氨基糖苷類抗菌素的臨床使用

1、一、臨床對抗細(xì)菌耐藥的方案一、臨床對抗細(xì)菌耐藥的方案 合理用藥合理用藥：指在明確指征下選用指在明確指征下選用適宜的藥物，適宜的藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝俊⑦m當(dāng)?shù)膭┬?、適當(dāng)?shù)慕o并采用適當(dāng)?shù)膭┝?、適當(dāng)?shù)膭┬?、適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和療程，藥途徑和療程，以達(dá)到消除臨床癥狀和治愈以達(dá)到消除臨床癥狀和治愈疾病的目的，同時(shí)采用各種措施防止和減少疾病的目的，同時(shí)采用各種措施防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。各種不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床用藥的誤區(qū)：臨床用藥的誤區(qū)： 抗生素抗生素抗菌藥物抗菌藥物 臨床抗菌藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重臨床抗菌藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重: r氨基糖苷類抗生素 是由氨基糖與氨基環(huán)醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。有來自鏈霉菌的

2、鏈霉素等、來自小單孢菌的慶大霉素等天然氨基糖苷類，還有阿米卡星等半合成氨基糖苷類。r雖然大多數(shù)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的抗生素為抑菌藥，但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。二、氨基糖苷類抗生素二、氨基糖苷類抗生素r 藥理作用藥理作用 屬靜止期殺菌藥。在敏感菌體內(nèi)的積蓄是通過一系列復(fù)雜的步驟來完成的，包括需氧條件下的主動(dòng)轉(zhuǎn)動(dòng)系統(tǒng)，故此類藥物對厭氧菌無作用。其殺菌作用特點(diǎn)：1.殺菌作用呈濃度依賴性。2.僅對需氧菌有效，尤其對需氧G-桿菌的抗菌作用強(qiáng)。3.具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)。4.具有首次接觸效應(yīng)。5.在堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)。 PAE、金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌、金葡菌、肺

3、炎桿菌、綠膿桿菌、4-8h穩(wěn)定穩(wěn)定 不需作過敏試驗(yàn)不需作過敏試驗(yàn) 耐鈍化酶品種對耐藥菌有效耐鈍化酶品種對耐藥菌有效 不同程度的耳、腎毒性不同程度的耳、腎毒性 價(jià)格便宜價(jià)格便宜 體內(nèi)過程體內(nèi)過程r1口服很難吸收，僅作腸道消毒用。全身給藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全。r2血漿蛋白結(jié)合率均較低。在大多數(shù)組織中濃度都較低，腦脊液中濃度不到1%，即使在腦膜發(fā)炎時(shí)也達(dá)不到有效濃度。而在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度較高，這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。r3主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，t1/2約為23 h，腎衰竭患者可延長2030倍以上，從而導(dǎo)致藥物蓄積中毒。主要適應(yīng)證主要適應(yīng)證 革蘭陰性桿菌感染革蘭陰

4、性桿菌感染 嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥 革蘭陽性桿菌嚴(yán)重感染革蘭陽性桿菌嚴(yán)重感染 腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染 金葡菌、表葡菌感染金葡菌、表葡菌感染 結(jié)核、非典型分支桿菌感染結(jié)核、非典型分支桿菌感染 大觀霉素大觀霉素淋病淋病 巴龍霉素巴龍霉素腸阿米巴、隱孢子蟲感染腸阿米巴、隱孢子蟲感染 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用r氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。由于氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道、燒傷、創(chuàng)傷及骨關(guān)節(jié)感

5、染等。r氨基糖苷類抗生素對社區(qū)獲得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對門急診中常見的上、下呼吸道細(xì)菌性感染不宜選用本類藥物治療。由于其毒性反應(yīng)，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。氨基糖苷類氨基糖苷類不耐酶不耐酶耐酶耐酶慶大慶大奈替米星奈替米星 Netilmicin妥布妥布(綠膿綠膿)阿米卡星阿米卡星 Amikacin西索米星西索米星 Sisomicin異帕米星異帕米星 Isepamicin卡那卡那(限用限用) 依替米星依替米星 鏈鏈(結(jié)核結(jié)核)小諾、核糖小諾、核糖不良反應(yīng)不良反應(yīng) 耳毒性耳毒性耳毒性包括前庭功能障礙和耳

