尤啟東_藥物化學(xué)藥物_-5--10課件

1、第六節(jié) 立體效應(yīng)6.1 旋光異構(gòu)體 不少藥物有很高立體特異性，只有一種光學(xué)異構(gòu)體有生物活性，對映體沒有活性，或只有很低活性。對映體中作用較強(qiáng)異構(gòu)體稱強(qiáng)效體(eutomer)，較弱者稱弱效體(distomer)。兩者作用效能之比稱對映體效應(yīng)比(eudismic ratio)，簡稱ER，其對數(shù)稱對映體效應(yīng)指數(shù)(eudismic index, EI)。a. 藥物的手性中心是與受體結(jié)合的部位：在所帶某一原子或基團(tuán)在空間指向不同，只有一種異構(gòu)體可與受體吻合，其對映體不能完全吻合，于是與受體親和力不強(qiáng)，活性便較弱。 在去甲腎上腺素分子中，側(cè)鏈所帶羥基的碳原子是手性中心。D-(-)-異構(gòu)體興奮交感神經(jīng)的作用

2、比L-(+)異構(gòu)體的作用強(qiáng)得多。同樣，在腎上腺素或異丙腎上腺素，在旋體的活性比右旋體高出50倍以上。右旋體的擬交感作用，只與不帶羥基的多巴胺或伊平寧(epinine)的作用相似。這些例子說明在前述化合物中，D-(-)-異構(gòu)體的羥基可能以氫鍵的方式與受體結(jié)合，而在右旋體，羥基的取向不同，不能與受體有效地結(jié)合，從而減弱了活性。 R=H 去甲腎上腺素 R=H多巴胺 R=CH3腎上腺素 R=CH3伊巴寧 R=CH(CH3)2異丙腎上腺素 普萘洛爾等芳基丙醇胺型腎上腺素神經(jīng)受體阻斷劑中，左旋體比右旋體的作用強(qiáng)30300倍。這類藥物雖以消旋體服用，產(chǎn)生降壓等作用實(shí)際上由于左旋體。這類藥物的左旋體多為S構(gòu)型

3、。b. 手性中心所帶基團(tuán)阻擋藥物趨近受體：乙酰膽堿沒有手性中心，如在碳鏈上引進(jìn)一個(gè)甲基取代，成為乙酰甲膽堿，就有旋光異構(gòu)產(chǎn)生。在兩異構(gòu)體中，S-(+)-異構(gòu)體的作用較強(qiáng)，而R-(-)-異構(gòu)體的作用僅為前者1/250?？墒?，強(qiáng)效體的作用僅與乙酰膽堿相仿，說明取代甲基的引入，并未增強(qiáng)作用，因而甲基并不參與和受體結(jié)合。在弱效體中，甲基反而阻擋藥物分子靠近受體，因而使活性劇降。在S-(+)-異構(gòu)體中，甲基向受體相反方向伸展，不致阻擋與受體結(jié)合。 3,4二羥基諾米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受體激動(dòng)劑。在其S異構(gòu)體分子中，龐大的四氫異喹啉環(huán)背向受體部位，不影響藥物與受體結(jié)合，因而有松弛

4、腎血管活性，但在R-異構(gòu)體中，雜環(huán)向受體方向伸展，阻擋與受體靠近，因而沒有活性。c. 旋光異構(gòu)體作用相反：有些藥物的兩旋光異構(gòu)體都與相應(yīng)受體作用，但一種異構(gòu)體產(chǎn)生激動(dòng)作用，而另一異構(gòu)體產(chǎn)生拮抗作用，兩異構(gòu)體間還可互相拮抗。 在阿樸啡(aporphine)的對映體間，R-(-)-異構(gòu)體對多巴胺D1和D2受體都有激動(dòng)作用，S-(+)-異構(gòu)體有拮抗作用。 S-(+)-阿樸啡(拮抗) R-(-)-阿樸啡(激動(dòng)) R-(-)-11-羥基-10-甲基阿樸啡是5-羥色胺5-HT1A受體激動(dòng)劑，而S-(+)-異構(gòu)體是5-HT1A拮抗劑。在消旋體中，兩對映體的作用互相抵消，因而不呈活性。 R-(-)-11-羥基

5、10甲基阿樸啡 S-(+)-11-羥基10甲基阿樸啉 （激動(dòng)） （拮抗）在巴比妥類藥物中，1甲基5苯基5丙基巴比妥酸的S-(+)-異構(gòu)體產(chǎn)生致驚厥作用，可誘發(fā)癲癇，而R-(-)-異構(gòu)體產(chǎn)生抗驚厥作用，抑制癲癇的發(fā)生。 d. 旋光異構(gòu)體作用在不同受體；由于兩者作用在不同受體，便產(chǎn)生不同效應(yīng)。在嗎啡烷化合物的對映體中，左嗎南(dromoran)有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，也有嗎啡樣副作用；而其甲醚即右甲嗎南(romilar)為右旋體，沒有鎮(zhèn)痛作用，卻有鎮(zhèn)咳作用。左嗎南 右甲嗎南 在下列間氟苯甲酰胺化合物中，3S,4R構(gòu)型化合物有明顯擴(kuò)張血管與降低血壓作用，但3R,4S-異構(gòu)體卻有抗驚厥作用。 (3R,4S)構(gòu)

6、型 (3S,4R)構(gòu)型 氯胺酮(ketamine)麻醉藥，也可用于催眠，其特色為起效快，持效短。產(chǎn)生麻醉與催眠作用主要在右旋體，而左旋體無此作用，卻有副作用。分去左旋體可避免副作用。e. 有些立體異構(gòu)體作用在受體的不同亞型：拉貝洛爾(labetalol)初問世時(shí)，報(bào)告對腎上腺素神經(jīng)受體和受體都有拮抗作用，可用于治療重癥高血壓和高血壓危象。其分子中有兩個(gè)手性中心，因而有4個(gè)立體異構(gòu)體，各異構(gòu)體對和受體的作用互有差異。SR異構(gòu)體主要拮抗受體，有短暫的降壓作用；RR異構(gòu)體拮抗受體，降壓作用的持效較長；RS異構(gòu)體的作用介于前述兩異構(gòu)體間；而SS異構(gòu)體對受體和受體的作用都微弱。臨床應(yīng)用的是拉貝洛爾4種異

7、構(gòu)體的混合物，是各異構(gòu)體共同作用的結(jié)果。 多巴酚丁胺(dobutamine)增強(qiáng)心肌收縮力，而很少影響心率或血壓， 故可用于治療心力衰竭。在其旋光異構(gòu)體間，左旋體對腎上腺素神經(jīng)1受體有強(qiáng)大激動(dòng)作用，對1與2受體只有微弱的激動(dòng)作用；右旋體對1與2受體有強(qiáng)大激動(dòng)作用，對受體沒有激動(dòng)作用。多巴酚丁胺增強(qiáng)心肌收縮力正是由于興奮1受體的結(jié)果。f. 手性中心不是與受體結(jié)合的部位 如果手性中心不與受體直接結(jié)合，很可能兩異構(gòu)體有相仿藥理作用。氯喹的左旋體和右旋體抗瘧活性無大區(qū)別。其他抗瘧藥如甲氟喹(mefloquine)、 鹵泛群(halofantrine)、思哌羅林(enpiroline)在體外抗瘧試驗(yàn)均不

