腸道菌群與人體代謝疾病

1、會計學1腸道菌群與人體代謝疾病腸道菌群與人體代謝疾病Kristina Harris,et al., Is the GutMicrobiota a New Factor Contributing to Obesity and ItsMetabolic Disorders? Journal of Obesity, Volume 2012, p 1-14.Nathalie M. Delzenne, et al., Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics. Nat. Rev. Endocrino

2、l. 7, 639646 (2011).胃旁路胃旁路手術胃旁路手術胃旁路手術: :一種改變腸道結構、關閉大部分胃功能的手術一種改變腸道結構、關閉大部分胃功能的手術。手術將患者的胃分成上下兩部分，用于容納食物的只有。手術將患者的胃分成上下兩部分，用于容納食物的只有原來胃部的原來胃部的1/6-1/101/6-1/10，然后在小胃的切口處開一條，然后在小胃的切口處開一條“岔路岔路”，接上截取的一段小腸，重新排列小腸的位置，改變食，接上截取的一段小腸，重新排列小腸的位置，改變食物經(jīng)過消化道的途徑，減緩胃排空速度，縮短小腸，降低物經(jīng)過消化道的途徑，減緩胃排空速度，縮短小腸，降低吸收，從而達到減肥的目的。

3、吸收，從而達到減肥的目的。p原理：改變腸道結構、關閉大部分胃功能，減少胃的空間和小腸的長度；p評價：在減重和糖尿病手術中，胃旁路術研究較早且較多，對伴有肥胖的2型糖尿病患者治療效果最好；p2004年，美國國立衛(wèi)生研究院將胃旁路手術納入美國國民醫(yī)療保險，正式認可胃旁路手術為病態(tài)肥胖癥的最佳療法之一。p 型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型）型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型）這一類型的糖尿病患者占總數(shù)的這一類型的糖尿病患者占總數(shù)的80%80%90%90%。多數(shù)發(fā)病在35歲以后，起病緩慢、隱匿，有些病人是在健康體檢時發(fā)現(xiàn)的。體重超重或月巴胖者居多。這一類型的糖尿病多發(fā)生于成年，特別是老年發(fā)病，但也可能在兒童期發(fā)病，平時

4、一般可以不用胰島素治療。p l型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型）型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型） 這一類型的糖尿病患者占總數(shù)的這一類型的糖尿病患者占總數(shù)的5%10%。發(fā)病年齡多在30歲以下，成年人、老年人發(fā)病較少。 l型糖尿病患者需依賴注射胰島素存活，否則會出現(xiàn)酮癥酸中毒，如不及時治療則有可能會出現(xiàn)生命危險?？赡茉颍?型糖尿病是一種自身免疫疾病，患者的免疫系統(tǒng)對體內(nèi)生產(chǎn)胰島素的細胞做出攻擊，最終導致體內(nèi)無法生產(chǎn)胰島素。糖尿?。禾悄虿。阂愿哐菫樘卣鞯拇x性疾病。由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。危害：糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特危害：糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別

5、是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。腸道菌群與糖尿病腸道菌群與糖尿病 統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，20102010年全球范圍內(nèi)用于預防和治療糖尿年全球范圍內(nèi)用于預防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的成本多達病及其并發(fā)癥的成本多達37603760億美元，預計這一數(shù)字將在億美元，預計這一數(shù)字將在20302030年超過年超過49004900億美元。億美元。糖尿病已成為全球公共衛(wèi)生問題糖尿病已成為全球公共衛(wèi)生問題葡萄糖耐量：葡萄糖耐量：指機體對血糖濃度的調(diào)節(jié)能力。正常人在進食米、面主食或服葡萄糖后，幾乎全被腸道吸收，使血糖升高，刺激胰島素分泌、肝刺激

