生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)

1、附件生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么試行一、前言穩(wěn)定性研究是貫穿于整個(gè)藥品研發(fā)階段和支持藥品上市 及上市后研究的重要內(nèi)容,是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù),可以 用于對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判 斷,同時(shí)也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的根底.為標(biāo)準(zhǔn)生物制品穩(wěn) 定性研究,制定本技術(shù)指導(dǎo)原那么.本技術(shù)指導(dǎo)原那么適用于生物制品的原液、成品或中間產(chǎn) 物等的穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)、 結(jié)果的分析等.對(duì)于一些特殊品種, 如基因治療和細(xì)胞治療類產(chǎn)品等,還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)開(kāi)展 相應(yīng)的研究.生物制品穩(wěn)定性研究與評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原那么,并應(yīng) 符合國(guó)家藥品治理相關(guān)規(guī)定的要求.二、研究?jī)?nèi)容開(kāi)展穩(wěn)定性研究之前,需建立穩(wěn)定性研究

2、的整體方案或 方案,包括研究樣品、研究條件、研究工程、研究時(shí)間、運(yùn) 輸研究、研究結(jié)果分析等方面.生物制品穩(wěn)定性研究一般包括實(shí)際貯存條件下的實(shí)時(shí) 穩(wěn)定性研究長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究、加速穩(wěn)定性研究和強(qiáng)制條 件試驗(yàn)研究.長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究可以作為設(shè)定產(chǎn)品保存條件和 有效期的主要依據(jù).加速和強(qiáng)制條件試驗(yàn)可以用于了解產(chǎn)品 在短期偏離保存條件和極端情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況,為有 效期和保存條件確實(shí)定提供支持性數(shù)據(jù).穩(wěn)定性研究過(guò)程中采用的檢測(cè)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,檢測(cè)過(guò) 程需合理設(shè)計(jì),應(yīng)盡量防止人員、方法或時(shí)間等因素引入的 試驗(yàn)誤差.長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究采用方法應(yīng)與產(chǎn)品放行檢測(cè)用方 法相一致；中間產(chǎn)物或原液及成品加速、強(qiáng)制條件試驗(yàn)檢

3、測(cè) 用方法應(yīng)根據(jù)研究目的和樣品的特點(diǎn)采用合理、敏感的方 法.穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)時(shí)還應(yīng)考慮各個(gè)環(huán)節(jié)樣品貯存的累積 保存時(shí)間對(duì)最終產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響.一樣品研究樣品通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或 重懸液,對(duì)因不能連續(xù)操作而需保存一定時(shí)間的中間產(chǎn)物也 應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究.穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批.各個(gè)階段穩(wěn) 定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量應(yīng)一致即具有代表性 批量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要.研究用成品應(yīng)來(lái)自不同 批次原液.成品穩(wěn)定性研究應(yīng)采用與實(shí)際貯存相同的包裝容 器與密閉系統(tǒng)；原液或中間產(chǎn)物穩(wěn)定性研究可以采用與實(shí)際應(yīng)用相同的材質(zhì)或材料的容器和密封系統(tǒng)穩(wěn)定性研究中可以根據(jù)檢測(cè)樣品的代表

4、性,合理的設(shè) 計(jì)研究方案,減少對(duì)局部樣品的檢測(cè)頻度或根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn) 如規(guī)格選擇局部代表性檢測(cè)工程.原那么上,濃度不一致 的多種規(guī)格的產(chǎn)品,均應(yīng)根據(jù)要求分別開(kāi)展穩(wěn)定性研究.二條件穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性對(duì)研究條 件進(jìn)行摸索和優(yōu)化.穩(wěn)定性研究條件應(yīng)充分考慮到今后的貯 存、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過(guò)程.根據(jù)對(duì)各種影響因素如溫 度、濕度、光照、反復(fù)凍融、振動(dòng)、氧化、酸堿等相關(guān)條件 的初步研究結(jié)果,制定長(zhǎng)期、加速和強(qiáng)制條件試驗(yàn)等穩(wěn)定性 研究方案.1 .溫度長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實(shí)際保存條件相一致； 強(qiáng)制條件試驗(yàn)中的溫度應(yīng)到達(dá)可以觀察到樣品發(fā)生降解并 超由質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的；加速穩(wěn)定性研究的溫度條