8、顯現(xiàn)立體特異性。 氯喹g. 對映體有著不同代謝性質(zhì) 伯氨喹(Primaquine)的對映體的抗瘧活性雖無差異，但人的線粒體內(nèi)的酶將左旋伯氨喹優(yōu)先代謝為無活性的左旋羧基伯氨喹，因而左旋體的毒性較低。 沙利度胺(thalidomide)俗稱反應(yīng)停，本有良好的鎮(zhèn)靜作用，但有致畸作用， 曾造成數(shù)千例畸胎，在藥物發(fā)展史上是沉痛的教訓(xùn)。其后研究造成畸胎的機(jī)理時(shí)，發(fā)現(xiàn)S-(-)異構(gòu)體的二酰亞胺環(huán)因酶促水解而生成鄰苯二甲酰谷氨酸，后者可滲透胎盤，干擾胎兒的谷氨酸類物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槿~酸的生化反應(yīng)，從而致畸。可是，R異構(gòu)體不易與酶結(jié)合，因而并不致畸。兩對映體都有鎮(zhèn)靜作用，最初該藥生產(chǎn)時(shí)如將旋光異構(gòu)體分開，本可避免產(chǎn)生畸

9、胎慘禍。 沙利度胺 鄰苯二甲酰谷氨酸 黃曲霉毒素可誘發(fā)肝癌。它在體內(nèi)還原為黃曲霉醇(alfatoxicol)后者比黃曲霉毒素有更強(qiáng)效致變與致癌活性，黃曲霉毒素在哺乳動(dòng)物體內(nèi)還原時(shí)，產(chǎn)生1S和1R兩種醇異構(gòu)體。寄生體內(nèi)的大多數(shù)細(xì)菌與真菌或肝臟的線粒體產(chǎn)生1S醇，但某些微生物可產(chǎn)生1R醇。1R醇的致癌作用遠(yuǎn)比1S醇強(qiáng)。 6.2 幾何異構(gòu)體 幾何異構(gòu)體間不但理化性質(zhì)不同，藥理作用也有差異。反式乙烯雌酚有雌激素樣作用，而順式體則無雌激素樣作用，因而在己烯雌酚中順式體只被視作雜質(zhì)。 反式己烯雌酚 順式己烯雌酚 硫霉素的四員環(huán)上兩氫原子分處環(huán)的兩側(cè)，是反式構(gòu)型具有抑菌作用，相應(yīng)的順式異構(gòu)休，其兩氫原子在環(huán)

10、的同側(cè)便沒有抗菌作用。消炎止痛藥舒林酸(solindac)的Z幾何異構(gòu)體有抗炎作用其芳環(huán)與并環(huán)在雙鍵的同側(cè)，但E異構(gòu)體不具抗炎活性，兩環(huán)系在雙鍵的異側(cè)。 Z舒林酸(抗炎) E舒林酸(無抗炎活性) 順鉑(cisplatin)是二價(jià)鉑離子的配位化合物，對睪丸、卵巢、宮頸、膀胱、頭與頸等多種癌瘤有治療效用。對與鉑相連結(jié)的氨與氯說來是順式異構(gòu)體，其反式異構(gòu)體沒有抗癌作用。 癌細(xì)胞核酸的兩條雙螺旋鏈的堿基以氫鍵相結(jié)合，因而其堿基對在同一平面上。順式鉑配位化合物在氯離子離去后，可與堿基對形成穩(wěn)定的交聯(lián)化合物，從而干擾癌細(xì)胞核 酸復(fù)制，因而有抗癌活性。反式化合物不能與這平面構(gòu)型的堿基對形成穩(wěn)定的交聯(lián)化合物，

11、因而缺乏抗癌活性。 甾體化合物分子中有4個(gè)環(huán)。在多數(shù)化合物中，C/D環(huán)都是反式，A./B環(huán)的順、反式隨化合物各異。膽固醇及其同型化合物中，A/B環(huán)呈反式，稱5結(jié)構(gòu)，其分子的骨架顯得平展。糞甾醇及其同型化合物的A/B環(huán)呈順式，稱5結(jié)構(gòu)，A環(huán)與B環(huán)處較厚。分子形象的不同，必然反映在與其契合的受體結(jié)構(gòu)不同。 5A/B反式 5A/B順式 6.3 藥效基團(tuán) 作用在同一受體的不同藥物，不論是激動(dòng)劑還是拮抗劑，往往有著相似的結(jié)構(gòu)部分，可能正是與受體結(jié)合的相同部位。這部分稱藥效基團(tuán)(pharmacophore)。 青霉素與頭孢菌素類抗生素都因抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而有抗菌作用。近年發(fā)現(xiàn)一類單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素(

12、monobactams)如氨曲南(aztreonam)，也能抑制細(xì)菌合成細(xì)胞壁。從這三類抗生素的結(jié)構(gòu)看來，帶有酰胺側(cè)鏈的環(huán)丁內(nèi)酰胺為共同的結(jié)構(gòu)。 青霉素類 頭孢菌素類 單環(huán)內(nèi)酰胺類 培高利特(pergolide)是一個(gè)麥角生物堿，對多巴胺神經(jīng)D1和D2受體有激動(dòng)作用，因而對震顫麻痹癥有緩解癥狀的效用，這意味著培高利特與多巴胺作用在同一受體。 多巴胺 培高利特 己烯雌酚(diethylstibestril, DES)是雌激素作用樣藥物；4羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)是雌激素受體拮抗藥；R5020是孕激素類藥，Ru486是抗孕激素類藥，因而可用于計(jì)劃生育。在激動(dòng)劑與拮抗劑間

13、，都有著共同的結(jié)構(gòu)成分。在己烯雌酚和4羥基他莫昔芬分子是反式幾何構(gòu)型，順式異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)與藥效結(jié)構(gòu)不同，因而沒有活性。 西咪替丁(Cimetidine)是組胺H2受體拮抗劑，有抑制胃酸分泌作用，用以治療消化道潰瘍，另一H2受體拮抗劑氨基三氮唑化合物從外表看與西咪替丁并無相似之處，但從三維結(jié)構(gòu)看其藥效基團(tuán)頗為明顯。 西咪替丁 氨基三氮唑化合物 6.4 構(gòu)象 去甲腎上腺素分子的側(cè)鏈上兩碳原子旋轉(zhuǎn)在各種不同角度時(shí)，氨基與芳基成對位交叉式的能量最低，麻黃堿的結(jié)構(gòu)符合這構(gòu)象。在去甲腎上腺素，O與N相距2.86埃，在麻黃堿為2.95埃；反之，假性麻黃堿為鄰位交叉式，構(gòu)象不同，意味著與同一受體的契合不利，因此

