DLBCL指南-final

1、中國(guó)彌漫大中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤診治指南診治指南簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介近年來(lái)，彌漫大近年來(lái)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨的基礎(chǔ)研究、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展。大進(jìn)展。 為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)DLBCL診斷、鑒診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分分會(huì)和中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)參考會(huì)和中國(guó)抗癌學(xué)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)參考ESMO DLBCL指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定指南，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況制定了此指南。了此指南。目錄目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期

2、及預(yù)后判斷的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦的治療推薦DLBCL的定義的定義彌漫大彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤( (DLBCL) )為侵襲性大為侵襲性大B B淋淋巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正常組織細(xì)胞核相近或大于組織細(xì)胞核，細(xì)胞體常組織細(xì)胞核相近或大于組織細(xì)胞核，細(xì)胞體積不小于正常淋巴細(xì)胞的兩倍。積不小于正常淋巴細(xì)胞的兩倍。未分類(lèi)的:6%毛細(xì)胞白血病: 0%脾邊緣區(qū)淋巴瘤: 1%淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤: 1%伯基特淋巴瘤: 2%淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤: 1%原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤: 3%DLBCL是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤是最常見(jiàn)的非霍奇金淋

3、巴瘤LPIS,李小秋教授DLBCL的臨床特征的臨床特征l可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-7050-70歲，男性歲，男性 稍多見(jiàn)于女性稍多見(jiàn)于女性l淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大l40%40%的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、的患者病變位于結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器l多為臨床多為臨床III-IV期期l預(yù)后與年齡、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、預(yù)后與年齡、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、LDH等有關(guān)等有關(guān)20082008 WHO將將DLBCL分為三大類(lèi)型分為三大類(lèi)型DLBCL亞型亞型富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞DLBCL原發(fā)性CNS DLBCL原發(fā)性皮膚

4、DLBCL，腿型EBV陽(yáng)性老年DLBCL其他其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺) DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽(yáng)性DLBCL漿母細(xì)胞性淋巴瘤起自HHV-8相關(guān)多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL ，NOS常見(jiàn)形態(tài)學(xué)變型常見(jiàn)形態(tài)學(xué)變型免疫母細(xì)胞性中心母細(xì)胞性變異性罕見(jiàn)形態(tài)變異型罕見(jiàn)形態(tài)變異型分子學(xué)亞群分子學(xué)亞群生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)活化B細(xì)胞樣(ABC)免疫組化亞群免疫組化亞群CD5+ DLBCL生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細(xì)胞樣(Non-GCB)兩種交界性?xún)煞N交界性( (灰區(qū)灰區(qū)) )淋巴瘤：淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中

5、間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點(diǎn)的B細(xì)胞淋巴瘤20082008 WHO分類(lèi)凸顯四大特點(diǎn)分類(lèi)凸顯四大特點(diǎn) l不同類(lèi)型的DLBCL在細(xì)胞起源、遺傳學(xué)及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識(shí)別，而且與臨床預(yù)后相關(guān)。l分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB亞型的預(yù)后好于非GCB。l表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。l列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進(jìn)一步研究。目錄目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷的診斷、分期及預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦的治療推薦DLBCL的發(fā)生的發(fā)生干細(xì)胞前B細(xì)胞B1細(xì)胞活化的淋巴樣母細(xì)胞

6、免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞邊緣帶細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心淋巴結(jié)淋巴結(jié)抗原刺激濾泡母細(xì)胞中心母細(xì)胞中心細(xì)胞生發(fā)中心生發(fā)中心DLBCL非生發(fā)中心非生發(fā)中心DLBCL生發(fā)中心和非生發(fā)中心生發(fā)中心和非生發(fā)中心DLBCL的基因譜系的基因譜系生發(fā)中心生發(fā)中心B細(xì)胞細(xì)胞記憶細(xì)胞記憶細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞“童貞細(xì)胞童貞細(xì)胞”DLBCL的病理診斷的病理診斷典型的免疫表型：典型的免疫表型：泛泛B細(xì)胞表型：細(xì)胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)中心型生發(fā)中心型DLBCL：CD10+或或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生發(fā)中心型非生發(fā)中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或或BCL-6-、IRF4/

7、MUM1-診斷有賴(lài)于病理檢查診斷有賴(lài)于病理檢查l初次診斷推薦切除或部分切除活檢l粗針或細(xì)針穿刺活檢僅限于無(wú)法進(jìn)行切除活檢時(shí)，且需要聯(lián)合其他輔助技術(shù)，如免疫組化、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCR技術(shù)等l應(yīng)用免疫組化進(jìn)行病理分型對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義仍有爭(zhēng)議DLBCL的分期的分期Ann Arbor/Cotswords分期系統(tǒng)分期系統(tǒng)I期侵犯單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域 (I)侵犯單個(gè)結(jié)外部位 (IE)II期侵犯2個(gè)或2個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè) (II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯 (III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或兩者均侵犯 (III

