熱性驚厥的研究進(jìn)展

1、熱性驚厥的研究進(jìn)展概 述概 述v熱性驚厥（Febrile seizure，F(xiàn)S）是嬰幼兒驚厥中最常見的一種，我國(guó)FS患病率為4.4%。其發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，可能與遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫等因素有關(guān)v長(zhǎng)期以來，F(xiàn)S被認(rèn)為是一個(gè)普通癥狀，只相當(dāng)于年長(zhǎng)兒的寒戰(zhàn)而已，但臨床實(shí)踐證明，F(xiàn)S并非都是良性的，一部分確實(shí)造成腦損傷，導(dǎo)致癲癎（EP）和智力不全v以往對(duì)FS的研究大多停留在臨床病例分析以及對(duì)患兒行為、EEG變化的觀察上，隨著科技發(fā)展，深入FS腦損傷的基礎(chǔ)研究，已成為醫(yī)學(xué)工作者們的工作重心一、熱性驚厥的定義及分類熱性驚厥的定義及分類vFS是指神經(jīng)系統(tǒng)（NS）正常的6個(gè)月至5周歲兒童，在直腸溫度大于38

2、，沒有FS史和明確的顱內(nèi)感染及無熱驚厥史時(shí)，出現(xiàn)的驚厥發(fā)作v單純熱性驚厥（SFS）多是全面性發(fā)作、一次發(fā)作時(shí)間短于15min、24h內(nèi)沒有再發(fā)、發(fā)作后NS功能正常v復(fù)雜熱性驚厥（CFS）多是部分性發(fā)作、一次發(fā)作時(shí)間持續(xù)15min以上、24h內(nèi)再發(fā)以及與發(fā)作有關(guān)的局灶性NS功能異常如 Todd氏癱瘓熱性驚厥的定義及分類v驚厥狀態(tài)指一次發(fā)作持續(xù)時(shí)間30min以上或連續(xù)發(fā)作，發(fā)作間期意識(shí)不清晰者vFS不同于驚厥伴發(fā)熱。很明顯，兒童患腦炎、腦膜炎、腦型瘧疾時(shí)出現(xiàn)的是驚厥伴發(fā)熱；很多FS表現(xiàn)為強(qiáng)直性或強(qiáng)直-陣攣性，少數(shù)情況也可以是失張力性的v所謂反射性失張力發(fā)作是否FS還不明確。其發(fā)病機(jī)制是迷走神經(jīng)功能

3、失常引發(fā)的心動(dòng)過緩或心搏停止導(dǎo)致腦供血急劇下降引起的失張力型暈厥。因其激發(fā)的因素多為發(fā)熱，所以經(jīng)常被視為FS二、熱性驚厥的發(fā)病原因熱性驚厥的發(fā)病原因 1.年齡因素vFS的發(fā)病與年齡有嚴(yán)格的依賴關(guān)系，首次發(fā)作年齡最多見于6個(gè)月5歲v對(duì)7000名患兒的首次發(fā)作的年齡作統(tǒng)計(jì)分析可得結(jié)果：95%5歲，75%6個(gè)月3歲，高峰年齡918個(gè)月，6個(gè)月僅占4%，新生兒幾乎不見FSv雖然目前還不能滿意解釋FS臨床發(fā)作的年齡特征，但可以肯定與腦的解剖生理和生化各方面不成熟有關(guān)*熱性驚厥的發(fā)病原因 2.遺傳因素v通過對(duì)親屬的調(diào)查，F(xiàn)S家庭中有某種形式驚厥發(fā)作者明顯高于一般家庭，26%53.8%的FS患兒其父母或同胞

4、有驚厥性疾病史，顯著高于無FS小兒中的比例vFS發(fā)作的嚴(yán)重程度和再發(fā)的危險(xiǎn)性也與遺傳有關(guān)，在陽性家族史患兒中初發(fā)為CFS者高達(dá)34%，而陰性家族史患兒初發(fā)為CFS者僅占17%；有驚厥家族史者中有56%再發(fā)，而無驚厥家族史者中30%復(fù)發(fā)，且發(fā)作在3次以上者中大部分都有驚厥家族史熱性驚厥的發(fā)病原因 2.遺傳因素v有關(guān)FS的遺傳方式目前尚無肯定意見v因FS的遺傳不符合孟德爾比率。故目前認(rèn)為其可能與多基因相關(guān)并受環(huán)境因素影響；也有學(xué)者認(rèn)為最可能為常染色體單基因顯性遺傳，但有不完全的外顯性和表現(xiàn)度熱性驚厥的發(fā)病原因 2.遺傳因素v由于受不同外顯率及表現(xiàn)程度的影響，F(xiàn)S可呈多種臨床類型：有的代代只呈單純性