14、擬交感作用很弱。 對位交叉式 鄰位交叉式 重疊式 多巴胺與去甲腎上腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)十分相象，只在側(cè)鏈上少去一個(gè)羥基，但計(jì)算結(jié)果以鄰位交叉式能量最低，因?yàn)閭?cè)鏈上無OH基就不會(huì)與氨基產(chǎn)生引力。多巴胺與去甲腎上腺素構(gòu)象既不一，相適應(yīng)的受體自不同。 由于側(cè)鏈上CC鏈的旋轉(zhuǎn)，多巴胺既可以延伸式構(gòu)象，也可以折疊式構(gòu)象存在。 應(yīng)用X射線衍射或核磁共振等方法測定，及用量子化學(xué)方法計(jì)算都預(yù)示兩種構(gòu)象都有可能存在。為了探索受體與哪種構(gòu)象結(jié)合，采用結(jié)構(gòu)上剛性的環(huán)丁烷化合物作為模型。藥理試驗(yàn)比較這二異構(gòu)的多巴胺擬似作用，結(jié)果反式化合物比順式化合物作用更強(qiáng)。 反式(模擬延伸式) 順式(模擬折疊式) (-)-阿樸嗎啡 (+

15、)布他拉莫 (+)異布他拉莫 (+)Octoclothepine X射線衍射試驗(yàn)表明，多巴胺受體激動(dòng)劑阿樸嗎啡(apomorphine)和拮抗劑布他拉莫(butaclamol)、異布他拉莫和octoclothepin等分子內(nèi)，都有延伸式多巴胺結(jié)構(gòu)存在。這些化合物都是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具有剛性。多巴胺側(cè)鏈旋轉(zhuǎn)時(shí)，環(huán)上的羥基與側(cè)鏈上氨基間距離可隨著旋轉(zhuǎn)在不同角度而變異。下列與旋轉(zhuǎn)體代表旋轉(zhuǎn)在不同角度時(shí)的構(gòu)象。 旋轉(zhuǎn)體 旋轉(zhuǎn)體以5,6-二羥基-2-氨基四氫萘模擬旋轉(zhuǎn)體的構(gòu)象，6,7-二羥基-2-氨基四氫萘模擬旋轉(zhuǎn)體。 比較一系列氨基上帶有各種不同取代基的兩類位置異構(gòu)體抑制大鼠自發(fā)性運(yùn)動(dòng)活力，都是5,6-二羥

16、基化合物的作用遠(yuǎn)強(qiáng)，表多巴胺旋轉(zhuǎn)在旋轉(zhuǎn)體的位置與受體結(jié)合。第七節(jié) 理化性質(zhì) 任何藥物均需及時(shí)抵達(dá)作用部位，并維持一定濃度和一定時(shí)間，才能與受體結(jié)合，產(chǎn)生一定的藥理效應(yīng)，從而發(fā)揮預(yù)期的治療作用。血管外給藥是常用的給藥方式，大多數(shù)藥物在出現(xiàn)全身作用以前必須先被吸收。藥物必須有一定水溶性，才能通過體液的轉(zhuǎn)運(yùn)。硫酸鋇不溶于水，進(jìn)入體內(nèi)后迅速排泄，不產(chǎn)生藥理作用。碳酸鋇雖不具水溶性，但在酸性的胃液內(nèi)溶化為鋇離子，便呈現(xiàn)毒性。另一方面，藥物必先通過生物膜，才能進(jìn)入細(xì)胞以內(nèi)。生物體通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。攝取氨基酸、糖類、嘌呤、嘧啶等生命必須物質(zhì)；但藥物是外源物質(zhì)，大多通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式擴(kuò)散滲透通過生物膜。左旋的甲氨蝶

17、呤或左旋多巴可通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過腸壁，但右旋體只能通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。生物膜的主要成分是脂質(zhì)，因此藥物必須有一定脂溶性，才能透過生物膜。水溶性與脂溶性是相矛盾的物理性質(zhì)，水溶性大了脂溶性就小，藥物必須有合適的水溶性與脂溶性的平衡才有利于吸收與分布。7.1 電離度與吸收 水是極化分子，有較大偶極矩值，與帶有電荷的離子間產(chǎn)生靜電引力，因而離子化的物質(zhì)，在體液內(nèi)是水合的。水合不但使離子體積增大，并使分子易溶于水，難溶于脂，因而更難通過生物膜。強(qiáng)酸或強(qiáng)堿是高度電離物質(zhì)，不易滲入組織。弱酸或弱堿在體內(nèi)部分電離，可經(jīng)未電離分子型式通過生物膜。溴芐銨(Bretylium)本有降壓作用，但因其為季銨鹽，很易電離為

18、離子，致使吸收不良且不規(guī)則，影響藥效?；撬崾菑?qiáng)酸，不易吸收，因而一般毒性很低， 無甚生物活性。嗎啡分子中的羥基如換以磺酸基，便失去鎮(zhèn)痛作用。巴比妥類藥物是烯醇型弱酸，不但口服吸收良好，且易透過血腦屏障 ，抑制中樞神經(jīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉等作用。7.2 油水分配系數(shù) 除了電離度以外，氫鍵形成的趨勢也是支配藥物溶解于水的一個(gè)因素，氧及氮帶有孤對電子，對氫離子有親和力，因而有水溶趨向。COOH、R2PO-4、CO、OH、NH2、NR2等基團(tuán)也助長水溶。醚或硫醚鍵等導(dǎo)致親脂性增高。 藥物的水溶性與脂溶性間平衡用油水分配系數(shù)(以P表示。為了實(shí)驗(yàn)方便，一般用正辛醇代表脂。 7.3 親脂性 親脂性的物質(zhì)才

19、能擴(kuò)散滲透細(xì)胞膜。在血液循環(huán)中的藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)，也要通過高度親脂性的血腦屏障。 去甲腎上腺素帶有個(gè)3個(gè)羥基與1個(gè)氨基，都是親水性基團(tuán)，因而這化合物水溶性較高，脂溶性較低，便不易透過血腦屏障而進(jìn)入中樞神經(jīng)。分中每增加一個(gè)CH2基，油水分配系數(shù)可增23倍。將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸?，仙人球毒堿(mescaline)很易透入中樞神經(jīng)，產(chǎn)生致幻作用。 去甲腎上腺素 仙人球毒堿 諾氟沙星(Norfloxacin)又稱氟哌酸，是優(yōu)良的抗菌藥物，喹啉環(huán)上氮取代的是乙基。乙基如變換為環(huán)丙基，增加了一個(gè)CH2，增高了脂溶性，但基團(tuán)的體積并未增大，不致影響與受體靠近。這化合物為環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，更

20、易透過生物膜，抗感染作用也更強(qiáng)。 諾氟沙星 環(huán)丙沙星 紅霉素(Erythromycin)是十四員環(huán)內(nèi)酯抗生素，因能治螺桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等微生物感染的疾病而受重視，但吸收不夠好。將分子內(nèi)第6位取代的羥基改換為甲氧基，增加一個(gè)CH2，成為克拉紅霉素(clarithromycin)，脂溶性增高，吸收也改善。 巴比妥類催眠藥例如戊巴比妥(pentobarbital)的氧改換為硫，成為硫巴比妥。由于硫的原子半徑比氧大，形成氫鍵的趨向減低，因而硫化合物比相應(yīng)氧化合物的親水性降低，脂溶性便增高，因之硫噴妥(thiopental)吸收比巴比妥快，起效迅速，但又因被積貯體內(nèi)的脂肪所吸收，催眠作用的持

