甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療

1、抗甲狀腺藥物致粒缺伴發(fā)熱的藥物治療病例回顧結(jié)論與體會治療背景發(fā)生機制Content內(nèi)容提要病例回顧 基本信息：何某某，女，33歲 主訴：心悸、手抖1月余，發(fā)熱伴咽痛3天 現(xiàn)病史： 1月余前診斷 “Graves病”，規(guī)律用藥（甲巰咪唑片、普萘洛爾片、肌苷片、復合維生素B），心悸及手抖稍改善； 2周前出現(xiàn)皮疹，外院診斷“尋麻疹”； 入院前3天因淋雨后出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，查中性粒細胞0.02g/L，入我院內(nèi)分泌科。 診斷： 1.彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺機能亢進癥 2.粒細胞缺乏病例回顧 治療： 抗感染：美羅培南針、萬古霉素針、氟康唑針 泰硝含漱液、制霉菌素含漱 升白：rhGM-CSF 、復合維生素B片、鯊

2、肝醇片、肌苷片 控制心率：普奈洛爾片、美托洛爾片 抗過敏：氯雷他定片、地塞米松針 解熱：日夜百服寧片、尼美舒利片、布洛芬緩釋膠囊 藥物調(diào)整（詳見表格） 轉(zhuǎn)歸： （第10天） 無發(fā)熱：36.0 口腔白斑消退 感染指標顯著下降：21.09mg/L 白細胞、中性粒細胞計數(shù)上升恢復：WBC 41.22g/L, NEU 26.71g/L 定義 中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數(shù)0.5l09/L；嚴重中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數(shù)0.1l09/L； 發(fā)熱：單次口腔溫度測定38.3；或38.0持續(xù)超過1 h。 中華醫(yī)學會血液學分會,2012年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南.

3、中華血液學雜志,2012,33(8):593-696流行病學 甲亢合并粒缺的發(fā)生率在0.18-0.55% 1 一項日本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢粒缺與甲巰咪唑起始濃度相關，初始劑量為30mg的粒缺發(fā)生率明顯高于初始劑量為15mg的患者。接受低劑量治療的患者比高劑量患者，粒缺的發(fā)生率低10倍。2 另一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑治療劑量大于40mg/日的患者，發(fā)生粒缺的概率較低劑量使用者大8倍。3 一項21,800例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，甲亢粒缺的發(fā)生率與性別、年齡以及治療階段無關，但研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑治療劑量小于20mg/日的患者均未發(fā)現(xiàn)粒缺。4 但2013年日本一項754例的回顧性研究指出，甲亢粒缺與年齡大者，

4、或女性相關性大。51Honda M, Successful treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colony-stimulating factor, methylprednisolone, and cyclosporin. ISRN Endocrinol. 2011,732623. 2 Tsuboi K, Ueshiba H, Shimojo M, et al. The relation of initial methimazole dose to the incidence of met

5、himazole-induced agranulocytosis in patients with Graves disease. Endocr J. 2007,54:39-43.3 Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med. 1983,98:26-294 Bahrami A. Thionamide associated agranulocytosis

6、: low incidence with low doses of methimazole. Int J Endocrinol Metab. 2006,4:210-215.5 Nakamura H1, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(12):4776-83. 易感性 最早在1996年，日本研究者TAMAI發(fā)現(xiàn)，甲亢

7、患者在甲巰咪唑治療后發(fā)生粒缺，與正常健康人和甲巰咪唑治療后未發(fā)生粒缺的人相比，存在明顯的HLA DRB1*08032陽性。 Tamai H1, Sudo T, Kimura A, Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med. 1996 Mar 1;124(5):490-4.發(fā)病機制 尚不明確 藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性？ 抑

8、制骨髓脫氧核糖核酸合成,使粒細胞有絲分裂減少,導致粒缺。 機體的免疫反應所致 ？ 藥物作為一種半抗原進入機體 , 與粒細胞膜蛋白或與血漿蛋白結(jié)合成全抗原 , 并吸附于粒細胞表面 , 這些抗原就刺激機體產(chǎn)生相應的粒細胞抗體 , 當重復使用此藥時 , 便引起粒細胞的聚集、破壞 , 即免疫性藥物性粒細胞缺乏。 1 AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of

9、 complementing ranulocy to Cytotoxicity J . Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 2 徐丹,等.糖皮質(zhì)激素治療抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的臨床觀察. 廣東醫(yī)學, 2008,29(4):669-671處理 停用抗甲狀腺藥物 預防感染 予單獨消毒隔離，限制探視； 注意口腔、呼吸道、肛門、外陰、皮膚清潔； 合理使用抗菌藥物（圖1、圖2） 促白細胞生成 維生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等 粒細胞集落刺激因子（G-CSF） 糖皮質(zhì)激素（有爭議） 粒細胞輸注 支持治療 加強營養(yǎng)，補充液體，保證足夠的熱量。總結(jié)與體會 抗甲