5、熱性驚厥發(fā)作，其基因位點(diǎn)可能是19p13.3；有的呈長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作而繼發(fā)顳葉EP，其基因位點(diǎn)可能是8q1321；有的呈全身EP伴FS，其位點(diǎn)可能是在2q和19q上v究竟FS是以怎樣方式遺傳，它還與哪些基因有關(guān)，仍值得進(jìn)一步探討熱性驚厥的發(fā)病原因 3.神經(jīng)系統(tǒng)v由于本病初發(fā)年齡在1個(gè)月6歲，而且初發(fā)年齡愈低，再發(fā)率愈高，故其發(fā)病與這個(gè)年齡組在解剖、生理、生化各方面的發(fā)育程度及興奮過程占優(yōu)勢(shì)且易于擴(kuò)散有關(guān)熱性驚厥的發(fā)病原因 3.1 腦發(fā)育異常v患兒特別是CFS患兒的母親受孕前有較多慢性疾病史，如EP、甲狀腺疾病等v孕期常有吸煙史，有高血壓、陰道出血等病史，也常有利尿劑、抗EP藥、抗生素等用藥史v患兒分

6、娩中常有宮內(nèi)窒息、臀產(chǎn)位和小于胎齡嬰兒，出生時(shí)為低體重兒，這些胚胎及圍生期異常，影響腦部早期發(fā)育，可能為FS的發(fā)生構(gòu)筑病理基礎(chǔ)熱性驚厥的發(fā)病原因 3.1 腦發(fā)育異常vSalanova應(yīng)用MRI腦體積測(cè)量及PET掃描發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S患兒繼發(fā)顳葉EP者95%存在海馬硬化或該處局部組織代謝低下。vFerrande也應(yīng)用MRI腦體積測(cè)定研究發(fā)現(xiàn)，3例FS患兒繼發(fā)顳葉EP者存在海馬發(fā)育不良或硬化v綜合這些研究，F(xiàn)S發(fā)生與腦發(fā)育異常是有關(guān)聯(lián)的，目前傾向于認(rèn)為隱匿性海馬畸形是FS患兒繼發(fā)顳葉EP的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)熱性驚厥的發(fā)病原因 3.1 腦發(fā)育異常vFS遺傳信息是在特殊的感染環(huán)境、機(jī)體免疫特點(diǎn)、特定的發(fā)育階段才能表達(dá)

7、出來v6個(gè)月到5歲也是病毒性和細(xì)菌性感染最多見的年齡階段。感染引起的發(fā)熱可以改變腦的代謝、耗氧量和血流量，使腦處于過度激動(dòng)狀態(tài)，使小兒發(fā)育不成熟的、有遺傳性節(jié)律紊亂的丘腦全力放電，造成強(qiáng)烈的電化學(xué)爆發(fā)，并傳導(dǎo)到邊緣系統(tǒng)和大腦兩半球，在臨床上就出現(xiàn)驚厥熱性驚厥的發(fā)病原因 3.1 腦發(fā)育異常v因此說遺傳是驚厥的一種傾向，高熱是驚厥的條件，感染是致高熱的原因，腦發(fā)育異常是驚厥的病理基礎(chǔ)，這些因素在特定年齡階段表現(xiàn)出來熱性驚厥的發(fā)病原因 3.2 神經(jīng)介質(zhì)失調(diào) vFS的發(fā)病可能與腦內(nèi) （1）GABA濃度降低有關(guān) （2）腦內(nèi)興奮性氨基酸中的谷氨酸（Glu）、天冬 氨酸（Asp）濃度顯著增高有關(guān) （3）多巴