6、蝸聽神經(jīng)損傷。耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經(jīng)損傷。前庭功能障礙表現(xiàn)為：頭昏、視力減退、眼球震顫、前庭功能障礙表現(xiàn)為：頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)，其發(fā)生率依次為新眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)，其發(fā)生率依次為新霉素霉素 卡那霉素卡那霉素 l鏈霉素鏈霉素 奈替米星、阿米卡星、奈替米星、阿米卡星、慶大霉素慶大霉素妥布霉素。妥布霉素。 耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為：耳鳴、聽力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為新霉素 卡那霉素 阿米卡星 西索米星 慶大霉素鏈霉素。其耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細(xì)胞膜上Na+，K+-ATP

7、酶功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷。臨床上應(yīng)避免與高效利尿藥或順鉑等其他有耳毒性的藥物合用。r 腎毒性腎毒性r腎毒性通常表現(xiàn)為:蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導(dǎo)致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高，這又進(jìn)一步加重腎功能損傷和耳毒性。r原因：氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細(xì)胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。 神經(jīng)肌肉阻斷神經(jīng)肌肉阻斷r最常見于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用后，也偶見于肌內(nèi)或靜脈注射后。其原因可能是藥物與Ca2+絡(luò)合，使體液內(nèi)的Ca2+含量降低，或與Ca2+競爭，

8、抑制神經(jīng)末梢Ach的釋放，并降低突觸后膜對Ach敏感性，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過低及重癥肌無力患者易發(fā)生，服用葡萄酸鈣能翻轉(zhuǎn)這種阻斷。毒毒 性性腎毒腎毒神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯前庭毒前庭毒耳蝸毒耳蝸毒 鏈霉素鏈霉素 是第一個(gè)氨基糖苷類抗生素，也是第一個(gè)用于是第一個(gè)氨基糖苷類抗生素，也是第一個(gè)用于治療結(jié)核病的藥物?？诜諛O少，肌內(nèi)注射吸收快。治療結(jié)核病的藥物。口服吸收極少，肌內(nèi)注射吸收快。容易滲入胸腔、腹腔、結(jié)核性膿腔和干酪化膿腔，并容易滲入胸腔、腹腔、結(jié)核性膿腔和干酪化膿腔，并達(dá)有效濃度。達(dá)有效濃度。 對銅綠假單孢菌和其他對銅綠假單孢菌和其他

9、G-桿菌的抗菌活性最低，桿菌的抗菌活性最低，對土拉菌病和鼠疫有特效，常為首選，特別是與四環(huán)對土拉菌病和鼠疫有特效，常為首選，特別是與四環(huán)素聯(lián)合用藥已成為目前治療鼠疫的最有效手段。也用素聯(lián)合用藥已成為目前治療鼠疫的最有效手段。也用于治療多重耐藥的結(jié)核病。與于治療多重耐藥的結(jié)核病。與青霉素青霉素合用可治療合用可治療溶血溶血性鏈球菌性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。 慶大霉素慶大霉素 口服吸收很少，肌內(nèi)注射吸收迅速而完全。在腎皮口服吸收很少，肌內(nèi)注射吸收迅速而完全。在腎皮質(zhì)中積聚的藥物可比血漿濃度高出數(shù)倍，停藥質(zhì)中積聚的藥物可比血漿濃度高出數(shù)倍，

10、停藥20d后后仍能在尿中檢測到本品。是治療各種仍能在尿中檢測到本品。是治療各種G-桿菌感染的桿菌感染的主要抗菌藥，尤其對沙雷菌屬作用更強(qiáng)，為氨基糖苷主要抗菌藥，尤其對沙雷菌屬作用更強(qiáng)，為氨基糖苷類中的首選藥?？膳c青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同類中的首選藥。可與青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同治療嚴(yán)重的球菌感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面治療嚴(yán)重的球菌感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。感染和眼、耳、鼻部感染。 阿米卡星阿米卡星(丁胺卡那霉素) 是卡那霉素的半合成衍生物。肌內(nèi)注射，主要分是卡那霉素的半合成衍生物。肌內(nèi)注射，主要分布于細(xì)胞外液，不易透過血腦屏障。是抗菌譜最廣的布于細(xì)胞