21、續(xù)時(shí)間較短。 戊巴比妥 硫噴妥7.4 親水性抗癌生物堿喜樹堿(camptothecin)用以治療胃癌、頭和頸腫瘤及膀胱癌。由于喜樹堿不溶于水，應(yīng)用時(shí)將其制成鈉鹽，但形成鈉鹽的同時(shí)打開了內(nèi)酯環(huán)。 喜樹堿的抗癌作用是由于抑制拓樸異構(gòu)化酶I(topoisomerase I)，而抑制這酶需要完整的內(nèi)酯環(huán)。在第7位引入N-甲基哌嗪甲基，這基團(tuán)呈堿性，可形成水溶性的三氟乙酸鹽，抗癌作用更有增強(qiáng)。 喜樹堿 鈉鹽可樂定(clonidine)不但降低動(dòng)脈血壓，也能使青光眼患者眼壓降低。這藥物有較高親脂性，易于滲透血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)，從而產(chǎn)生中樞性副作用。 在其苯環(huán)加進(jìn)親水性的氨基取代，脂溶性便降低，可不產(chǎn)生

22、中樞性副作用，但仍保持降低眼壓作用。 可樂定 氨基可樂定7.5 定量構(gòu)效關(guān)系 從以上各節(jié)，可見藥理作用受到電荷分布、空間排列、油水分配因素影響。但是，前節(jié)敘述都是定性的。試將各種因素用物理化學(xué)參數(shù)表示，并與藥理作用間關(guān)系用一定數(shù)學(xué)方程來表示，是近年構(gòu)效關(guān)系研究中十分活躍的課題，稱定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)。從一個(gè)母體化合物(或稱先導(dǎo)化合物)引進(jìn)各種取代基，回歸分析取代基的電子效應(yīng)、空間效應(yīng)，疏水效應(yīng)等對藥理作用的影響。電子效應(yīng)采用Hammett取代常數(shù)表示。計(jì)算某個(gè)取代基Y的常數(shù)，可將其取代在苯甲酸，從帶取代基的苯甲酸Y-C6H4-COOH與不帶取代的苯甲酸C6H5COOH的電離常數(shù)K求出。苯甲

23、酸在于水中電離的值定為1， 這樣就可計(jì)算各取代基的值。 K-YC6H4-COOH log KC6H4COOH 立體效應(yīng)采用Taft的立體參數(shù)Es代表。基團(tuán)取代在乙酸甲酯，就會(huì)因空間障礙而減緩乙酸甲酯的水解速率。比較帶取代基與不帶取代基的乙酸甲酯在水與丙酮溶劑中酸水解的速率常數(shù)，并以甲基為標(biāo)準(zhǔn)，即可算出立體參數(shù)。 EsY=logKY-CH2COOCH3logKCH3COOCH3 除了這些參數(shù)以外，其他理化數(shù)值也可應(yīng)用于定量構(gòu)效關(guān)系，例如還原電位、偶極矩、誘導(dǎo)與共軛效應(yīng)，形成氫鍵與形成螯合物的能力，紅外光譜與核磁共振譜等也可用以代表電子效應(yīng)；取代基的范德華半徑或克分子振射率也可衡量立體效應(yīng)。 將一

24、個(gè)母體化合物引進(jìn)各種取代基而產(chǎn)生的一些衍生物，其生物作用應(yīng)是相應(yīng)參數(shù)的函數(shù)，例如按線性模型： log1/c=a + blogP + c + dEs式中C代表有一定生物作用時(shí)的濃度，a、b、c、d均為常數(shù)。通過測定幾個(gè)化合物的生物作用與參數(shù)，解聯(lián)立方程式即可算出各常數(shù)。常數(shù)確定后， 根據(jù)方程式可算出未知化合物的生物作用，這樣有助于找出高效新藥應(yīng)帶有的取代基。 許多藥物的活性與油水分配系數(shù)有一定關(guān)系，但經(jīng)多次試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)活性與油水分配系數(shù)之間常不是簡單的線性關(guān)系，有許多實(shí)例中是拋物線關(guān)系。例如許多苯乙胺類化合物， 如苯丙胺(amphetamine)有致幻作用，帶有各種不同取代基的苯乙胺類化合物的各項(xiàng)

25、參數(shù)經(jīng)回歸計(jì)算歸納出致幻作用與logP的平方有直接關(guān)系： logMU=-3.17(±1.61)+3.15(±1.33)logP0.50(±0.25)(logP)2 n=26 r=0.79 s=0.41 式中r為相關(guān)系數(shù)，s為標(biāo)準(zhǔn)差，n=26表示回歸了26個(gè)帶有R、R1、R2不同取代的化合物后得出的關(guān)系式。 定量構(gòu)效關(guān)系的準(zhǔn)確性，有賴于所采用的數(shù)學(xué)模型、參數(shù)及數(shù)據(jù) 數(shù)量與可靠性，經(jīng)十余年的研究，對計(jì)算的方法已有很多進(jìn)展與革新。 然而，前述定量構(gòu)效關(guān)系的方法僅為二維方法，近年應(yīng)用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，發(fā)展了三維定量構(gòu)效關(guān)系，即根據(jù)藥物的三維結(jié)構(gòu)所進(jìn)行的定量構(gòu)效關(guān)系研究，用定

26、量構(gòu)效關(guān)系與計(jì)算機(jī)圖形學(xué)相結(jié)合的構(gòu)效關(guān)系，其內(nèi)容為選擇一組對生物系統(tǒng)具有明確響應(yīng)值的分子，根據(jù)一些預(yù)定的取向規(guī)則進(jìn)行分子疊加，計(jì)算空間參數(shù)，檢驗(yàn)所產(chǎn)生函數(shù)的自洽性與預(yù)測能力，這方法的運(yùn)用將有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，從而有助于新藥結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。 曾經(jīng)改變連接酰胺鍵的R，試驗(yàn)一系列半合成青霉素。將20個(gè)化合物的半數(shù)有效劑量作為C值，計(jì)算結(jié)果logP項(xiàng)是負(fù)數(shù)，表示親脂性愈高則抗菌作用愈弱，其原因由于親脂性高則與血漿蛋白結(jié)合而到不到作用部位。原來設(shè)計(jì)時(shí)將R盡量用龐大的基團(tuán)，以便使四員環(huán)的內(nèi)酰胺穩(wěn)定不致裂解水解，但基團(tuán)龐大則親脂性增高，不利于抗菌作用，從定量構(gòu)效關(guān)系可見對藥物設(shè)計(jì)的助益。第八節(jié) 代謝轉(zhuǎn)化 藥物