8、胺的增多有關(guān)熱性驚厥的發(fā)病原因 4.免疫v部分FS患兒有血清IgA水平低下，如張國(guó)君等報(bào)道，近30%的FS患兒呈血清IgA低下。有FS史的EP兒童常有IgA缺乏癥v近年來，開始對(duì)FS患兒的免疫狀況作了進(jìn)一步研究。張國(guó)君等不僅發(fā)現(xiàn)CFS患兒有低丙種球蛋白血癥，而且其血清可溶性白細(xì)胞介素2受體較對(duì)照組顯著增高熱性驚厥的發(fā)病原因 4.免疫v鄒崢等報(bào)道，F(xiàn)S患兒淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)下降，CD3、CD4及CD4/CD8比值顯著下降，淋巴細(xì)胞HLA-DA抗原和膜白細(xì)胞介素2受體表達(dá)也都明顯降低v鄒崢等的研究還顯示，F(xiàn)S患兒紅細(xì)胞免疫粘附功能有異常，其紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)形成率與對(duì)照組相比呈顯著降低v紅細(xì)胞免疫

9、功能低下也導(dǎo)致輔助細(xì)胞克隆增殖受抑制，T輔助細(xì)胞數(shù)目與活性降低，引起T抑制細(xì)胞活性相對(duì)增強(qiáng)熱性驚厥的發(fā)病原因 4.免疫v近年來，對(duì)EP的研究表明，腦內(nèi)增高的IL-6、TNF、IFN，都可能引起EP發(fā)作。FS患兒存在著細(xì)胞免疫和體液免疫紊亂，因而也可能因產(chǎn)生某些過多的細(xì)胞因子而參與FS的發(fā)作過程v朱麗陽等報(bào)道，F(xiàn)S患兒抽搐發(fā)作后2小時(shí)內(nèi)血IL-6、IL-8和TNF水平增高，推測(cè)此種細(xì)胞因子的增高與發(fā)熱導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)興奮泛化，膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌這些因子有關(guān)，而這也許是使這些患兒發(fā)生驚厥的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。但是在FS患兒發(fā)生抽搐時(shí)，這些細(xì)胞因子等是否在腦內(nèi)增多，尚待進(jìn)一步的研究熱性驚厥的發(fā)病原因 4.

10、免疫v總之，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫是一個(gè)完整的系統(tǒng)，它們通過神經(jīng)介質(zhì)、內(nèi)分泌、細(xì)胞因子而相互調(diào)控、相互作用，而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料均證實(shí)，免疫性損害可引起大腦癇樣放電或臨床發(fā)作，故人們推測(cè)免疫功能異常是FS發(fā)病的重要原因之一熱性驚厥的發(fā)病原因 5.血糖、血清電解質(zhì)及微量元素、貧血v血糖血糖：FS發(fā)作時(shí)可伴高血糖，可能系皮質(zhì)激素、腎上腺素水平升高，通過胰島素的抑制所致，血糖一般于驚厥發(fā)作24小時(shí)后恢復(fù)正常；若長(zhǎng)時(shí)期增高，可能造成腦細(xì)胞損害而加重驚厥熱性驚厥的發(fā)病原因 5.血糖、血清電解質(zhì)及微量元素、貧血v血鈉血鈉：一組163例FS患兒血Na+檢測(cè)，平均濃度為1354.0mmol/L，無明顯異常；但在

11、高熱抽搐時(shí)，由于： （1）驚厥時(shí)缺氧，鈉泵功能失調(diào)，Na+向細(xì)胞內(nèi)彌散 （2）抗利尿素分泌增加等原因而使血Na+降低；血Na+ 濃度越低，F(xiàn)S則越易復(fù)發(fā)，故低血Na+可構(gòu)成FS 復(fù)發(fā)的因素之一熱性驚厥的發(fā)病原因 5.血糖、血清電解質(zhì)及微量元素、貧血v血鈣血鈣：一組232例第一次FS住院患兒血Ca+分析，平均濃度為9.00.7mg/dl，僅4例8.0mg/dl；但FS的發(fā)病年齡與佝僂病年齡相當(dāng)，故可因同時(shí)有低血Ca+而更易發(fā)生驚厥熱性驚厥的發(fā)病原因 5.血糖、血清電解質(zhì)及微量元素、貧血v很多資料表明，F(xiàn)S與EP有密切的關(guān)系，而與EP有關(guān)的微量元素主要是鋅、銅、鐵、錳及鋅/銅比值v動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鋅