10、狀腺藥物致粒細胞缺乏伴發(fā)熱的機制未明，可能有劑量相關性，易感性可能與HLA-DRB1有關。 藥物治療1.抗菌藥物：參照已有指南2.升白藥物3.糖皮質(zhì)激素：有爭議，不首選。在感染得到控制，其他治療措施無效的情況下可考慮加用。4.其他對癥藥物 用藥監(jiān)護1.感染癥狀、感染指標，抗菌藥物療效；2.白細胞、粒細胞計數(shù)，粒細胞計數(shù)超過3109/L停用G-SCF；3.密切監(jiān)測患者可能出現(xiàn)的其他癥狀，對癥治療。Thank You!中華醫(yī)學會血液學分會,2012年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2012,33(8):593-696中華醫(yī)學會血液學分會,2012年中國中性粒細胞缺

11、乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2012,33(8):593-696糖皮質(zhì)激素作用機制 抑制免疫反應 可減輕免疫反應對骨髓粒系定向干細胞集落的抑制作用，減少白細胞抗體，同時可以阻斷機體自身免疫反應，達到既減少粒細胞破壞、又增加粒細胞生成的雙重作用。 阻止甲狀腺素釋放 可抑制外周組織甲狀腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)轉(zhuǎn)換，從而阻止了甲狀腺素的釋放，減輕了甲狀腺激素產(chǎn)生的高代謝癥狀。因此部分學者認為在ATD引起的粒細胞缺乏可使用糖皮質(zhì)激素。 但抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏多同時存在嚴重感染或細菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮質(zhì)激素可加重此類副作用。徐丹,等.糖皮質(zhì)

12、激素治療抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的臨床觀察. 廣東醫(yī)學, 2008,29(4):669-671故糖皮質(zhì)激素的使用尚有爭議。支持糖皮質(zhì)激素的應用不支持糖皮質(zhì)激素的應用藥物藥物4-284-294-305-15-25-35-45-55-65-75-85-9123456789101112美羅培南美羅培南 1g ivdrip q8h萬古霉素萬古霉素 1g ivdrip q12h氟康唑氟康唑 0.2g ivdrip tid復合維生素復合維生素B 1# po tid鯊肝醇鯊肝醇 50mg po tid肌苷片肌苷片 0.2g po tidrhGM-CSF 300ug ih bid換換普奈洛爾普奈洛爾 10m

13、g po bid美托洛爾美托洛爾 25mg po bid帶帶氯雷他定氯雷他定 10mg po qd曲美他嗪曲美他嗪 20mg po tid日夜百服寧日夜百服寧 1#復方氨基酸注射液復方氨基酸注射液18AA 250mL qd10%氯化鉀注射液氯化鉀注射液 10mL+5%葡萄糖氯化鈉葡萄糖氯化鈉500mL ivdrip qd尼美舒利尼美舒利 12.5mg po qd布洛芬緩釋膠囊布洛芬緩釋膠囊 0.3g po prin泰硝含漱液泰硝含漱液 100mL 含漱制霉菌素制霉菌素400wu+5%碳酸氫鈉注射液碳酸氫鈉注射液 250mL 含漱地塞米松針地塞米松針 5mg im異丙嗪注射液異丙嗪注射液 25m

14、g im發(fā)病機制 尚不明確 藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性？ 抑制骨髓脫氧核糖核酸合成,使粒細胞有絲分裂減少,導致粒缺。 機體的免疫反應所致 ？ 藥物作為一種半抗原進入機體 , 與粒細胞膜蛋白或與血漿蛋白結(jié)合成全抗原 , 并吸附于粒細胞表面 , 這些抗原就刺激機體產(chǎn)生相應的粒細胞抗體 , 當重復使用此藥時 , 便引起粒細胞的聚集、破壞 , 即免疫性藥物性粒細胞缺乏。 1 AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity J . Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 2 徐丹,等.糖皮質(zhì)激素治療抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的臨床觀察. 廣東醫(yī)學, 2008,29(4):669-671糖皮質(zhì)激素作用機制 抑制免疫反應 可減輕免疫反應對骨髓粒系定向干細胞集落的抑制作用，減少白細胞抗體，同時可以阻斷機體自身免疫反應，達到既減少粒細胞破壞、又增加粒細胞生成的