6、胰島素分泌、肝糖元合成增加，分解受抑制，肝糖輸出減少，體內(nèi)組織對葡萄糖利用增糖元合成增加，分解受抑制，肝糖輸出減少，體內(nèi)組織對葡萄糖利用增加，因此飯后最高血糖不超過加，因此飯后最高血糖不超過10.0mmol/L10.0mmol/L，且進食或多或少血糖都保持，且進食或多或少血糖都保持在一個比較穩(wěn)定的范圍內(nèi)。在一個比較穩(wěn)定的范圍內(nèi)。這說明正常人對葡萄糖有很強的耐受能力，即葡萄糖耐量正常。耐量受損（耐量受損（IGTIGT）：）：糖耐量受損者是最重要的糖尿病高危人群，每年有1.5%10%進展為糖尿病。荷蘭一項調(diào)查表明5075歲IGT者每年有13.8%演變?yōu)樘悄虿?。中國大陸及香港地區(qū)的報告，中國人IGT

7、者向糖尿病轉化危險居世界前列，達8%11%/年?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量低下患者可以發(fā)展為糖尿病，經(jīng)長時間隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，10年后10%50%的糖耐量低下患者成為臨床糖尿病病人。糖耐量低下者可與高血壓、高脂血癥、肥胖同時存在，并易發(fā)生動脈粥樣硬化。葡萄糖耐量（葡萄糖耐量（ Glucose tolerance Glucose tolerance ）p 胰島素敏感性下降的患者中的血液中存在一種氨基酸-支鏈氨基酸支鏈氨基酸(BCAAs)(BCAAs)的水平升高的水平升高。p 血液中BCAAs水平升高與腸道菌群組成與功能的一些特異性改變有關聯(lián)。p 腸道菌群-普氏菌(Prevotella copri)和普

8、通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）生物合成BCAAs研究人員在3周的時間內(nèi)喂給小鼠普氏菌。相比于假裝喂養(yǎng)的小鼠，喂給普氏菌的小鼠血液BCAAs水平增高、形成了胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。腸道菌群與腸道菌群與型糖尿病關系型糖尿病關系p 型糖尿病患者均有中等程度的腸道微生態(tài)紊亂，且表現(xiàn)出產(chǎn)丁酸細菌種類的缺乏。體重將近900磅(約400公斤)的里基(Ricky Naputi)現(xiàn)年39歲，是世界最重的男子之一。因為體型過于笨重而難以移動，他已經(jīng)在坐落于太平洋關島的家中躺了五年之久。與肥胖的關系與肥胖的關系BMIBMI指數(shù)：指數(shù)：（即身體質量指數(shù)，簡稱體質指數(shù)又稱體重，英文為Body

9、Mass Index，簡稱BMI），是用體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)平方得出的數(shù)字，是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準。肥胖病一般被定義作為有 BMI 30 以上。 肥胖已經(jīng)成為一個世界性的難題。據(jù)國際衛(wèi)生組織估計，全世界約有10億人體質量超標，全球人口的12%都屬于肥胖范疇。研究人員發(fā)現(xiàn)，與瘦志愿者相比：研究人員發(fā)現(xiàn)，與瘦志愿者相比：p 肥胖者腸道內(nèi)擬桿菌門比例降低，放線菌門比例升高。p 肥胖志愿者75%腸道微生物基因來源于放線菌；而瘦志愿者42%的腸道微生物基因來源于擬桿菌門。p 與正常個體比較，肥胖個體腸道中厚壁菌門比例較高厚壁菌門比例較高；當肥胖個體體質量減輕時，其腸道

10、微生物中厚壁菌門比例則與正常個體變得較為相似與肥胖的關系與肥胖的關系p 法國、美國、羅馬尼亞科學家將肥胖大鼠腸道的高比值硬壁菌與擬桿菌移植給無菌小鼠，成功地復制出肥胖表型，且鑒定出3種肥菌顫桿菌和梭菌屬14a簇及4簇Duca, et al.Diabetes.2014May;63(5):1624-36. p 正常小鼠和無菌小鼠同時給予高脂飲食(1) 正常小鼠體重變化明顯，且出現(xiàn)高脂飲食相關代謝改變 無菌小鼠體重無明顯變化，且無代謝改變p 將肥胖小鼠的糞菌移植給無菌小鼠，可導致移植后無菌小鼠體重增加，代謝改變p 糞菌移植后對代謝的影響與飲食相關Aron-Wisnewsky J, et al.Nat