12、的異常和錳的減少均可引起強(qiáng)直-陣攣性驚厥，臨床資料也表明，血清鋅、銅、錳含量和鋅/銅比值的變化在EP發(fā)病中可能起重要作用v但戴啟麟的臨床研究表明，F(xiàn)S病人的上述血清微量元素測(cè)定，與正常兒童無明顯差別熱性驚厥的發(fā)病原因 5.血糖、血清電解質(zhì)及微量元素、貧血v貧血貧血：王緒韶等對(duì)一組995例AURI患兒分析，410例有缺鐵性貧血，其中35例發(fā)生FS，發(fā)生率為8.54%；無貧血者585例，其中15例發(fā)生FS；發(fā)生率差異非常顯著（P1，+/1，/1，BEAM靈敏度較EEG高，它對(duì)FS所致腦損傷后腦功能障礙提供定位定量客觀證據(jù)四、熱牲驚厥的危險(xiǎn)因素?zé)嵘@厥的危險(xiǎn)因素v第一次FS后的驚厥再發(fā)率為3040%

13、。但受遺傳和環(huán)境因素影響，再發(fā)率有較大的差異v一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，自然病史中，3種危險(xiǎn)因素與FS再發(fā)有關(guān)：初發(fā)年齡在15個(gè)月內(nèi) 一級(jí)親屬患EP或FS 首次發(fā)作即為復(fù)雜FS v每種危險(xiǎn)因素具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值并對(duì)FS的再發(fā)產(chǎn)生不同的影響熱牲驚厥的危險(xiǎn)因素v沒有危險(xiǎn)因素不經(jīng)過治療的兒童，18個(gè)月內(nèi)再發(fā)機(jī)率為10；患有一種或兩種危險(xiǎn)因素的兒童，其再發(fā)機(jī)率為2550；而有三種或更多危險(xiǎn)因素者，其再發(fā)機(jī)率可達(dá)50100v一項(xiàng)隨機(jī)設(shè)計(jì)分組的FS兒童，一組在發(fā)熱時(shí)間歇性地西泮預(yù)防用藥，和對(duì)照組相比，用藥組FS再發(fā)率下降12。預(yù)防用藥可以減少具有一種或兩種危險(xiǎn)因素患兒的再發(fā)v對(duì)FS兒童，再發(fā)的危險(xiǎn)因素越多，預(yù)防用藥越

14、有必要，效果越好熱牲驚厥的危險(xiǎn)因素vOffringa分析來自5個(gè)研究的2496例FS資料，結(jié)果顯示，初次發(fā)病年齡1歲以內(nèi)；一級(jí)親屬FS或其他驚厥發(fā)作史及初次發(fā)作肛溫40以上都是FS再發(fā)的危險(xiǎn)因素v通過對(duì)不同年齡段FS再發(fā)的研究發(fā)現(xiàn)，初次驚厥發(fā)作后，凡是引起發(fā)熱的疾病也是引起FS再發(fā)的最主要的危險(xiǎn)因素v而引起驚厥最嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素是初次發(fā)作年齡偏??；驚厥家族史；部分性發(fā)作及一次發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)等五、熱性驚厥的預(yù)后熱性驚厥的預(yù)后 1.學(xué)習(xí)記憶能力下降 v海馬與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，它接受視、聽、觸覺和內(nèi)臟感覺纖維，是一個(gè)整合中樞v反復(fù)發(fā)作或長(zhǎng)時(shí)間的FS導(dǎo)致海馬CA1、CA3區(qū)損傷，神經(jīng)元變性脫失，膠質(zhì)增生，存活

15、神經(jīng)元突觸改變以及杏仁核神經(jīng)元變性、門區(qū)發(fā)芽現(xiàn)象。這些病理改變導(dǎo)致行為能力下降。臨床對(duì)FS患者的隨訪研究就發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)智力損害的不良預(yù)后熱性驚厥的預(yù)后 1.學(xué)習(xí)記憶能力下降 vMac-donald等對(duì)220例FS患兒隨訪12年，發(fā)現(xiàn)除3%的患兒在首次發(fā)作前即有NS異常外，另有9%患兒在FS發(fā)作后出現(xiàn)精神發(fā)育遲緩或異常，其中一些表現(xiàn)為學(xué)習(xí)困難，需要特殊教育v在實(shí)驗(yàn)室研究中，有人通過水迷宮試驗(yàn)測(cè)反復(fù)FS大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，證實(shí)反復(fù)FS可導(dǎo)致未成年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降熱性驚厥的預(yù)后 1.學(xué)習(xí)記憶能力下降 v另外，F(xiàn)S對(duì)發(fā)育中的腦造成潛在影響，使得對(duì)驚厥的敏感性增加，對(duì)成年后再次驚厥后腦損傷程度增加

