脂肪內(nèi)分泌學(xué)講課稿

1、脂肪內(nèi)分泌學(xué)脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要炎癥與胰島素信號通路炎癥與胰島素信號通路重要脂肪因子的研究進展重要脂肪因子的研究進展- 脂聯(lián)素- IL-18- Visfatin- TNFaS Ebstain W(1876)、Williamson RT(1901)醫(yī)生應(yīng)用水楊酸鈉(5-7g/d)，顯著降低DM患者尿糖S Reid J(1957)用aspirin(6g/d)治療DM合并RA患者，該患者血糖恢復(fù)正常S Hotalmisligil GS(1993) 研究發(fā)現(xiàn)脂肪細胞表達和分泌TNFa。A key component of between Obesity & DM S Shoe

2、lson S(2002)進一步證實Reid的假說，并發(fā)現(xiàn)NSAID抑制了 IKK/NF-kB通路 S Marette A(2003)：肥胖是一種慢性炎癥性疾病抗抗炎炎是糖尿病治療的百年理念是糖尿病治療的百年理念-Ub-Ub-Ub-Ub-UbIKKaaIKKMEMOIk kBaap65p50Pp65p50NF-kB target genes26S Proteasomev IkBa?NucleusCytosolIk kBaaMembrane(+)v NFkBv Cytokines(IL-6, TNF-a, ICAM-1)v IKKaTNFa a, 脂多糖脂多糖炎癥通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)炎癥通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)臨

3、床流行病學(xué)研究臨床流行病學(xué)研究基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)研究炎癥病因?qū)W理論炎癥病因?qū)W理論炎癥是胰島素抵抗的觸發(fā)因素炎癥是胰島素抵抗的觸發(fā)因素胰島素抵抗胰島素抵抗代謝綜合征代謝綜合征炎癥因子與炎癥因子與2型糖尿病密切相關(guān)型糖尿病密切相關(guān)（IL-6、CRP、TNFa a、PAI-1 ）肥胖肥胖2型糖尿病型糖尿病高血壓高血壓冠心病冠心病血脂紊亂血脂紊亂痛風(fēng)痛風(fēng)水楊酸制劑能抑制水楊酸制劑能抑制NFk kB及其上游的激活及其上游的激活劑劑IKK 改善胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素輸注對胰島素輸注對 NFk kB 及及Ik kBaa的影響的影響(J Clin Endocrinol Metab 2001;86

4、:3257-3265) Ten obese nondiabetic subjects (age 48.310.9 yr)BMI 37(42.6 9.1) kg/m2Change in IkB (%)100200300400500600700胰島素輸注葡萄糖輸注*0246Time (h)0Change in nuclear NF-kB (%)204060801001201400246Time (h)0*160胰島素抑制炎癥因子生成胰島素抑制炎癥因子生成(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265)Change in MCP-1(%)*0246Time (h

5、rs)6070901201301401505016080100110Change in sICAM-1(%)*0246Time (hrs)6070901201305080100110*胰島素輸注葡萄糖輸注鹽水輸注(Diabetes 2002;51:2005-2011)02602hr6Ins+lipidInsd dIIIIIIq qz ze eIkBaIkBaPKC脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及激活及Ik kBa a降解降解02h6h(Diabetes 2002;51:2005-2011)InsIns+lipid0200040006000aMembrane*0200300500bCytosol

6、*PKC activity (pmol/mg)10040002h6h00.40.61.0cMembrane0.20.800.6d0.10.30.20.40.5CytosolPKCd d mass (arbitrary units)脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及轉(zhuǎn)位激活及轉(zhuǎn)位(Diabetes 2002;51:2005-2011) InsIns+lipid00.40.81.2eMembrane*0.20.51.000.20.30.80.10.4fCytosolPKC IIII mass (arbitrary units)02h6h脂肪引起的脂肪引起的PKC激活及轉(zhuǎn)位激活及轉(zhuǎn)位(Diabetes

7、 2002;51:2005-2011) 00.40.81.20.20.51.01.41.6*gh(arbitrary units)(pmol/L)050100150200250IkBa massDAG mass02h6h脂肪引起的脂肪引起的DAG生成及生成及Ik kBa a激活激活(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1306-1312) 4NF-kBkB12Competitor+(hela)0BlankTroglitazone(W)曲格列酮可抑制曲格列酮可抑制NF-k kB活性活性withdraw7 obese subjects Age 3252 yrBMI 37