27、或毒物進(jìn)入體內(nèi)，大多經(jīng)酶的催化進(jìn)行化學(xué)變化，成為水溶性化合物排出體外。在一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化中，有的代謝產(chǎn)物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的產(chǎn)物不具活性，有毒化合物轉(zhuǎn)化為無活性的化合物，便產(chǎn)生解毒的效果。8.1 羥化反應(yīng) 氧化是代謝轉(zhuǎn)化常遇的反應(yīng)，其中氧化的一種方式為將碳所連接的氫原子氧化為羥基。在脂肪族碳鏈中，羥基可引入在碳鏈的末端，也可引入在碳鏈末端旁邊的碳原子上，也可發(fā)生在烯丙基(如司可巴比妥的羥化)或芐基。 戊巴比妥羥化 司可巴比妥羥化 甲磺丁尿環(huán)上的甲基可代謝轉(zhuǎn)化為羥甲基，于是失去活性。如將這甲基改變?yōu)槁?，就可增加代謝的穩(wěn)定性，從而延長對糖尿病的治療作用。 芳環(huán)在代謝過程先成環(huán)氧化合

28、物，再裂環(huán)成酚。苯環(huán)上如有NH2、CH3、OCH3等推電子基團(tuán)，氧化便加速，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物以對位羥基化合物占優(yōu)。苯環(huán)上如有NO2、CONH2、COOH等拉電子基團(tuán)，代謝氧化便減慢。苯環(huán)上如存有體積龐大的基團(tuán)，羥化發(fā)生在遠(yuǎn)離取代基的位置。 8.2 脫烷基反應(yīng) 烷氧基代謝轉(zhuǎn)化成羥基，脫烷基實(shí)際經(jīng)過氧化為羥基化合物的中間步驟。 可待因的苯環(huán)上甲氧基代謝轉(zhuǎn)化為羥基 氨基上的取代甲基也以同樣機(jī)理脫去 英芐胺(Encainide)代謝轉(zhuǎn)化時(shí)先脫去氧上的甲基，成為O去甲英芐胺(ODE)，后者抗心律失常作用比英芐胺更強(qiáng)，繼而再脫去氮己環(huán)上的甲基，成為N去甲英芐胺(NDE)，仍有與英芐胺相似的抗心律常作用。 抗抑郁藥

29、米帕明(imipramine)代謝轉(zhuǎn)化脫去氨基上的甲基，成為去甲米帕明(desipramine)，活性更有增強(qiáng)，也可環(huán)上第2位氧化為羥基。吸煙時(shí)吸入煙草中的煙堿，既可脫去氮上的甲基，也可使吡咯烷環(huán)破裂氧化，最終形成亞硝基化合物而誘發(fā)肺癌。8.3 醇的氧化 仲醇可代謝轉(zhuǎn)化為酮，伴隨著藥理作用減弱。雌二醇分子中引進(jìn)17炔乙基取代，就增加空間位阻，使近側(cè)羥基的代謝氧化減慢，因而17炔乙基雌二醇是強(qiáng)效雌激素作用藥物。伯醇經(jīng)脫氫酶的催化代謝轉(zhuǎn)化為醛化合物。甲醇脫氫后為甲醛，后者有高度活性，可與體內(nèi)有關(guān)生命活動(dòng)的氨基化合物縮合，因而有很高毒性，從而有致命或致盲的毒性。乙醇代謝轉(zhuǎn)化為乙醛。乙醛的化學(xué)活性或毒

30、性雖不及甲醛，但可與兒茶酚胺、氨基等活性化合物縮合，從而產(chǎn)生焦慮。煩燥等毒性癥狀。例如乙醛與色胺或色氨酸縮合形成環(huán)狀化合物四氫哈爾滿(tetrahydroharmane)。 色氨酸 色胺 8.4 氮化合物的氧化 氨基或雜環(huán)上的氮代謝氧化可生成氮氧化物，羥胺、羥胺酸(RCONHOH)等化合物，這類產(chǎn)物毒性較高，可導(dǎo)致溶血、致畸、致癌等作用，或?qū)е伦冃匝t蛋白的產(chǎn)生。芳香胺的鄰位如有并環(huán)，氧化受到阻滯。2萘胺有致癌作用，而1萘胺無致癌作用，就因后者不易氧化成毒性產(chǎn)物。利多卡因環(huán)上兩個(gè)鄰位甲基產(chǎn)生位阻，氨基難以氧化，因而沒有致癌作用。醋氨酚、非那西丁以及若干局部麻醉藥與抗心律失常藥的氨基都可在體內(nèi)羥

31、化，醋氨酚的肝臟毒性由于氧化，非那西丁的羥胺產(chǎn)物對大鼠有致癌作用。 抗組胺藥氯環(huán)嗪環(huán)上的氮轉(zhuǎn)化為氮氧化合物后，抗組胺作用減弱，但抗瘧藥米帕林(mepacrine)與阿莫地喹經(jīng)類似氧化后，抗瘧作用增加。多巴胺等的代謝氧化脫去氨基，成為醛，再氧化為酸。8.5 硫化合物的氧化 雜環(huán)類藥物的環(huán)上硫原子代謝氧化可生成亞砜或砜化合物。氯丙嗪代謝轉(zhuǎn)化為亞砜，而硫利達(dá)嗪(thioridazine)轉(zhuǎn)化為砜化合物。 消炎藥舒林酸(sulindac)代謝轉(zhuǎn)化為相應(yīng)砜化合物，便失去活性，但也可還原為硫醚化合物，卻是真正的活性化合物。 脫硫反應(yīng)也屬硫的氧化范疇。硫原子先羥化，然后脫硫而轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶衔?。例如硫噴妥代謝

32、為戊巴比妥。8.6 還原反應(yīng) 碳碳雙鍵在代謝轉(zhuǎn)化中可還原為飽和化合物。前列腺素E1的C13-C14雙鏈還原后，生理作用減弱。 酮類藥物華法林(warfarin)的羰基還原后，活性就降低。類似藥物苯丙香豆素(phenprocoumon)不帶羰基，就不發(fā)生代謝還原反應(yīng)因而作用時(shí)間延長。 華法林 苯丙香豆素 硝基可還原為羥胺，羥胺能產(chǎn)生毒副作用，已如前述。氯霉素的副作用可能由代謝后產(chǎn)生。8.7 水解反應(yīng) 酯或酰胺類藥物的代謝途徑包括酯鍵或酰胺鍵的水解?？顾幮缘募?xì)菌產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，將青霉素的內(nèi)酰胺水解，從而使藥物失效。 強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥芬太尼(fentanyl)代謝轉(zhuǎn)化不但可脫去氮上取代的苯乙基，也可將酰胺水

33、解。 芬太尼8.8 乙?；磻?yīng) 磺胺、肼、對氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)行乙酰化。普魯卡因胺的乙?；x產(chǎn)物仍保持與原藥相近的抗心律失常作用，但更穩(wěn)定。這樣，普魯卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生。普魯卡因胺長期服用可誘發(fā)紅斑狼瘡，但不帶游離氨基的代謝產(chǎn)物不致引起紅斑狼瘡綜合癥。8.9 甲基化反應(yīng) 兒茶酚胺通過兒茶酚胺轉(zhuǎn)甲基酶的作用，環(huán)上間位羥基進(jìn)行甲基化而代謝轉(zhuǎn)化。利用這性質(zhì)，將兒茶酚胺的間位羥基改造為羥甲基，甲基化反應(yīng)受阻，藥物的效用便延長。沙丁胺醇(sulbutamol)有效地?cái)U(kuò)張支氣管，作用持續(xù)達(dá)4小時(shí)，遠(yuǎn)比異丙腎上腺素作用強(qiáng)并更持久。8.10 縮合反應(yīng) 代謝轉(zhuǎn)化的最終目