16、，表現(xiàn)為再次驚厥凋亡神經(jīng)元數(shù)目增加，齒狀回異常，苔蘚纖維發(fā)芽增加，學(xué)習(xí)記憶下降更嚴(yán)重?zé)嵝泽@厥的預(yù)后 2.熱性驚厥與癲癇v（1）熱性驚厥后EP的危險(xiǎn)因素v據(jù)前瞻性普查資料，F(xiàn)S患兒年齡7歲時(shí)，EP發(fā)生率2%3%，24歲時(shí)SFS中EP發(fā)生率為2.4%，CFS中EP發(fā)生率可達(dá)6%50%v美國(guó)國(guó)立圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目報(bào)告指出，3個(gè)前瞻性因素影響繼發(fā)EP：一級(jí)親屬患有EP；神經(jīng)系統(tǒng)局灶異常；驚厥狀態(tài)及復(fù)雜FS熱性驚厥的預(yù)后v此外，還與FS發(fā)作年齡、持續(xù)時(shí)間、復(fù)發(fā)次數(shù)、發(fā)作時(shí)的體溫有密切的關(guān)系v臨床上對(duì)于CFS給予發(fā)作2周后的復(fù)查，如果EEG有慢波干擾伴或不伴棘波或尖波放電，則提示有持久的腦病變，發(fā)展為EP的概率

17、很大熱性驚厥的預(yù)后v（2）熱性驚厥轉(zhuǎn)為EP的機(jī)制vFS轉(zhuǎn)為EP的機(jī)制未完全明確，可能與缺血、缺氧性損傷以及神經(jīng)元死亡有關(guān)v嚴(yán)重FS造成腦部的缺氧缺血，其顳葉內(nèi)側(cè)、海馬結(jié)構(gòu)對(duì)缺氧敏感，耐受性差，損傷造成顳葉內(nèi)側(cè)硬化，海馬體積縮小硬化，發(fā)展成為顳葉EP熱性驚厥的預(yù)后v（3）熱性驚厥和繼發(fā)EP的類型v FS可轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏晤愋偷腅P發(fā)作，一般以強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）最常見；少部分的FS患兒發(fā)展成復(fù)雜部分性發(fā)作v在英國(guó)的一組382例FS兒童中，13例（3.4）發(fā)展成無熱驚厥，其中6例（1.6）為復(fù)雜部分性EP；CFS（6.3%）遠(yuǎn)高于SFS（1.0）發(fā)展成為EP。長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作（9）或伴有局灶體征者（29

18、）具有更高的危險(xiǎn)性六、熱性驚厥的治療熱性驚厥的治療v由于FS持續(xù)狀態(tài)以及反復(fù)發(fā)作會(huì)造成神經(jīng)元的破壞，增加并發(fā)EP和其他神經(jīng)功能異常的危險(xiǎn)性，因此在治療方面控制發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)應(yīng)成為基本原則v大多數(shù)FS的發(fā)作短暫，數(shù)分種內(nèi)自行停止，但對(duì)長(zhǎng)時(shí)間或正在發(fā)作的驚厥，應(yīng)該及時(shí)予以對(duì)癥處理即保持呼吸道通暢、經(jīng)直腸給予液體地西泮抗驚厥、退熱、防止低血糖、防止腦水腫、糾正缺氧、積極治療原發(fā)病熱性驚厥的治療v就預(yù)防復(fù)發(fā)問題，存在二種方法： （1）間歇性安定預(yù)防用藥 平時(shí)不用藥，一旦有發(fā)熱立即經(jīng)直腸或口服地西泮（0.2mg0.5mg/kg），若8h后熱不退，以相同劑量口服第二次，原則上不給予第三次 （2）持續(xù)給予苯巴比妥或丙戊酸鈉，對(duì)于反復(fù)發(fā)作或CFS，以及間歇短程用藥無效或難以實(shí)施者可采用持續(xù)用