8、 kg/m2 (37.060.9)FBG5.5 mmol/LIKKa a抑制劑抑制劑、PP2A抑制抑制劑劑和和TZD對高脂喂養(yǎng)大鼠代謝的影響對高脂喂養(yǎng)大鼠代謝的影響各組體重比較組別WSOAHLCONMean BW800700600500400各組FBG比較組別WSOAHLCONMean FBG5.15.04.94.84.7各組PBG比較組別WSOAHLCONMean PBG8.07.57.06.56.05.55.04.5各組TCH比較組別WSOAHLCONMean TCH2.22.12.01.91.8彭永德，丁曉穎 2007待發(fā)表資料ConHLOASulRSGConHLOASulRSGConH

9、LOASulRSGConHLOASulRSGCon：對照HL：高脂OA：岡崎酸Sul：蘇林酸RSQ：羅格列酮IKKa a抑制劑抑制劑、PP2A抑制抑制劑劑和和TZD對高脂喂養(yǎng)大鼠代謝的影響對高脂喂養(yǎng)大鼠代謝的影響彭永德，丁曉穎 2007待發(fā)表資料各組FINS比較組別WSOAHLCONMean FINS1614121086各組ALT比較組別WSOAHLCONMean ALT50403020各組GIR60-比較組別WSOAHLCONMean GIR1614121086各組TG比較組別WSOAHLCONMean TG1.81.61.41.21.0.8.6.4ConHLOASulRSGConHLOAS

10、ulRSGConHLOASulRSGConHLOASulRSGTNF, IL-6 and insulin resistance (FEBS Letters 2003;546:32-36)SSYSYIRS-1PPPPPTNFRAGE-RTORGSK3aPKCzPKBAMPKIKKPKCap85p110IR/IGF-1RJNK1ERK* J Biol Chem, 2002;277:48115-48121# J Biol Chem. 2004;279(17):17070-8$ Mol Endocrinol, 2000;14(10):1557-1569 胰島素信號通路中的負反饋及胰島素信號通路中的負反

11、饋及TNFa a引起胰島素抵抗的途徑引起胰島素抵抗的途徑脂肪因子的概念脂肪因子的概念 提要提要炎癥與胰島素信號通路重要脂肪因子的研究進展重要脂肪因子的研究進展- 脂聯(lián)素- IL-18- Visfatin- TNFaTGF VisfatinIL-18 IL-18 Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptakeIncreased 3T3-L1 adipocytes glucose uptakeVisfatin a protein predominantly secreted by visceral fat that mimics the effects of

12、insulin.Adiponectin, IL-18, VisfatinIL-6, TNFa a, ASP, ResistinLeptinAGE, PAI-1Food intakeBeneficial effectsDeleterious effectsCirculationaorta(Guerre-Millo M. Diabetes Metab 2004;30(1):13-19)The adipocyte as an endocrine cellu1=NGTu2=Obu3=IGTu4=T2DMFFA隨胰島素抵抗加劇和糖代謝惡化而明顯增加；隨胰島素抵抗加劇和糖代謝惡化而明顯增加；脂聯(lián)素脂聯(lián)素則

13、與則與FFA相反，隨相反，隨IR和糖代謝惡化而減低；和糖代謝惡化而減低；瘦素瘦素在單胖時增加，但在單胖時增加，但IGT和和DM-2時呈降低趨勢；時呈降低趨勢；脂肪因子的概念 提要提要炎癥與胰島素信號通路重點脂肪因子的研究進展重點脂肪因子的研究進展- 脂聯(lián)素- IL-18- Visfatin- TNFa Adiponectin Source水平降低與以下相關(guān)水平降低與以下相關(guān) 向心性肥胖和胰島素抵抗 2型糖尿病 高TG和sd-LDL 冠心病水平增加則：水平增加則： HDL 增加 胰島素敏感性增加脂聯(lián)素水平與脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性胰島素敏感性間正相關(guān)間正相關(guān)水平降低與以下相關(guān)水平降低與以下相關(guān)