11、 Rev Nephrol.2015Nov,30. B.Basseri等，肝臟病雜志胃腸病學雜志，2012年1月8（1）：22-28美國Cedars-Sinai 醫(yī)學中心Patrice D Cani and Nathalie M Delzenne, Interplay between obesity and associated metabolic disorders: new insights into the gut microbiota. Current Opinion in Pharmacology 2009, 9:737743.短鏈脂肪酸受體短鏈脂肪酸饑餓誘導表達的脂肪因子基因(fas

12、ting induced adiposefactor)脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL) 腸道菌群腸道菌群受飲食脂肪調(diào)節(jié)受飲食脂肪調(diào)節(jié)脂多糖（脂多糖（LPS）增加）增加抑制禁食誘導脂肪因子（抑制禁食誘導脂肪因子（Fiaf）增加脂蛋白脂肪酶（增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性）活性多糖分解作用多糖分解作用影響食物攝取和能量消耗影響食物攝取和能量消耗增加短鏈脂肪酸（增加短鏈脂肪酸（SCFAs）吸收）吸收CD14依賴機制依賴機制引發(fā)慢性代謝炎癥反應引發(fā)慢性代謝炎癥反應增加能量存儲增加能量存儲體重增加體重增加Harris K, et al.J Obes.2012:879151.藥物靶

13、點 菌群移植 飲食運動代謝手術Burcelin R, et al.Acta Diabetol.Dec 2011; 48(4): 257273. p飲食（Diet）：影響腸道菌群結構以及相關代謝綜合征表型的主要因素p回復力（Resilience）：高脂飲食造成的小鼠腸道菌群結構改變可以通過改為普通膳食得到恢復改變飲食對高脂飲食大鼠的腸道菌群結構以及代謝表型具有改善作用飲食與運動代謝手術藥物靶點菌群移植Zhang C, et al. ISME J. 2010 Feb;4(2):232-41.p 黃連有助于減少有害菌p 有研究顯示，葛根芩連湯作用于腸道菌群治療糖尿病Xu J, et al.ISME

14、J.2015 Mar;9(3):552-62. “Let foods be the medicine and medicine be the foods.”益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝益生元可改善肥胖小鼠糖脂代謝p 遺傳或飲食導致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠長期喂食益生元或對照食物,研究結果示，益生元喂食組小鼠糖脂代謝顯著改善改善腸改善腸菌群，菌群，控制機體能量平衡控制機體能量平衡運動員腸道菌群多樣性更明顯 運動員：22門 Low-BMI對照：11門 High-BMI對照：9門Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology advance online pu

15、blication 24 June 2014 厚壁菌門擬桿菌門變形菌門放線菌門Graessler, et al. The Pharmacogenomics Journal (2013) 13, 514522胃旁路術后3月：p 厚壁菌減少p 擬桿/厚壁菌比例增加代謝手術飲食與運動藥物靶點菌群移植菌群移植代謝手術藥物靶點飲食與運動腸道菌群移植高效治療艱難梭狀芽胞桿菌結腸炎安全廉價p 遺傳因素對于腸道群種類的影響大于環(huán)境因素p 這個相對含量極大程度上受宿主遺傳影響的腸道益生菌家族被命名為“Christensenellaceae”瘦人腸道豐度高于肥胖人群接受這類細菌移植的小鼠不容易長胖Goodrich

16、 JK, et al.Cell.2014 Nov 6;159(4):789-99.倫敦大學國王大學和康奈爾大學：416對雙胞胎的超過1000份糞便測序發(fā)現(xiàn)，與僅有一半基因相同的異卵雙胞胎比較，具有完全相同基因的同卵雙胞胎腸道某種特定微生物的相對含量更相似。p （1肥+1瘦）雙胞胎的腸道菌群移植給無菌小鼠p 移植了肥者腸菌的成了肥鼠，而移植了瘦者腸菌的還是瘦鼠p 把這兩種腸菌不同的小鼠關在一個籠子里飼養(yǎng)，肥菌不能取代瘦菌，而瘦菌卻能入侵肥菌p 菌群分析顯示，具有入侵性的瘦菌是擬桿菌Ridaura VK,et al.Science.2013 Sep 6;341(6150):1241214.de V