5、件一般介于 長(zhǎng)期與強(qiáng)制條件試驗(yàn)之間,通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離 于實(shí)際保存條件的情況.2 .濕度如能證實(shí)包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能,那么 不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略；否那么,需要開(kāi)展相 關(guān)研究.3 .反復(fù)凍融對(duì)于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物,應(yīng)驗(yàn)證其在屢次反 復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況.4 .其他光照、振動(dòng)和氧化等條件的研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯 存條件和研究目的進(jìn)行設(shè)計(jì).另外,液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到產(chǎn)品的放置 方向,如正立、倒立或水平放置等.模擬實(shí)際使用情況的研究應(yīng)考慮產(chǎn)品使用、存放的方 式和條件,如注射器屢次插入與抽生的影響等.對(duì)于一些生 物制品,如用于屢次使

6、用的、單次給藥時(shí)間較長(zhǎng)的如靜脈 滴注、使用前需要配制的、特殊環(huán)境中使用的如高原低 壓、海洋高鹽霧等環(huán)境、以及存在配制或稀釋過(guò)程的小容 量劑型等特殊使用情況的產(chǎn)品,應(yīng)開(kāi)展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究, 以評(píng)估實(shí)際使用情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性.三工程考慮到生物制品自身的特點(diǎn),穩(wěn)定性研究中應(yīng)采用多種 物理、化學(xué)和生物學(xué)等試驗(yàn)方法,針對(duì)多個(gè)研究工程對(duì)產(chǎn)品 進(jìn)行全面的分析與檢定.檢測(cè)工程應(yīng)包括產(chǎn)品敏感的,且有 可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、平安性和 /或有效性的考查工程,如生 物學(xué)活性、純度和含量等.根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點(diǎn),應(yīng)考慮設(shè) 定相關(guān)的考察工程,如注射用無(wú)菌粉末應(yīng)考察其水分含量的變化情況；液體劑型應(yīng)采用適宜的方法考察其裝量變化情況

7、 等.對(duì)年度檢測(cè)時(shí)間點(diǎn),產(chǎn)品應(yīng)盡可能進(jìn)行檢測(cè)工程的全面 檢定.1 .生物學(xué)活性生物學(xué)活性檢測(cè)是生物制品穩(wěn)定性研究中的重點(diǎn)研究 工程.一般情況下,生物學(xué)活性用效價(jià)來(lái)表示,是通過(guò)與參 考品的比擬而獲得的活性單位.研究中使用的參考品應(yīng)該是 經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì).另外,還需要關(guān)注應(yīng)用參考品的一致性 和其自身的穩(wěn)定性.同時(shí),可依據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)考慮體內(nèi) 生物學(xué)活性、體外生物學(xué)活性或其他替代方法的研究.2 .純度應(yīng)采用多種原理的純度檢測(cè)方法進(jìn)行綜合的評(píng)估.降 解產(chǎn)物的限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品 分析結(jié)果的總體情況來(lái)制定.長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中,發(fā)現(xiàn)有新 的降解產(chǎn)物由現(xiàn)或者是含量變化超由限度時(shí),建議對(duì)

8、其進(jìn)行 鑒定,同時(shí)開(kāi)展平安性與有效性的評(píng)估.對(duì)于不能用適宜方 法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測(cè)純度的樣品,應(yīng)提 由替代試驗(yàn)方法,并證實(shí)其合理性.3 .其他其他一些檢測(cè)工程也是生物制品穩(wěn)定性研究中較為重 要的方面,需在穩(wěn)定性研究中加以關(guān)注.如,含量、外觀顏色和澄清度,注射用無(wú)菌粉末的顏色、質(zhì)地和復(fù)溶時(shí)間、 可見(jiàn)異物、不溶性微粒、pH值、注射用無(wú)菌粉末的水分含量、 無(wú)菌檢查等.添加劑如穩(wěn)定劑、防腐劑或賦形劑在制劑的 效期內(nèi)也可能降解,如果初步穩(wěn)定性試驗(yàn)有跡象說(shuō)明這些物 質(zhì)的反響或降解對(duì)藥品質(zhì)量有不良影響時(shí),應(yīng)在穩(wěn)定性研究 中加以監(jiān)測(cè).穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到包裝容器和密封系統(tǒng) 可能對(duì)樣品具有潛在