8、ES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6DLBCL的體能狀態(tài)評(píng)分的體能狀態(tài)評(píng)分ECOG ( (美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組) )評(píng)分評(píng)分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時(shí)間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時(shí)間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起DLBCL的預(yù)后判斷的預(yù)后判斷國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年年DFS5年年OS低危0或170%73%低-中危250%51%高-中危349%43%高

9、危4或540%26%年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(aaIPI)風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)分組風(fēng)險(xiǎn)數(shù)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)5年年DFS5年年OS低危056%83%低-中危144%69%高-中危237%46%高危321%32%年齡： 60歲體能狀態(tài)評(píng)分： 2-4LDH： 正常值結(jié)外受累部位： 1個(gè)疾病分期： III或IV期 適用于年齡1個(gè)疾病分期： III或IV期 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794目錄目錄DLBCL簡(jiǎn)要介紹簡(jiǎn)要介紹DLBCL的診斷、分期及預(yù)后判斷的診斷、分期及

10、預(yù)后判斷DLBCL的治療推薦的治療推薦DLBCL的治療前評(píng)估的治療前評(píng)估 l 病史l 體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評(píng)分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚l 體能狀態(tài)l 實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、2-微球蛋白l 骨髓活檢或穿刺，以明確是否存在骨髓受侵l 乙肝相關(guān)檢查，丙肝檢查只需在高危患者中檢測(cè)l 影像學(xué)檢查 胸部正側(cè)位，縱隔肺門(mén)受侵時(shí)查胸部CT 肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT 原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT 胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡 中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI 有條件者可以PET-CT替代CT療效標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn) ( (非非PET-CT) )治療反

11、應(yīng)治療反應(yīng)體查體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊淋巴結(jié)腫塊骨髓骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽(yáng)性正常縮小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無(wú)關(guān)復(fù)發(fā)或進(jìn)展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復(fù)發(fā)*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性患者需要確定CR療效或治療隨訪(fǎng)中有異常血象等臨床指征時(shí)才需要進(jìn)行。Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244修正療效標(biāo)準(zhǔn)修正療效標(biāo)準(zhǔn) ( (含含PET-CT) )療效療效定義定義結(jié)內(nèi)腫塊結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾肝、脾骨髓骨髓完全緩解

12、所有病灶的證據(jù)均消失1. 治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；PET陰性的任何大小淋巴結(jié)；2. FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復(fù)活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學(xué)不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測(cè)量病灶縮小，沒(méi)有新病灶6個(gè)最大病灶SPD縮小50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1. 治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；原受累部位有1或多個(gè)PET陽(yáng)性病灶2. FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個(gè)結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小50%；肝脾沒(méi)有增大如果治療前陽(yáng)性，則不作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；細(xì)胞類(lèi)型應(yīng)該明確SPD，最大垂直徑乘積之和Cheson BD et al

13、. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86修正療效標(biāo)準(zhǔn)修正療效標(biāo)準(zhǔn) ( (含含PET-CT) )療效療效定義定義結(jié)內(nèi)腫塊結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾肝、脾骨髓骨髓疾病穩(wěn)定未達(dá)完全緩解、部分緩解或進(jìn)展1. 治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；治療后原病灶仍為PET陽(yáng)性；CT或PET顯示沒(méi)有新病灶；2. FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒(méi)有改變-復(fù)發(fā)或進(jìn)展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大50%出現(xiàn)任何徑線(xiàn)1.5 cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大50%或治療前短徑1cm的單病灶的最大徑增大50%；治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性病灶在治療后PET陽(yáng)性任何病灶SPD增大50%新

14、發(fā)或復(fù)發(fā)SPD，最大垂直徑乘積之和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86DLBCL的治療歷程的治療歷程 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美羅華問(wèn)世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈的化療方案卻未能進(jìn)一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。 2000年以后，隨著美羅華的引入，年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了極大提高了DLBCL的生存率，成為了的生存率，成為了DLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。的治療金標(biāo)準(zhǔn)。DLBCL的分

15、層標(biāo)準(zhǔn)的分層標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后較差預(yù)后較差aaIPI=1和和/或伴大包塊或伴大包塊13%預(yù)后良好預(yù)后良好aaIPI=0且無(wú)大包塊且無(wú)大包塊9%年輕年輕 (60 歲歲)老年老年 (60歲歲)高危高危aaIPI218% 預(yù)后不良預(yù)后不良60%DLBCL患者的一線(xiàn)治療推薦患者的一線(xiàn)治療推薦 老年老年DLBCL患者的一線(xiàn)治療推薦：患者的一線(xiàn)治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕年輕DLBCL患者的一線(xiàn)治療推薦：患者的一線(xiàn)治療推薦：預(yù)后良好的年輕患者預(yù)后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0, 無(wú)大包塊無(wú)大包塊)預(yù)后欠佳的年輕患者預(yù)后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(

16、E)14(aaIPI=1和和/或有大包塊或有大包塊)年輕高危患者年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2)支持的臨床研究數(shù)據(jù)支持的臨床研究數(shù)據(jù)l8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究研究l8R+CHOP14RICOVER-60研究研究l8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究研究GELA LNH98-5研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì) N=399 初治初治DLBCL 60-80歲歲 II、III、IV期期 PS 0-28 x R-CHOP-218 x CHOP-21隨隨機(jī)機(jī)分分組組CHOP: 環(huán)磷酰胺： 750 mg/m多柔比星： 50 mg/m長(zhǎng)春新堿：1.4