17、rieze J.Science. 2013 Aug 30;341(6149):954-7.p 糞菌移植成功治療艱難梭狀芽胞桿菌結腸炎p 嘗試應用于更多疾病領域：炎癥性腸病，糖尿病，慢性疲勞綜合征等p 有待于進一步的研究與證實人類對腸道菌群的了解才剛剛開始腸道菌群通過其基因、中間產(chǎn)物、代謝活力影響人體的代謝、免疫等方面，如肥胖與糖尿病腸道菌群的調(diào)控必將成為未來預防和治療代謝性疾?。òǚ逝峙c糖尿?。┑男掳悬cEamonn M. M. Quigley, Gut Bacteria in Health and Disease. Gastro & Hepat Vol 9, 9, 2013, P 560-5

18、69.1998年馬歇爾提出了“腸-肝軸”的概念對腸道和肝臟功能關系的認識提示新的治療理念,為腸道和肝臟疾病的治療探尋新的治療靶點。門靜脈系統(tǒng)腸腸- -肝軸之間的互動肝軸之間的互動腸道菌群失調(diào)，大量G-桿菌繁殖,LPS產(chǎn)生顯著增多腸粘膜屏障功能受損 致病菌和LPS大量移位，經(jīng)門靜脈入肝，損害肝功能。肝功能異常KCs代謝和清除LPS降低，導致腸道功能異常Gakuhei Son, et al., Contribution of Gut Bacteria to Liver Pathobiology. Gastroe Res and Prac, Vol 2010, Article ID 453563,

19、13 pages.Valentina Tremaroli & Fredrik Bckhed, Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. NATURE | VOL 489 | 13 SEPTEMBER 2012Carmine Finelli and Giovanni Tarantino, NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE, DIET AND GUT MICROBIOTA. EXCLI Journal 2014;13:461-490膽堿代謝膽堿代謝糖尿病糖尿病肝臟極

20、低密肝臟極低密度脂蛋白度脂蛋白我國肝病患者眾多，僅慢性乙肝患者就有2千萬，每年因肝病死亡近50萬人。肝硬化在我國發(fā)病率較高，我國有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、藥物性、免疫性肝病等患者逾一億。肝硬化是由急慢性肝損傷所致的進行性肝病，包括酗酒、過度肥胖及肝炎病毒感染。腸道微生態(tài)失衡尤其是菌群移位及腸道微生態(tài)失衡尤其是菌群移位及代謝產(chǎn)物通過腸粘膜屏障與肝硬化進展有關聯(lián)。代謝產(chǎn)物通過腸粘膜屏障與肝硬化進展有關聯(lián)。相對于健康被試的腸道菌群，肝硬化病相對于健康被試的腸道菌群，肝硬化病人的腸道菌群人的腸道菌群發(fā)生變化發(fā)生變化在屬的水平上，相對于健康對照組的腸道菌群，肝硬化病人組腸道菌群主導菌屬p 擬桿菌屬在

21、肝硬化組含量明顯減少。p 韋榮球菌屬、鏈球菌屬、梭狀芽孢桿菌屬及普氏菌屬在肝硬化組中含量增多。在種的水平上，肝硬化組含量增加的最多的20種，4個屬于鏈球菌屬，6個屬于韋榮球菌屬。有研究表明，腸道微生物的改變在終末期肝硬化并發(fā)癥中起重要作用，會誘導早期肝臟疾病及促進肝損傷。肝硬化患者肝臟合成、代謝功能下降，門脈高壓等導致上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎及肝性腦病等并發(fā)癥，從而誘發(fā)腸道菌群失衡，失衡的腸道菌群同時又促進了自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。腸道菌群與肝臟疾病相互影響，促進疾病的發(fā)展。肝硬化病人腸道菌群肝硬化病人腸道菌群變化的原因變化的原因Nan Qin, et al. Alterati

22、ons of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature, doi: 10.1038/nature13568 濫用抗生素導致的腸道微生物失調(diào)會提高腸道疾病發(fā)生的幾率。一個較為經(jīng)典的例子就是因手術入院治療的病人在服用廣譜抗生素后易患感染性腹瀉，其主要原因為腸道微生物失調(diào)而引起的偽膜性結腸炎。隨著對腸道微生物功能的不斷挖掘，腸道菌群失調(diào)與腸道疾病發(fā)生之間的機制逐漸得到闡釋。與腸道疾病的關系與腸道疾病的關系Augusto J. Montiel-Castro, et al., The microbiotagutrainaxis: neurob