34、的是將外來物質(zhì)變?yōu)樗苄裕岳判?，所以如前述官能團(tuán)變化后，便和葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等縮合。 水楊酰胺的羥基與葡萄糖醛酸縮合，成為葡萄糖醛酸甙。治療艾滋病藥物齊多夫定或其疊氮基還原為氨基產(chǎn)物也可與葡萄糖醛酸縮合。水楊酸或?qū)Π被畻钏釀t由其羧基與甘氨酸或谷氨酰胺的氨基縮合。 谷胱甘肽(Glutathione)帶有巰基，可加成至藥物分子的親電中心。降血脂藥氯貝特(clofibrate)的酯先水解，再與谷胱甘肽縮合。8.11 結(jié)構(gòu)修飾改變代謝轉(zhuǎn)化的速率 如果一個(gè)藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化促使藥理作用消失，結(jié)構(gòu)修飾倘能阻滯代謝轉(zhuǎn)化，便能延長藥物的藥效。腎上腺素受體拮抗劑美托洛爾(metoprolol)有降低血

35、壓、減慢心率等效應(yīng)，但因甲氧基的甲基在代謝轉(zhuǎn)化時(shí)很易脫法，藥物作用持續(xù)不長。將甲基的1個(gè)氫改換成環(huán)丙基，成為倍他洛爾(betaxolol)，則因環(huán)丙基的位阻作用，氧上烴基的代謝脫除速率大為減緩，藥理作用便延長。 消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸(diclofenac)苯環(huán)對位的氫易被代謝氧化轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，因而在人體內(nèi)半衰期只有1小時(shí)左右，作用很快消失。結(jié)構(gòu)修飾將鄰位取代的1個(gè)氯遷移到對位，成為芬氯酸(fenclofenac)，對位已被氯占去，已無氫可氧化，代謝轉(zhuǎn)化受到阻滯，因而芬氯酸半衰期在20小時(shí)以上。 雙氯芬酸 芬氯酸另一方面，結(jié)構(gòu)修飾也能有意識(shí)地加速藥物的代謝轉(zhuǎn)化，而縮短藥效。胺碘酮(Amiodaron

36、e)是抗心律失常藥，但對肝臟、腎臟、肺臟有毒性，長期用大劑量治療的患者曾發(fā)生死亡病例。將呋喃環(huán)上的丁基側(cè)鏈改造為甲氧羰甲基，因?yàn)轷ズ芤姿?，但仍保有抗心律失常作用，成為短效藥物?胺碘酮 ATI2001第9節(jié) 藥物潛優(yōu)化 利用藥物的代謝轉(zhuǎn)化原理，將藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行某種改造, 借以改變其物理化學(xué)性質(zhì)，以有利于吸收分布。待其到達(dá)體內(nèi)作用部位后，又經(jīng)酶的作用，脫去引入的保擴(kuò)基團(tuán)，恢復(fù)其原來結(jié)構(gòu)，于是可與受體結(jié)合，發(fā)揮作用。這種結(jié)構(gòu)改造手段， 稱為藥物潛優(yōu)化。有保護(hù)基或經(jīng)改造的化合物，其本身不一定有藥效，但在體內(nèi)易于代謝轉(zhuǎn)化為原藥，稱為潛藥(prodrug)。9.1 增加水溶性有些藥物不溶于水，應(yīng)用不便，

37、引入羧基，磺酸基等酸性基便很易形成水溶的鹽，或引入氨基帶堿性基團(tuán)，與酸也可生成水溶性鹽，于是都可以其水溶液制成針劑。引入羥基也可增加水溶性。引入的基團(tuán)在體內(nèi)很易代謝脫去，恢復(fù)原來的結(jié)構(gòu)。甾體藥物潑尼松龍(prednisolone)不溶于水，但利用其側(cè)鏈上羥基，可引入水溶性基團(tuán)。鬼臼毒素依托泊甙(etoposide)是抗癌藥，因其水溶性太低而臨床應(yīng)用受阻，將苯環(huán)第4位羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿狨?，成為etopofos(BMY-40481)，便成水溶性潛藥。 依托泊甙 BMY404819.2 增加脂溶性 有些藥物的脂溶性較低，不易滲透細(xì)胞膜而吸收，例如半合成青霉素氨芐西林的生物利用度只有33，只好加大劑量，而

38、在結(jié)腸內(nèi)濃度過高易引起腹瀉，如將羧基酯化為特戊酰氧甲酯，成為匹氨西林(pivmecillin)，或制成酞乙叉酯巴坎西林(bacampicillin)，便能有效地吸收，而到達(dá)作用部位后，又很易水解面恢復(fù)成氨芐西林。 抗艾滋病藥物齊多夫定的半衰期較短，且不易滲入腦組織。如用1,4-二氫1-甲基煙酸將其糖上第5位羥基酯化，則因增高脂溶性而有利于滲入腦內(nèi)，更因在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解作用逐漸進(jìn)行，可起長效作用，最終在體內(nèi)水解為齊多夫定而發(fā)揮治療艾滋病的作用。 潛藥 齊多夫定(原藥)巴氯芬(Baclofen)有助于防治癲癇，但因其高度親水性，給藥后能進(jìn)入中樞神經(jīng)的還不到1，設(shè)計(jì)對氨苯基3-四氫吡咯為潛藥，即能屏

39、蔽藥物的極性。它在體內(nèi)經(jīng)羥化等一系列反應(yīng)，仍可變回巴氯芬。諾氟沙星(Norfloxacin)是強(qiáng)效的合成抗菌藥物，對革蘭氏陽性菌與與陰性菌均有抗菌作用，但口服吸收并不完全，可能由于可形成兩性離子之故。如將羧基改變?yōu)槿┗?，在體內(nèi)可通過酶的作用氧化為酸。這醛化合物在體外對大腸桿菌的作用不強(qiáng)，但在體內(nèi)有強(qiáng)大的抗菌作用，口服以后，血漿內(nèi)的諾氟沙星濃度比原藥更高。 諾氟沙星普萘洛爾等受體拮抗劑可降低眼壓，但因可產(chǎn)生心血管及呼吸系統(tǒng)等副作用，不能直接用于滴眼劑以治療青光眼。如將醇氧化為酮，可免除這類副作用，而在虹膜、睫狀體內(nèi)可將酮還原為醇，仍可產(chǎn)生眼壓降低作用，但酮化合物不穩(wěn)定，再轉(zhuǎn)變成肟，可用于治療青光