17、mg/m強(qiáng)的松：40 mg/m/day x 5 daysR-CHOP: CHOP+美羅華 375 mg/m2 , d1Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741GELA LNH98-5研究：完全緩解率研究：完全緩解率100806040200R+CHOP21（n=202）CHOP21（n=197）76%63%P=0.0058R+CHOP顯著提高顯著提高CR/CRuCR+CRu（%）Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts

18、), Nov 2009; 114: 3741GELA LNH98-5研究：研究：10年總生存率年總生存率(n=202)(n=197)隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)10年時(shí)，年時(shí)，8R+CHOP使使OS提高提高55%Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741RICOVER-60研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)隨隨機(jī)機(jī)分分組組Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16 N=1222 初治初治侵襲性侵襲性B-NHL (DLBCL:80%)IPI 0-2：60

19、%IIV期期 6180歲歲RICOVER-60研究：完全緩解率研究：完全緩解率完全緩解率完全緩解率* (%)10050068%72%78%*76%6CHOP14（n=307）8CHOP14（n=305）8R+6CHOP14（n=306）8R+8CHOP14（n=304）8R+6CHOP14獲得最高的獲得最高的CR率率*與與6CHOP14治療組相比，治療組相比，P=0.0069Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16RICOVER-60研究：研究：3年總生存率年總生存率總生存率總生存率（%）總生存期（月）總生存期（月）*與

20、與6CHOP14治療組相比，治療組相比，P=0.01818R+6CHOP14* (n=306)8R+8CHOP14 (n=304)8CHOP14 (n=305)6CHOP14 (n=307)8R+6CHOP14的的3年年OS提高了提高了15%Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16NCRI UK研究研究0123450.20.40.60.81.00.0p = 0.75時(shí)間時(shí)間 ( (年年) )生存率生存率N = 3992年年OSR-CHOP21：83%R-CHOP14：81%Cunningham et al 2011 J

21、Clin Oncol 29:Abstr 8000R-CHOP 3周或周或2周方案均獲得一致的周方案均獲得一致的OSDLBCL患者的一線(xiàn)治療推薦患者的一線(xiàn)治療推薦 老年老年DLBCL患者的一線(xiàn)治療推薦：患者的一線(xiàn)治療推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕年輕DLBCL患者的一線(xiàn)治療推薦：患者的一線(xiàn)治療推薦：預(yù)后良好的年輕患者預(yù)后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0, 無(wú)大包塊無(wú)大包塊)預(yù)后欠佳的年輕患者預(yù)后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和和/或有大包塊或有大包塊)年輕高危患者年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI

22、2)支持的臨床研究數(shù)據(jù)：支持的臨床研究數(shù)據(jù)：MinT研究隨訪(fǎng)研究隨訪(fǎng)6年的亞組分析年的亞組分析0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0無(wú)事件生存率024487296120月月P = 0.00484.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9無(wú)進(jìn)展生存率024487296120月月76.7%89.5%P = 0.00294.8%88.1%P = 0.0170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0總生存率024487296120預(yù)后欠佳預(yù)后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包塊和或伴大包塊預(yù)后良好預(yù)后良好: a

23、aIPI=0 且且無(wú)大包塊無(wú)大包塊EFSPFSOS月月預(yù)后欠佳的患者療效仍需提高，提示預(yù)后欠佳的患者療效仍需提高，提示6療程美羅華療程不足療程美羅華療程不足M Pfreundschuh et al. 2010 ASH 6R-CHOP-like vs. CHOP-likeDLBCL的一線(xiàn)治療標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)治療標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后較差預(yù)后較差8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14aaIPI=1和和/或伴大包塊或伴大包塊13%預(yù)后良好預(yù)后良好6-8R+4-6CHOPaaIPI=0且無(wú)大包塊且無(wú)大包塊9%年輕年輕 (30%的的DBLCL患者最終復(fù)發(fā)患者最終復(fù)發(fā)l 大部分在治療后早期復(fù)發(fā)大部分在治療后早期復(fù)發(fā)l

24、一部分患者在治療后一部分患者在治療后5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)l 晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù)晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù) 發(fā)后仍然預(yù)后較差發(fā)后仍然預(yù)后較差復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)/ /難治性難治性DLBCL的治療推薦的治療推薦二線(xiàn)化療方案二線(xiàn)化療方案美羅華美羅華完全或部分緩解完全或部分緩解干細(xì)胞移植支持下干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療的大劑量化療局局部放療部放療 (30-40Gy)病情穩(wěn)定或進(jìn)展病情穩(wěn)定或進(jìn)展臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)最佳支持治療最佳支持治療擬行干細(xì)胞移植的患者擬行干細(xì)胞移植的患者二線(xiàn)化療方案眾多，但仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案二線(xiàn)化療方案眾多，但仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案l擬行干細(xì)胞移植的患者擬行干細(xì)胞移植的患者DHAP