23、ehavioral correlates, healthand sociality. Front in Integ Neuro. Oct 2013 | Vol7 | Article 70 | 1-16.Q. AZIZ, et al., Gut microbiota and gastrointestinal health: current concepts and future directions. Neurogastroenterol Motil (2013) 25, 415.Eamonn M.M. Quigley. Do patients with functional gastroint

24、estinal disorders have an altered gut flora? Ther Adv Gastroenterol (2009) 2(Suppl 1) S23S30.Jane A. Foster and Karen-Anne McVey Neufeld, Gutbrain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in Neurosciences, May 2013, Vol. 36, No. 5, P 305-312Jason A. Hawrelak & Stephen P. My

25、ers, The Causes of Intestinal Dysbiosis: A Review. Altern Med Rev 2004;9(2):180-197.exposure to psychological stress results in a significant reduction in the production of mucin and a decreased presence of acidic mucopolysaccharides on the mucosal surface.P.C. KONTUREK, et al., STRESS AND THE GUT:

26、PATHOPHYSIOLOGY, CLINICAL CONSEQUENCES, DIAGNOSTIC APPROACH AND TREATMENT OPTIONS. J PHYSIO & PHARM 2011, 62, 6, 591-599.P.C. KONTUREK, et al., STRESS AND THE GUT: PATHOPHYSIOLOGY, CLINICAL CONSEQUENCES, DIAGNOSTIC APPROACH AND TREATMENT OPTIONS. J PHYSIO & PHARM 2011, 62, 6, 591-599.Elaine Y. Hsiao

27、, et al., Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell 155, 14511463,Caroline G.M. de Theije, et al., Pathways underlying the gut-to-brain connection in autism spectrum disorders as future targets for disease management. European J

28、ournal of Pharmacology 668 (2011) S70S80June L. Round and Sarkis K. Mazmanian. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, VOLUME 9 | MAY 2009 | 313-324. 炎癥：就是平時人們所說的“發(fā)炎”，是機體對于刺激的一種防御反應，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。炎癥，可以是感染引起的感染性炎癥，也可以不是由于感染引起的非感染

29、性炎癥。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動的防御反應，但是有的時候，炎癥也是有害的，例如對人體自身組織的攻擊、發(fā)生在透明組織的炎癥等等。 在炎癥過程中，一方面損傷因子直接或間接造成組織和細胞的破壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時通過實質和間質細胞的再生使受損的組織得以修復和愈合。炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程。炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程。炎癥（炎癥（inflammationinflammation）Kristina Harris,et al., Is the GutMicrobiota a New Factor Contributing to Obesit

30、y and ItsMetabolic Disorders? Journal of Obesity, Volume 2012, p 1-14.R. Caesar, et al., Effects of gut microbiota on obesity and atherosclerosis via modulation of inflammation and lipid metabolism. J Intern Med 2010; 268: 320328.INNA SEKIROV, et al., Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol Re

31、v 90: 859904, 2010;Won-Jae Lee. Bacterial-modulated host immunity and stem cell activation for gut homeostasis. GENES & DEVELOPMENT 23:22602265脂肪變性是指除脂肪細胞外的實質細胞內(nèi)出現(xiàn)脂滴或脂滴明顯增多的現(xiàn)象，脂滴主要是中性脂肪，也可有磷脂或膽固醇等。多發(fā)生于肝細胞、心肌細胞、腎小管上皮細胞、骨骼肌細胞等，與感染、酗酒、中毒、缺氧、營養(yǎng)不良、糖尿病及肥胖有關。脂肪變性（脂肪變性（SteatosisSteatosis）p 胰島素敏感性下降的患者中的血液中存在一種氨基酸-支鏈氨基酸支鏈氨基酸(BCAAs)(BCAAs)的水平升高的水平升高。p 血液中BCAAs水平升高與腸道菌群組成與功能的一些特異性改變有關聯(lián)。p 腸道菌群-普氏菌(Prevotella copri)和普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）生物合成BCAAs研究人員在3周的時間內(nèi)喂給小鼠普氏菌。相比于