40、眼。 普萘洛爾 潛藥 9.3 改變酸堿性 乙酰水楊酸即阿司匹林的酸性可刺激胃粘膜，羥基上的乙?；谘獫{內(nèi)也很易水解，因而半衰期很短，將羧基與乙酰潛優(yōu)化，制成非酸性的原酸酯，便可避免對胃粘膜的刺激性，但在體內(nèi)仍可水解為乙酰水楊酸而發(fā)揮藥效。 Brontril9.4 增高選擇性皮質(zhì)酮類藥物制成半乳糖(或其他糖)甙，糖的分子大，且?guī)в卸鄠€(gè)羥基，使水溶性增高，脂溶性降低，口服后在胃內(nèi)和小腸內(nèi)不會(huì)吸收。到達(dá)結(jié)腸后，寄生該處的細(xì)菌將糖甙水解，釋放原藥，于是藥物選擇性分布在大腸，治療該處的炎癥。5-氟尿嘧啶有抗癌、抗菌、抗真菌等作用，但其毒性較高。人體細(xì)胞對多肽有識(shí)別能力，只攝入對本身生化作用有用的多肽，但

41、細(xì)菌缺乏識(shí)別能力，對眾多的肽鏈都有親和力而攝入細(xì)胞內(nèi)，因而如將5氟尿嘧啶連接一個(gè)多肽，這多肽化合物可攝入細(xì)菌細(xì)胞，而不能進(jìn)入人體細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞后重又分解而釋出5-氟尿嘧啶，因而對細(xì)菌有毒性而對病人無毒性。第十節(jié) 癌 癥10.1 良性腫瘤與惡性腫瘤 細(xì)胞失去控制增生，形成腫塊，是為腫瘤。腫瘤可分成良性腫瘤和惡性腫瘤。良性腫瘤一般生長很緩慢，其大小在較長期內(nèi)未見明顯變化，惡性腫瘤卻生長迅速，短期內(nèi)體積明顯長大。良性腫瘤與周圍組織的界線很清楚，惡性腫瘤與周圍組織界限不清。良性腫瘤不易轉(zhuǎn)移，切除后不會(huì)復(fù)發(fā)；惡性腫瘤易于轉(zhuǎn)移，切除后仍可復(fù)發(fā)。惡性腫瘤中80%以上發(fā)生在人體組織器官的上皮組織，統(tǒng)稱為癌

42、。另一些腫瘤發(fā)生在肌肉、脂肪、骨骼、血管、淋巴以及纖維結(jié)締組織，稱為肉瘤。可是，多數(shù)人往往將惡性腫瘤統(tǒng)稱為癌。 癌的腫塊既可發(fā)生在體表或體腔，也可生長在肌肉、骨骼，生長在體表的腫塊很易發(fā)覺。體腔內(nèi)的腫塊雖看不到，由于阻塞腔道，產(chǎn)生癥狀而可引人注意。例如肺癌腫塊如生長在支氣管里，因堵塞呼吸道而使患者感覺呼吸困難，發(fā)生咳嗽、咯痰等；生在消化道的腫塊可令患者吞咽梗阻，產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、腫脹、便秘等癥狀。發(fā)生在神經(jīng)組織，或者壓迫神經(jīng)的腫塊，令患者產(chǎn)生痛覺。 早期診斷出來的癌癥，大多可有效地治療，但許多患者診斷出來時(shí)已到晚期，造成治 療的困難，因而死亡率很高。癌細(xì)胞能從腫瘤組織脫離，隨著血流飄移，到

43、另一器官定居，繼續(xù)生長繁殖，成為轉(zhuǎn)移性癌。絕大多數(shù)患者不是由于原發(fā)性癌而死亡。因?yàn)樵l(fā)性癌瘤可用手術(shù)切除。許多患者本可痊愈，卻因轉(zhuǎn)移的群落不易察覺，于是隔了一段時(shí)間后，終因轉(zhuǎn)移癌的發(fā)作而不治。正常細(xì)胞在分裂增殖的同時(shí)，還進(jìn)一步發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，使各種細(xì)胞的功能發(fā)生變異，成為不同種類的細(xì)胞，這過程稱為“分化”。在胎兒形成以前，卵細(xì)胞與精子結(jié)合形成胚胎，這時(shí)分裂生成的細(xì)胞彼此相似。以后細(xì)胞逐漸繁殖增多，出現(xiàn)分化，形成不同種類的細(xì)胞，結(jié)構(gòu)和功能互異，例如肝細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，才能形成完整的人體。各種不同種類的正常細(xì)胞在功能上有著精巧的分工，互相協(xié)調(diào)產(chǎn)生生命的整體功能。正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞以后，產(chǎn)

44、生不同的細(xì)胞表面特征或細(xì)胞膜化學(xué)變化，脫離了機(jī)體的正?？刂贫鵁o秩序地增殖。無論正常細(xì)胞或癌細(xì)胞，都可從體內(nèi)取出，加上營養(yǎng)液，在體溫箱內(nèi)于37培養(yǎng)，仍可繼續(xù)生長。當(dāng)細(xì)胞分裂增殖，逐漸擁擠在一起時(shí)，正常細(xì)胞互相接觸后，細(xì)胞間可互通信息，便停止了分裂，因而只形成一薄層，稱“接觸抑制”。癌細(xì)胞卻不同，即使擠在一起，仍可向上推積，繼續(xù)分裂繁殖，其增生并不根據(jù)機(jī)體的需要，不斷地一代代產(chǎn)生異常細(xì)胞，終于形成腫塊。癌細(xì)胞增生雖多，生長的細(xì)胞卻停留在未分化的幼稚階段，甚至接近胚胎細(xì)胞的形態(tài)。腫瘤細(xì)胞愈是未分化，惡性的程度也愈高。正常細(xì)胞的生長和活動(dòng)時(shí)刻需要氧的供給。人體各種正常細(xì)胞都有一定的壽命，逐漸趨于衰亡，

45、 再由新生的細(xì)胞替代；但癌細(xì)胞的壽命更長，很少死亡，癌瘤也生長得愈來愈大，腫瘤細(xì)胞還能在無氧的下生存，依靠葡萄糖酵解取得能量，生命十分頑強(qiáng)。10.2 目前應(yīng)用或試驗(yàn)的抗癌藥物 a. 拮抗核酸生物合成 癌細(xì)胞分裂繁殖迅速，因而核酸生物合成旺盛，一些堿基或核苷結(jié)構(gòu)變異的化合物，能抑制核酸的合成，例如6-巰基嘌呤(6-MP)對急性淋巴細(xì)胞型白血病療效較好， 對急性及慢性粒細(xì)胞白血病也有效。上海藥物所將其連結(jié)磺酸基，可形成水溶性鈉鹽，利于注射，稱溶癌呤(AT-1438)，對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，急性白血病、頸部腫瘤等有良好療效。 氟尿嘧啶(Fluracil)對消化道癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、絨毛