14、胰島素抵抗 血糖增加 血管病變增加脂聯(lián)素處理可致脂聯(lián)素處理可致 胰島素敏感性增加 血糖下降 在血管受損的模型中保護血管 減低血管炎癥576bp226bp460bp M 肝 Min6 胰島 肝 Min6 胰島 脂聯(lián)素受體1(AR1) 脂聯(lián)素受體2(AR2)P0.05P0.05P0.05P0.05低糖（低糖（3.3mM)高糖（高糖（16.7mM)Adiponectin: a pleiotropic adipocytokineNat Rev Immunol 2006;6:772-83脂肪因子的概念 提要提要炎癥與胰島素信號通路重要脂肪因子的研究進展重要脂肪因子的研究進展- 脂聯(lián)素- IL-18- V

15、isfatin- TNFaTNFa aTNFa a是一非糖基化蛋白，多種細胞如巨噬細胞、是一非糖基化蛋白，多種細胞如巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、單核細胞、中性粒細胞、NK細胞、肥大細胞及細胞、肥大細胞及脂脂肪細胞肪細胞等均具有合成、分泌等均具有合成、分泌TNFa a的潛能。的潛能。TNFa aTNFa aA B C D E F G H I J K L M N O P242322212019181716151413121110987654321Field 1vv 分泌蛋白：分泌蛋白：84種，其中種，其中60 種為首次發(fā)現(xiàn)在脂種為首次發(fā)現(xiàn)在脂肪組織表達。包括經(jīng)典的激素、細胞因子、肪組織表達。包

16、括經(jīng)典的激素、細胞因子、生長因子、載脂蛋白、補體和類固醇代謝相生長因子、載脂蛋白、補體和類固醇代謝相關(guān)的酶類等。關(guān)的酶類等。 vv 受體：受體：120種種 ，轉(zhuǎn)錄因子：，轉(zhuǎn)錄因子：74種，糖、脂代種，糖、脂代謝相關(guān)基因：謝相關(guān)基因：156種。種。vv 88種受體，種受體，69 種轉(zhuǎn)錄因子，種轉(zhuǎn)錄因子， 112個糖、脂代個糖、脂代謝相關(guān)基因為首次發(fā)現(xiàn)在脂肪組織表達謝相關(guān)基因為首次發(fā)現(xiàn)在脂肪組織表達MarkerIL-18Ra aIL-18R IL-18500bp300bpIL-18是已知的細胞因子，是已知的細胞因子，但以往無脂肪細胞可分泌的報告但以往無脂肪細胞可分泌的報告0500010000150

17、0020000250003000035000ContrlInsIL-18(0.1ng/ml)+InsIL-18(1ng/ml)+InsIL-18(10ng/ml)+InsIL-18(100ng/ml)+Ins3H-Glucose uptake (dpm)P0.05P0.05TNFTNFa a(10ng/ml(10ng/ml* *3d)3d)使脂肪細胞使脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運減少葡萄糖轉(zhuǎn)運減少6060。IL-18IL-18（100ng/ml100ng/ml* *16h)16h)可改善可改善TNFTNFa a引發(fā)的胰島素抵抗引發(fā)的胰島素抵抗( (增加增加16.816.8) )P=0.007P0.001

18、IL-18IL-18不影響基礎(chǔ)的脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運不影響基礎(chǔ)的脂肪細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運可劑量依賴的增強可劑量依賴的增強InsIns刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運0 05000500010000100001500015000200002000025000250003000030000ContrlInsInsIL-18+TNFa3 3H-G uptake (dpm)H-G uptake (dpm)TNFaInsIL-18濃度與鉗夾試驗的值及濃度與鉗夾試驗的值及clamp(ISI)指數(shù)皆明顯負相關(guān)指數(shù)皆明顯負相關(guān)M112108642IL188007006005004003002001000R=-0.41