9、的不良影響,在研究設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注 此方面.四時(shí)間長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究時(shí)間點(diǎn)設(shè)定的一般原那么是,第一年內(nèi) 每隔三個(gè)月檢測(cè)一次,第二年內(nèi)每隔六個(gè)月檢測(cè)一次,第三 年開(kāi)始可以每年檢測(cè)一次.如果有效期保存期為一年或 一年以內(nèi),那么長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究應(yīng)為前三個(gè)月每月檢測(cè)一次, 以后每三個(gè)月一次.在某些特殊情況下,可靈活調(diào)整檢測(cè)時(shí) 間,比方,基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果,可有針對(duì)性的對(duì)產(chǎn)品 變化劇烈的時(shí)間段進(jìn)行更密集的檢測(cè).原那么上,長(zhǎng)期穩(wěn)定性 研究應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止.產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根 據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)定.強(qiáng)制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察 到產(chǎn)品不合格.申報(bào)臨床試驗(yàn)階段的穩(wěn)定性研究,應(yīng)可以說(shuō)明產(chǎn)品的初 步穩(wěn)

10、定性情況.申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí),穩(wěn)定性研究應(yīng)為貯存條件 和有效期保存期的制定提供有效依據(jù).五運(yùn)輸穩(wěn)定性研究生物制品通常要求冷鏈保存和運(yùn)輸,對(duì)產(chǎn)品包括原液 和成品的運(yùn)輸過(guò)程應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性模擬驗(yàn)證研究.穩(wěn) 定性研究中需充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時(shí)間、 條件溫度、濕度、振動(dòng)情況等、產(chǎn)品包裝情況外包裝、 內(nèi)包裝等、產(chǎn)品放置情況和監(jiān)控器情況溫度監(jiān)控器的數(shù) 量、位置等等.穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)時(shí),應(yīng)模擬運(yùn)輸時(shí)的最差 條件,如運(yùn)輸距離、振動(dòng)頻率和幅度及脫冷鏈等.通過(guò)驗(yàn)證 研究,應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品在運(yùn)輸過(guò)程中處于擬定的保存條件下可以 保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性,并評(píng)估產(chǎn)品在短暫的脫離擬定保存條件 下對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響.對(duì)于需要冷鏈

11、運(yùn)輸?shù)漠a(chǎn)品,應(yīng)對(duì)產(chǎn)品 脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時(shí)間等制定相應(yīng)的要求.六結(jié)果的分析穩(wěn)定性研究中應(yīng)建立合理的結(jié)果評(píng)判方法和可接受的 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn).研究中不同檢測(cè)指標(biāo)應(yīng)分別進(jìn)行分析；同時(shí),還 應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性的綜合評(píng)估.同時(shí)開(kāi)展研究的不同批次的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)該具有 較好的一致性,建議采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)批間的一致性進(jìn)行 判斷.同一批產(chǎn)品,在不同時(shí)間點(diǎn)收集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行 趨勢(shì)分析,用以判斷降解情況.驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)在考慮到 方法學(xué)變異的前提下,參考臨床用研究樣品的檢測(cè)值對(duì)其進(jìn) 行制定或修正,該標(biāo)準(zhǔn)不能低于產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).通過(guò)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評(píng)估,明確產(chǎn)品的敏 感條件、降解途徑、降解速率等信

12、息,制定產(chǎn)品的保存條件和有效期保存期.三、標(biāo)示根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果,需在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)或標(biāo)簽中明確產(chǎn) 品的貯存條件和有效期.不能冷凍的產(chǎn)品需另行說(shuō)明.假設(shè)產(chǎn) 品要求避光、防濕或防止凍融等,建議在各類容器包裝的標(biāo) 簽中和說(shuō)明書(shū)中注明.對(duì)于多劑量規(guī)格的產(chǎn)品,應(yīng)標(biāo)明開(kāi)啟 后最長(zhǎng)使用期限和放置條件.對(duì)于凍干制品,應(yīng)明確凍干制 品溶解后的穩(wěn)定性,其中應(yīng)包括溶解后的貯存條件和最長(zhǎng)貯 存期.四、名詞解釋降解產(chǎn)物：產(chǎn)品在貯存過(guò)程中隨時(shí)間發(fā)生變化而產(chǎn)生的 物質(zhì).這種變化可能發(fā)生在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中或貯存過(guò)程中 如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質(zhì)水解等.中間產(chǎn)物：生產(chǎn)過(guò)程中形成的、為下一步工藝所用的物質(zhì), 不包括原液.有效期：產(chǎn)