46、上皮癌等有效。呋氟尿嘧啶(Ftorafurum)為類似藥物。 下列核苷化合物也是阻斷核酸合成的抗癌藥物。 胸腺嘧啶是合成癌細(xì)胞的必要組分，在體內(nèi)合成時(shí)，由胸腺嘧啶合成酶(thymidylate synthase)催化合成，這酶需四氫葉酸輔助其合成胸腺嘧啶，四氫葉酸由二氫葉酸還原產(chǎn)生，因而抑制二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，也間接抑制胸腺嘧啶的合成，下列化合物是二氫葉酸還原酶抑制劑： 葉酸還原酶還參與其他生化途徑，因而抑制劑可產(chǎn)生副作用。 四氫葉酸先與甲醛縮合，然后將次甲基轉(zhuǎn)移至尿嘧啶脫氧核苷酸，一些胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制劑，實(shí)際上抑制這步反應(yīng)，氟尿嘧啶也能抑制這反應(yīng)。 上列反應(yīng)中Clu代表谷氨酸，

47、R代表核糖，P代表磷酸。 與四氫葉酸結(jié)構(gòu)類似的化合物，能抑制上列反應(yīng)，是胸腺嘧啶核苷酸酶抑制劑，有抗癌作用。 阻斷癌細(xì)胞核酸合成的抗代謝抗癌藥同樣也能阻斷正常細(xì)胞合成核酸，因而有很高毒性和很多副作用。 b. 干擾核酸的功能 癌細(xì)胞分裂繁殖時(shí)，雙股DNA分開，各自合成一股子鏈，有些藥物干擾這作用，例如氮芥易與帶有活性氫物質(zhì)結(jié)合。核酸的烏嘌呤的氨基很易與氮芥結(jié)合，氮芥有很高毒性與刺激性，將氮芥與氨基酸，激素等分子結(jié)合，可改變其分布選擇性，與苯丙氨酸相連接的稱溶肉瘤素(sarcolysine), 對睪丸瘤、惡性淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌等有療效。為了試圖降低其化學(xué)活性，從而減低毒性，上海藥物所將氮芥基與

48、苯環(huán)之間插進(jìn)次甲基，其中AT-290對宮頸癌及某些腺癌有一定療效。消瘤疥(nitrocaphane)對肺癌、鼻咽癌、子宮頸癌、乳腺癌、惡性淋巴癌等有較好治療作用。 臨床上環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)與異環(huán)磷酰胺應(yīng)用較多。因?yàn)樗鼈冞M(jìn)入體內(nèi)后被肝臟或腫瘤組織內(nèi)磷酰胺酶或磷酸酯酶水解，釋出氮芥基團(tuán)，故毒性比一般氮芥低?？沽鲎V較廣。 產(chǎn)生的烯丙醛對膀胱有毒性，但可用巰基化合物去除毒性。 順鉑與雙股DNA鏈可以配價(jià)鍵交聯(lián)，從而干擾癌細(xì)胞核酸的功能。對生殖泌尿系統(tǒng)和婦科腫瘤最有效，晚期睪丸腫瘤患者存活率過去不過20%, 用了順鉑以后，長期存活率可達(dá)80%，但對腎臟有較高毒性。將氯換為有機(jī)酸

49、，可減低毒性。例如碳鉑(carboplatin)。 近年發(fā)現(xiàn)一些抗癌抗生素如neocarzinostatin, calicheamicin, esperamicin, dynemicin等分子中帶有烯二炔結(jié)構(gòu)，成為研究熱點(diǎn)。烯二炔結(jié)構(gòu)由一個(gè)雙鍵與兩個(gè)三鍵組成，這些重鍵本分隔，但在適當(dāng)激活條件下，易于分子重排，轉(zhuǎn)變?yōu)楸叫投r(jià)游離基：這自由基有高度活性，易從附近分子奪取氫原子，以補(bǔ)足本身缺少的氫。鄰近如有DNA分子，后者的一些氫原子與母體結(jié)合較松弛，易被奪去。雙螺旋DNA本通過氫鍵形成一定構(gòu)象，如氫被奪去，兩條鏈便分開。 其他抗癌抗生素如阿霉素，柔紅霉素等也能斷裂DNA鏈。 c. 激素受體拮抗劑有

50、些癌依賴甾體激素而生長，特別乳腺癌依賴雌激素，前列腺癌依賴二氫睪丸素。他莫昔芬是雌激素受體拮抗劑，因而可治療乳腺癌。 d. 抑制血管生長 腫瘤能誘使血管網(wǎng)絡(luò)長出毛細(xì)血管，伸向并滲透腫瘤組織，使腫瘤組織取得營養(yǎng)，迅速生長，新近從人的結(jié)腸癌分出純蛋白，有強(qiáng)效生長血管活力。新近正在試驗(yàn)血管生長抑制劑的對癌癥的療效，例如fumagillin. 10.3 癌基因及其致癌機(jī)理 早在1910年，Rous首先發(fā)現(xiàn)將雞肉瘤通過濾板以濾去細(xì)菌細(xì)胞后，濾液可使其他健康的雞誘發(fā)肉瘤，這是病毒誘發(fā)的，因稱其為Rous肉瘤病毒。以后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)120余種病毒能使多種動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，研究者不免設(shè)想人體的腫瘤也是通過病毒產(chǎn)生的。

51、可是，通過多方探索，未能找到誘發(fā)人體腫瘤的病毒。以后分子遺傳學(xué)昌明以后，從新回頭研究Rous肉瘤，發(fā)現(xiàn)這病毒只有4個(gè)基因，其中一個(gè)基因能將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，產(chǎn)生肉瘤樣的瘤，這基因稱為src基因，又因其為病毒的基因，在代號前冠以V，全稱V-src。這基因的核苷酸序列經(jīng)實(shí)驗(yàn)測定，使人驚奇的是正常健康的小雞也有幾乎與src相同的基因。以后，發(fā)現(xiàn)許多動(dòng)物，也包括人，體內(nèi)都有相同的基因。更進(jìn)一步，促使雞、大鼠、小鼠、貓、猴等多種動(dòng)物誘發(fā)肉瘤。白血病、淋巴瘤的致病基因，也和動(dòng)物本身的某些正?；虻慕M成很接近。正常動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)這類基因平時(shí)并不促使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，這類基因稱細(xì)胞致癌基因(c-oncogene)，或稱原致癌基因(protooncogene)。目前找出的人體中的原致癌基因已多于60種。這種基因編碼產(chǎn)生的各種蛋白質(zhì)分子，在細(xì)胞中起著生長、發(fā)育和分化的調(diào)控作用。原癌基因的表達(dá)是正常的，受調(diào)控的，但由于其與癌基因過于接近，一旦因某種原因而發(fā)生變異，不同的原致癌基因通過不同的途徑而變異，于是發(fā)生不測，終而導(dǎo)致癌變，已發(fā)現(xiàn)可與20多種癌癥的發(fā)生有關(guān)，包括常見的白血病、乳腺癌、肺癌、皮膚癌等。 在1982年，國外3個(gè)實(shí)驗(yàn)室分別從不同患者的膀胱癌細(xì)胞中分離出第一個(gè)人體癌基因，稱H-ras，由約5千個(gè)核苷酸對所構(gòu)成，測定其序列時(shí)，發(fā)現(xiàn)僅由原致癌基因的1個(gè)烏嘌呤脫氧核苷酸(G