11、外液，不易透過血腦屏障。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。其突出優(yōu)點(diǎn)是對腸道氨基糖苷類抗生素。其突出優(yōu)點(diǎn)是對腸道G-桿菌和桿菌和銅綠假單孢菌所產(chǎn)生的多種氨基糖苷類滅活酶穩(wěn)定，銅綠假單孢菌所產(chǎn)生的多種氨基糖苷類滅活酶穩(wěn)定，故對耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。本品故對耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。本品的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是與的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是與-內(nèi)酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用。內(nèi)酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用。 依替米星 對部分 G及G菌有良好抗菌作用，尤其對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、嗜血流感桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌屬等具有一定抗菌活性。對產(chǎn)生

12、青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。 適用于敏感菌所致各種感染，如呼吸道感染包括急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)感染包括急性腎盂腎炎、膀胱性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發(fā)作等。皮膚軟組織感染包括癤、癰、急性蜂窩組織炎等。創(chuàng)傷、手術(shù)后感染治療或預(yù)防性用藥。r療程510d，病情嚴(yán)重或敗血癥者可適當(dāng)延長療程，必要時(shí)可與-內(nèi)酰胺類或其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。對于腎功能不良者，原則上不用，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量，并應(yīng)監(jiān)測血清中依替米星的濃度。 奈替米星 適用于敏感細(xì)菌由埃希大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、綠膿假單胞菌、腸桿菌屬菌、奇異變形

13、桿菌、變形桿菌屬細(xì)菌(吲哚陽性)、沙雷菌屬和枸櫞菌屬細(xì)菌以及金黃色葡萄球菌所引起的包括嬰兒、兒童等各年齡患者在內(nèi)的嚴(yán)重或危及生命的細(xì)菌感染性疾病的短期治療。這些感染性疾病包括： 1.復(fù)雜性尿路感染； 2.敗血癥；3.皮膚軟組織感染；4.腹腔內(nèi)感染，包括腹膜炎和腹內(nèi)膿腫；5.下呼吸道感染。 由于奈替米星分布在細(xì)胞外液中，在那些細(xì)胞外液體積增大的病人(例如浮腫和腹水)中血清峰濃度可能會(huì)下降。在同樣劑量情況下，氨基糖苷類在孕婦中的血清濃度可能低于那些沒有懷孕的婦女。懷孕和貧血的狀況可能會(huì)使半衰期比通常情況下的要短。（劑量通常不需調(diào)整）。 在嚴(yán)重?zé)齻∪酥校被擒疹惖陌胨テ诳赡軙?huì)顯著降低，同時(shí)，一個(gè)

14、特別劑量所達(dá)到的血清濃度可能會(huì)比預(yù)期要低。三、應(yīng)避免與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合使用的藥物三、應(yīng)避免與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合使用的藥物1.強(qiáng)效利尿藥強(qiáng)效利尿藥 如呋塞米、依他尼酸、布美他尼等如呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿藥，該類藥物在利尿的同時(shí)能擴(kuò)張全身動(dòng)脈，袢利尿藥，該類藥物在利尿的同時(shí)能擴(kuò)張全身動(dòng)脈，降低外周血管阻力，增加腎血流量，與氨基糖苷類降低外周血管阻力，增加腎血流量，與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用增加其耳、腎毒性，尤其是原有腎功藥物聯(lián)合使用增加其耳、腎毒性，尤其是原有腎功能減退患者。能減退患者。2.紅霉素及其酯化物紅霉素及其酯化物 該藥物的主要不良反應(yīng)是潛該藥物的主要不良反應(yīng)是潛在的肝毒性

15、，長期及大劑量使用可引起膽汁淤積在的肝毒性，長期及大劑量使用可引起膽汁淤積和肝酶升高。該藥同時(shí)可致耳鳴、聽力減退等，和肝酶升高。該藥同時(shí)可致耳鳴、聽力減退等，聯(lián)合氨基糖苷類藥物使用可能出現(xiàn)或加重耳毒性。聯(lián)合氨基糖苷類藥物使用可能出現(xiàn)或加重耳毒性。3.頭孢菌素 特別是一代頭孢菌素如頭孢噻啶、頭孢拉定等，主要通過腎臟排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，與氨基糖苷類藥物合用，腎損害顯著增強(qiáng)。4.糖肽類抗菌藥物糖肽類抗菌藥物 該類藥物如萬古霉素、替考該類藥物如萬古霉素、替考拉寧等輸注劑量過大或輸注速度過快，可出現(xiàn)拉寧等輸注劑量過大或輸注速度過快，可出現(xiàn)嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，大劑量和長時(shí)