19、9 P=0.006MIL-18CLAMPISI.4.3.2.10.0IL188007006005004003002001000R=-0.396 P=0.010M/I (clamp ISI)正常對照 11例正常體重PCOS 10例肥胖PCOS 20例M：葡萄糖輸注率值；：葡萄糖輸注率值； clamp ISI：組織胰島素敏感性：組織胰島素敏感性M/I值值R=-0.405 P=0.009MCRG3.02.52.01.51.0.50.0IL188007006005004003002001000IL-18HOMAIS10008006004002000IL1880070060050040030020010

20、00HOMA-IL-18R=0.334 P=0.035IL-18與鉗夾試驗時的葡萄糖代謝率負相關(guān)，與與鉗夾試驗時的葡萄糖代謝率負相關(guān)，與細胞功能正相關(guān)細胞功能正相關(guān) 01.03.05.0-1.5-0.5FMVDhs-CRPHOMAIL-6IL-18APNMS4.20%-0.7mg/dl -0.8-0.5 pg/mlp0.001p=0.04p=0.01p=0.045-31 pg/mlp=0.0362.3 ug/mp=0.02-30%p0.001203040100 subjects with metabolic syndromePIO for 1 yearCompare with placeboD

21、iabetes Care. 2006;29(5):1071-1076PCOS患者的IL-18水平顯著升高；且由鉗夾試驗測得的反映胰島素敏感性的各值與IL-18濃度間顯著負相關(guān)可促進可促進3T3-L1脂肪細胞胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運脂肪細胞胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運即胰島素抵抗改善即胰島素抵抗改善TZD可降低可降低IL-18水平水平脂肪因子的概念 提要提要炎癥與胰島素信號通路重點脂肪因子的研究進展重點脂肪因子的研究進展- 脂聯(lián)素- IL-18- Visfatin- TNFaHug et al, science, 2005Visfatin: a new adipokineVisfatin又稱前又稱前B細

22、胞克隆增強因子（細胞克隆增強因子（PBEF）PBEF是是1994年由年由Samal等首先克隆成功，分子量為等首先克隆成功，分子量為52kDa脂肪細胞分泌，同時也在骨骼肌、肝臟、骨髓、淋巴細胞脂肪細胞分泌，同時也在骨骼肌、肝臟、骨髓、淋巴細胞表達。早期被認為表達。早期被認為B細胞的一種生長因子，既往也稱為前細胞的一種生長因子，既往也稱為前B細胞集落增強因子細胞集落增強因子(PBEF)在急性肺部炎癥和敗血癥時在急性肺部炎癥和敗血癥時VISFATIN升高升高具有調(diào)節(jié)具有調(diào)節(jié)NAD依賴的蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進血管平依賴的蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進血管平滑肌細胞的成熟滑肌細胞的成熟生長因子樣的生物學(xué)

23、作用生長因子樣的生物學(xué)作用Visfatin 在人和小鼠的內(nèi)臟脂肪組織高表達在人和小鼠的內(nèi)臟脂肪組織高表達Fukuhara et al, science, 2005 Correlation between plasma PBEF/visfatin levels and visceral fat area (left) or subcutaneous fat area (right) in 101 male and female human subjects.EXPRESSION OF VISFATINFukuhara et al, science, 2005雜合子小鼠血糖水平較高雜合子小鼠血糖水

24、平較高Fukuhara et al, science, 2005Visfatin 能夠模擬胰島素降低小鼠的血糖能夠模擬胰島素降低小鼠的血糖Fukuhara et al, science, 2005Serum visfatin increases with progressive B-cell deteriorationAbel L, Berta C, Merce F, et al. Diabetes 2006,55(3):2871-2875PBSInsVisIns+VisRelative PI3K activityVisfatin與胰島素的不同點與胰島素的不同點血漿血漿visfatin水平并不

25、隨饑餓或進食而波動水平并不隨饑餓或進食而波動血漿血漿visfatin水平遠較水平遠較insulin水平低水平低Visfatin激活胰島素受體的方式不同激活胰島素受體的方式不同The association between adiponectin and T2DM was no longer significant after adjustments for BMI or WHR.Only WHR was independently associated with plasma visfatin level61 T2DM patients and 59 nondiabetic subjectsJ Clin Endocrinol Metab. 2006;91(1):295-9P=0.002P0.001Elevated plasma level of visfatin in patients with type 2 diabetes The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2006,91(1):295-299Serum visfatin increases with progressive