13、品可供臨床正常使用的最大有效期限天數(shù)、 月數(shù)或年數(shù).該有效期是根據(jù)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行穩(wěn)定 性研究獲得的貯存壽命而確定.保存期：原液和中間產(chǎn)物等在適宜的貯存條件下可存放 的時(shí)間.長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究：實(shí)際貯存條件下開(kāi)展的穩(wěn)定性研究, 用于制定產(chǎn)品的有效期和原液的保存期.加速穩(wěn)定性研究：高于實(shí)際貯存溫度條件下的穩(wěn)定性研 究.通常是指37 c或室溫.強(qiáng)制條件試驗(yàn)：影響較為劇烈的條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性研究, 如高溫、光照、振動(dòng)、反復(fù)凍融、氧化等.他們繼續(xù)往前走.走到了沃野,他們決定停下.被打巴掌的那位差點(diǎn)淹死,幸好被朋友救過(guò)來(lái)了.被救起后,他拿了一把小劍在石頭上刻了：-今天我的好朋友救了我一命.一旁好奇的朋友

14、問(wèn)到:“為什么我打了你以后你要寫(xiě)在沙子上,而現(xiàn)在要刻在石頭上呢？另一個(gè)笑笑答復(fù)說(shuō)：當(dāng)被一個(gè)朋友傷害時(shí),要寫(xiě)在易忘的地方,風(fēng)會(huì)負(fù)責(zé)抹去它;相反的如果被幫助,我們要把它刻在心靈的深處,任何風(fēng)都抹不去的.朋友之間相處,傷害往往是無(wú)心的,幫助卻是真心的.在日常生活中,就算最要好的朋友也會(huì)有摩擦,也會(huì)由于這些摩擦產(chǎn)生誤會(huì),以至于成為陌路.友情的深淺,不僅在于朋友對(duì)你的才能欽佩到什么程度,更在于他對(duì)你的弱點(diǎn)容忍到什么程度.學(xué)會(huì)將傷害丟在風(fēng)里,將感動(dòng)銘記心底,才可以讓我們的友誼歷久彌新!友誼是我們哀傷時(shí)的緩和劑,激情時(shí)的舒解劑；是我們壓力時(shí)的流瀉口,是我們?yōu)碾y時(shí)的庇護(hù)所;是我們猶豫時(shí)的商議者,是我們腦子的清

15、新劑.但最重要的一點(diǎn)是,我們大家都要牢記的:“切不可苛求朋友給你同樣的回報(bào),寬容一點(diǎn),對(duì)自己也是對(duì)朋友.愛(ài)因斯坦說(shuō)：“世間最美好的東西,莫過(guò)于有幾個(gè)頭腦和心地都很正直的朋友.他們繼續(xù)往前走.走到了沃野,他們決定停下.被打巴掌的那位差點(diǎn)淹死,幸好被朋友救過(guò)來(lái)了.被救起后,他拿了一把小劍在石頭上刻了：-今天我的好朋友救了我一命.一旁好奇的朋友問(wèn)到:“為什么我打了你以后你要寫(xiě)在沙子上,而現(xiàn)在要刻在石頭上呢？另一個(gè)笑笑答復(fù)說(shuō)：當(dāng)被一個(gè)朋友傷害時(shí),要寫(xiě)在易忘的地方,風(fēng)會(huì)負(fù)責(zé)抹去它;相反的如果被幫助,我們要把它刻在心靈的深處,任何風(fēng)都抹不去的.朋友之間相處,傷害往往是無(wú)心的,幫助卻是真心的.在日常生活中,就算最要好的朋友也會(huì)有摩擦,也會(huì)由于這些