確的免疫缺陷綜合征 - 共濟失調(diào)毛細血共濟失調(diào)毛細血管管(mo x xu un)(mo x xu un)擴張綜合征擴張綜合征進行性小腦共濟失調(diào)和毛細血管擴張血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明顯(mngxin)，后期約70病例免疫功能異常反復(fù)呼吸道感染血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反應(yīng)下降細胞數(shù)量和功能均下降DNA對放射線非常敏感，且不易

16、修復(fù)，易患惡性腫瘤第四十一頁，共六十四頁。共濟失調(diào)毛細血管(mo x xu un)擴張綜合征第四十二頁，共六十四頁。吞噬細胞(tn sh x bo)缺陷 慢性肉芽腫病(CGD) 白細胞黏附分子(fnz)缺陷(LAD I) Chediak-Higashi 綜合征 IL-12/IFN 通路缺陷 慢性或周期性中性粒細胞減少癥第四十三頁，共六十四頁。慢性肉芽腫病 構(gòu)成NADPH氧化酶的4種蛋白之一的基因突變，導(dǎo)致吞噬細胞不能產(chǎn)生過氧化氫（H2O2） 過氧化氫酶陽性菌屬，特別是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶屬等的深部組織（淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道）感染(gnrn)，反復(fù)發(fā)生，感染(gnrn)局部形成慢性肉芽腫

17、診斷：四唑氮蘭 (NBT) 試驗或 流式細胞術(shù)第四十四頁，共六十四頁。慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病肺炎肺炎(fiyn)(fiyn)鈣化淋巴結(jié)鈣化淋巴結(jié)第四十五頁，共六十四頁。慢性(mn xng)肉芽腫病治療 用抗生素，以雙氯西林(雙氯青霉素)、三代頭孢和利福平較有效，用復(fù)方新諾明、伊曲康唑和干擾素預(yù)防 人類白細胞抗原(kngyun)相配的同胞兄弟姊妹的骨髓移植 基因療法第四十六頁，共六十四頁。慢性(mn xng)肉芽腫病病人皮膚感染粘質(zhì)沙雷氏菌第四十七頁，共六十四頁。 I 由于缺乏白細胞上的2整合素亞單位，也稱 CD18，導(dǎo)致嚴重組織感染 因脈管系統(tǒng)內(nèi)吞噬細胞的截留(ji li)而不能形成膿液 假

18、如沒有骨髓移植，10歲內(nèi)死亡第四十八頁，共六十四頁。白細胞黏附分子缺陷(quxin) I病人的臍炎第四十九頁，共六十四頁。白細胞黏附(ninf)分子缺陷 I病人的臍炎第五十頁，共六十四頁。白細胞異常色素減退綜合征 Chediak-Higashi Syndrome 多種細胞中異常的大顆粒導(dǎo)致 低色素/部分白化病 嚴重免疫缺陷 神經(jīng)異常 輕度出血傾向 缺陷基因：位于(wiy) 1q42-43 的CHS1基因, 其蛋白產(chǎn)品涉及顆粒轉(zhuǎn)運第五十一頁，共六十四頁。均勻分布的較大(jio d)的黑色素顆粒第五十二頁，共六十四頁。第五十三頁，共六十四頁。白細胞異常色素減退綜白細胞異常色素減退綜合征合征 Che

19、diak-Higashi Syndrome 罕見的常染色體隱 性遺傳病 父母常為近親結(jié)婚 男性多發(fā)，男女(nnn)之比約為 3.7:1 致病 基因為溶酶體運輸調(diào)節(jié)因子基因 異常的蛋 白質(zhì)使囊泡轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)異常，細胞內(nèi)生成粗大溶酶體，異常 溶酶體不能被轉(zhuǎn)運到正常作用位點第五十四頁，共六十四頁。虹膜、脈絡(luò)膜、睫狀體上皮色素減低(jind)顯著，視網(wǎng)膜上 皮幾乎沒有色素沉著。這種眼底的色素缺失導(dǎo)致患者出現(xiàn) 畏光、眼球震顫、進行性視野縮小、視力低下等表現(xiàn)。個 別患者還會有雙側(cè)上瞼下垂、外展神經(jīng)麻痹、角膜混濁、 瞳孔不等大、晶狀體囊下呈點狀混濁等表現(xiàn)患者的皮膚在出生時或出生后不久可表現(xiàn)色素缺 乏，呈乳白色，

20、有的描述為石板樣白斑，可有廣泛性皮 疹。有些患者皮膚白化程度輕微，與其親屬對比才能判 斷其皮膚色淺另一特點為受光照射的暴露部位皮膚呈黑 褐色或灰色斑條狀，境界清楚，以面、頸和手背部較為明 顯。毛發(fā)干燥，顏色由白色到棕黑色不等，國內(nèi)多報道為 淺灰色。大部分患者頭發(fā)有銀白色光澤，強光下和徹底清 洗后更明顯第五十五頁，共六十四頁。免疫系統(tǒng)缺陷 患者白細胞趨化活性下降（約是正常活性的40%）、細 胞免疫缺陷、NK細胞和T細胞功能異常，導(dǎo)致機體防御 能力下降患者從嬰兒或兒童期開始，長期反復(fù)感染，主 要累及皮膚和呼吸系統(tǒng)。典型表現(xiàn)有眼周圍蜂窩織炎、中 耳炎、肺炎、膿皮病和鼻竇感染等。金黃色葡萄球菌和族溶血

21、性鏈球菌是主要的致病菌，抗生素治療效果差加速期及終末期（淋巴瘤樣期）表現(xiàn)，大約(dyu)85%的患者會進入此期。臨床特征有發(fā)熱、貧 血、粒細胞減少、肝脾大、淋巴結(jié)病和黃疸實驗室檢查 肝功能異常、細胞免疫降低以及各類白細胞減少癥等第五十六頁，共六十四頁。 血液系統(tǒng)障礙 表現(xiàn)為出血傾向、貧血及各類血細 胞減少癥，導(dǎo)致CHS患者有嚴重胃腸道出血、全血細胞減 少（尤以粒細胞和血小板減少為主）、溶血性貧血及低丙種 球蛋白血癥等。出血傾向是由于血小板功能方面的障礙， 使膠原聚集反應(yīng)障礙，而不是血小板數(shù)量減少或其他原因 所致 本病目前尚無特殊治療方法， 抗生素不能有效地控制感染，提高免疫力、加強支持療法 和

22、預(yù)防感染有利于患兒長期存活。其預(yù)后取決于早期診斷(zhndun) 和預(yù)防感染。早期異基因造血干細胞移植可有效地改善免 疫缺陷及血液系統(tǒng)缺陷，延緩加速期的出現(xiàn)，但不能抑制 神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)展第五十七頁，共六十四頁。 其臨床過程中可發(fā)展成為噬血細胞綜合征 發(fā)熱(f r) 肝脾腫大 全血細胞減少 暴發(fā)性經(jīng)過者病情急劇惡化第五十八頁，共六十四頁。其他其他(qt)已明確的免疫缺陷綜合征已明確的免疫缺陷綜合征 高高IgE綜合征綜合征第五十九頁，共六十四頁。補體補體(bt)(bt)缺陷缺陷補體由9個活性成分（C1C9）和5個調(diào)節(jié)蛋白（C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、備解素、H因子和I因子）組成C1由3個亞單位組成：Clq、Clr和C1s。D、I、H和B因子參與補體旁路系統(tǒng)，上述成分均可發(fā)生缺陷除C1抑制物為常染色體顯性遺傳和備解素為X-連鎖遺傳外，其他補體成分缺陷均為