16、間使用嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，大劑量和長時(shí)間使用時(shí)尤易發(fā)生。該類藥物與氨基糖苷類聯(lián)合治療時(shí)尤易發(fā)生。該類藥物與氨基糖苷類聯(lián)合治療腸球菌感染時(shí)有協(xié)同作用，但腎毒性、耳毒性腸球菌感染時(shí)有協(xié)同作用，但腎毒性、耳毒性也將增大。也將增大。5.兩性霉素B 作為抗真菌藥，本藥毒性大，對腎臟有損害作用，可引起蛋白尿、管型尿等，與氨基糖苷類藥物合用，可加重腎毒性。6.抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物 很多抗腫瘤藥物本身具有較嚴(yán)重的很多抗腫瘤藥物本身具有較嚴(yán)重的腎毒性，如順鉑、環(huán)磷酰胺等，臨床使用時(shí)一般需腎毒性，如順鉑、環(huán)磷酰胺等，臨床使用時(shí)一般需要水化、利尿以及使用尿路保護(hù)劑等，因此氨基糖要水化、利尿以及使用尿路保護(hù)劑等，因

17、此氨基糖苷類藥物應(yīng)避免與該類藥物聯(lián)合使用。苷類藥物應(yīng)避免與該類藥物聯(lián)合使用。7.右旋糖酐右旋糖酐 該藥與卡那霉素、慶大霉素等氨基糖該藥與卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用時(shí)，可增加后者的腎臟毒性。苷類藥物聯(lián)合使用時(shí)，可增加后者的腎臟毒性。8.林可霉素類林可霉素類 該類藥物如林可霉素、克林霉素該類藥物如林可霉素、克林霉素可引起神經(jīng)肌肉阻滯，出現(xiàn)骨骼肌無力、呼吸抑制可引起神經(jīng)肌肉阻滯，出現(xiàn)骨骼肌無力、呼吸抑制等。而且該類藥物有耳鳴、眩暈等不良反應(yīng)，盡量等。而且該類藥物有耳鳴、眩暈等不良反應(yīng)，盡量避免與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用。避免與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用。 9.肌松藥 該類藥物如筒箭毒堿、阿

18、曲庫銨等能松弛骨骼肌，對呼吸肌有麻痹作用，如與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用，可能加重后者的神經(jīng)肌肉阻滯作用。10.多粘菌素多粘菌素B 該藥主要通過尿液排泄，對腎功能影該藥主要通過尿液排泄，對腎功能影響較多見，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿及尿素氮、響較多見，可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、管型尿及尿素氮、血肌酐升高，甚至發(fā)生腎小管壞死及血肌酐升高，甚至發(fā)生腎小管壞死及腎衰腎衰竭；該藥竭；該藥靜脈注射可出現(xiàn)呼吸抑制。應(yīng)避免與氨基糖苷類藥靜脈注射可出現(xiàn)呼吸抑制。應(yīng)避免與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用，防止發(fā)生腎損害及神經(jīng)肌肉阻滯。物聯(lián)合使用，防止發(fā)生腎損害及神經(jīng)肌肉阻滯。11.鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥 地西泮地西泮、肌松劑等合用可

19、致神經(jīng)肌松劑等合用可致神經(jīng)肌肉阻滯作用加強(qiáng)，引起骨骼肌麻痹，當(dāng)與氨基糖肌肉阻滯作用加強(qiáng)，引起骨骼肌麻痹，當(dāng)與氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用時(shí)要密切檢測用藥者的呼吸功能。苷類藥物聯(lián)合使用時(shí)要密切檢測用藥者的呼吸功能。所以，對進(jìn)行手術(shù)麻醉或術(shù)后恢復(fù)期的病人以及所以，對進(jìn)行手術(shù)麻醉或術(shù)后恢復(fù)期的病人以及正在服用地西泮藥物的病人，應(yīng)慎用氨基糖苷類抗正在服用地西泮藥物的病人，應(yīng)慎用氨基糖苷類抗生素。生素。 12.堿性藥物 氨基糖苷類藥物在堿性條件下抗菌活性增強(qiáng)，當(dāng)某些堿性藥物如碳酸氫鈉、氨茶堿等與之聯(lián)合使用時(shí)能增強(qiáng)其抗菌效果，但是同樣能增強(qiáng)不良反應(yīng)發(fā)生率。四、臨床合理使用抗菌藥物的對策根據(jù)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)制訂給藥方案。 抗微生物藥可分為兩類：. 濃度依賴型殺菌劑：濃