來適可藥代動力學研究課件

1、來適可藥代動力學研究 藥代動力學特性(txng)第一頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究第一個人工合成的他汀類藥物獨特的結構(jigu)使其具有卓越的藥代動力學特性第二頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究Blum CB,et al ,1994;73:3D洛伐他汀OOOOHOHHHCH3H3CH3CH3C普伐他汀HOCH3CH3OHOHCOONaOO辛伐他汀OOOOH3CH3CCH3CH3H3CHOHHHHMG-COAHOCOOHOS-CoA氟 伐 他 汀HOFCOONaOHNCH(CH2)2第三頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究膽固醇3 - 甲醛(ji qun) - 3.5一二羥基戊酸來適可HMG

2、 - CoALDL 受體活性LDL VLDL 組織(zzh)Deslypere JP., et al., 1995VLDLLDL第四頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究Deslypere JP.,et al ., 1995吸收(xshu) ： 口服吸收迅速且完全分布 ：集中在靶器官肝臟代謝 ：特殊的代謝途徑CYP450 2C9同功酶排泄 ： 大部分經膽汁排泄， 少部分經腎臟排泄。第五頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究血藥濃度（ng/ml）氟伐他汀放射(fngsh)標記物口服(kuf)3H氟伐他汀10mg，0.8小時后達最大血藥濃度51ng/ml時間(小時)605040302010 00 2 4

3、6 8 10 1224Tse et al,1992a第六頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究濃度(nngd)（mg/kg)大劑量(jling)口服(大鼠，10mg/kg)靜脈給藥(大鼠，0.24mg/kg)1614121086420血液 肝臟 肺 腎臟 心臟 脾 腦 肌肉 皮膚Tse et al.,1990第七頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究蛋白(dnbi)結合率%血漿(xujing)濃度（ng/ml)10 100 1,000 10,000 100,000100999897960Tse et al,1993大鼠人小鼠第八頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究累積清除(qngch)容積氟伐他汀洛伐他

4、汀(微血管內皮細胞，37C)ml0 10 20 30 40 50 60 分鐘Guillot et al., 1993第九頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究放射(fngsh)活性的排泄%100 80 60 40 20 0糞便(fnbin)尿健康志愿者3H氟伐他汀，40mg24 48 72 86 120小時Blum 1994第十頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究肝藥酶可被誘導藥物降解加快(ji kui)肝藥酶可被抑制藥物降解減慢，不良反應出現(xiàn)遺傳因素第十一頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究其中(qzhng)50%通過-CYP450 3A4 25%通過-CYP45

5、0 2D6 18%通過-CYP450 2C9Rertz & Granneman.1997第十二頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究他汀藥物(yow)所依賴的P450同功酶他汀藥物(yow)氟伐他汀辛伐他汀普伐他汀西立伐他汀3阿托伐他汀4P450同功酶類型(lixng)3A4 1+11+2C9+222？2D6+？1A2-？1Vyas kp.1990.2 Transon C 1996.3 Boberg M et al. 19974 Wduct Monograph第十三頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究雙氯芬酸地西泮阿米替林可達因丙咪嗪環(huán)孢素A紅霉素非洛地平 硝苯地平伊曲康唑

6、R-華法令(flng)胺碘酮奎尼丁Evans W.E., (eds.),1992第十四頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究法華令地高辛煙酸(yn sun)紅霉素心得安環(huán)孢素-+-+-+-+-+Based on Jokubaitis 1994第十五頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究洛伐他汀 ： 煙酸(yn sun)、紅霉素、吉非羅齊、環(huán)孢菌素辛伐他?。涵h(huán)孢素A（兔實驗）、吉非羅齊普伐他?。杭橇_齊龍啟才.1998來適可自上市以來，尚未見與藥物有關的肌病、橫紋肌溶解(rngji)的報道。第十六頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究吸收腎排泄肝排泄(口服吸收%)半衰期(小時)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀90%

7、31%34%90%70%60%71%99959843-48親水性xx通過血腦屏障xx活性代謝產物無有有有依賴CYP450 3A4代謝+來適可第十七頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究第一個人工合成的他汀類藥物，結構(jigu)獨特口服吸收迅速且完全，血漿蛋白結合率高高選擇性地作用于肝臟，直接抑制膽固醇的合成獨特的藥物代謝途徑使藥物間相互作用少無活性循環(huán)代謝產物，全身性副作用少第十八頁，共十九頁。來適可藥代動力學研究內容(nirng)總結藥代動力學特性。藥代動力學特性。Blum CB,et al ,1994。HMG - CoA。Deslypere JP.,et al ., 1995。吸收 ： 口服吸收迅速(xn s)且完全。代謝 ：特殊