藥物化學(xué)cj-09-抗過敏藥及抗?jié)兯幬飛ord版本

1、藥物化學(xué)CJ-09-抗過敏藥及抗?jié)兯幬颒istamine的生理作用的生理作用 重要的化學(xué)遞質(zhì)重要的化學(xué)遞質(zhì) 在細(xì)胞之間傳遞信息在細(xì)胞之間傳遞信息 參與一系列復(fù)雜的生理過程參與一系列復(fù)雜的生理過程組胺的結(jié)構(gòu)組胺的結(jié)構(gòu)Histamine 4（5）-（2-氨乙基）咪唑Histamine的生物合成的生物合成NHNNH2NHNNH2COOH組胺酸脫羧酶組胺酸脫羧酶HistamineHistidine 組氨酸組氨酸組胺的存在和釋放組胺的存在和釋放 存在于存在于肥大細(xì)胞中肥大細(xì)胞中 組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液 當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物

2、品的刺激引發(fā)抗原激引發(fā)抗原- -抗體反應(yīng)時(shí)抗體反應(yīng)時(shí) 肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變, ,釋放介質(zhì)，引起過敏反應(yīng)釋放介質(zhì)，引起過敏反應(yīng)組胺受體組胺受體受受 體體組組 織織 作作 用用 H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌 收 縮毛細(xì)血管松 弛大腦 失眠（喚醒） H2胃酸分泌導(dǎo)氣管和血管平滑肌松 弛心臟正性變時(shí)和變力 免疫活性細(xì)胞抑制細(xì)胞功能 H3腦抑制組胺的合成與釋放肺 抑制組胺的合成與釋放以及神經(jīng)元的收縮抗組胺藥物分類抗組胺藥物分類 組胺酸脫羧酶抑制劑組胺酸脫羧酶抑制劑 阻斷組胺釋放的抗組胺藥阻斷組胺釋放的抗組胺藥 色甘酸鈉色甘酸鈉 受體拮抗劑受體拮抗劑 組胺組胺H H1 1受體

3、拮抗劑受體拮抗劑 抗過敏藥抗過敏藥 組胺組胺H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 抗?jié)兯幙節(jié)兯?第一節(jié)第一節(jié) 抗過敏藥抗過敏藥（Antiallergic Drugs）本節(jié)要點(diǎn)本節(jié)要點(diǎn) H H1 1受體拮抗劑的類型及特點(diǎn)受體拮抗劑的類型及特點(diǎn) 重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥抗過敏藥（抗過敏藥（Antiallergic drugs）v 近近20年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長(zhǎng)，世界變態(tài)年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長(zhǎng)，世界變態(tài)反應(yīng)組織反應(yīng)組織（WAO）指出，）指出，全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá)全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá)22%

4、22%v 美國(guó)過敏性疾病的發(fā)病率約為美國(guó)過敏性疾病的發(fā)病率約為20-40，已成為美國(guó)第已成為美國(guó)第六大慢性疾病。六大慢性疾病。v 歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10-20v 英國(guó)英國(guó)1/31/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人的人患有花粉癥；患有花粉癥；1/51/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。v 在中國(guó)，過敏性鼻炎的患者接近在中國(guó)，過敏性鼻炎的患者接近1.5億

5、，過敏性哮喘的患億，過敏性哮喘的患者接近者接近2000萬，萬，v 世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病究和預(yù)防的疾病”。 OON哌羅克生哌羅克生Piperoxan早期經(jīng)典的抗組胺藥物早期經(jīng)典的抗組胺藥物n1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用n開開H1受體拮抗劑研究受體拮抗劑研究 XAr1Ar2H2C(CH2)n NR2R1親親脂脂性性芳芳環(huán)環(huán)部部分分NNONCN乙乙二二胺胺類類，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環(huán)環(huán)類類XA

6、r1Ar2H2C(CH2)n NR2R1電子等排原理電子等排原理組胺組胺H1受體拮抗劑分類受體拮抗劑分類 組胺組胺H1受體拮抗劑分類受體拮抗劑分類 乙二胺類乙二胺類 曲吡那敏；曲吡那敏； 哌嗪類哌嗪類 西替利嗪；西替利嗪； 氨基醚類氨基醚類 苯海拉明；苯海拉明； 丙胺類丙胺類 氯苯那敏；氯苯那敏； 三環(huán)類三環(huán)類 氯雷他定；氯雷他定； 哌啶類哌啶類 咪唑斯汀咪唑斯汀一、乙二胺類一、乙二胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)： Ar ,Ar可為苯基、可為苯基、 取代苯基或雜環(huán)取代苯基或雜環(huán) R及及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 抗組胺作用抗組

7、胺作用弱弱于其他結(jié)構(gòu)類型于其他結(jié)構(gòu)類型 具有中等程度的具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜中樞鎮(zhèn)靜作用作用 可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。膚過敏。一、乙二胺類一、乙二胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 乙二胺類代表藥物乙二胺類代表藥物NNNCH3CH3曲吡那敏（曲吡那敏（TripelennamineTripelennamine）吡啶基吡啶基 見效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，見效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜NNOCOOHClCetirizine*西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）乙二胺類代表藥物乙二胺類代表藥物乙二胺結(jié)構(gòu)環(huán)化成哌嗪環(huán)乙二胺結(jié)構(gòu)環(huán)化成

8、哌嗪環(huán)二、氨基醚類二、氨基醚類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)： 在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到 和和 基團(tuán)是基團(tuán)是電子等排體電子等排體，得到氨基醚類，得到氨基醚類活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用NOONRRArAr氨基醚類代表藥物氨基醚類代表藥物 苯海拉明苯海拉明 抗過敏藥抗過敏藥,對(duì)抗組織胺引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。對(duì)抗組織胺引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。 也用于暈動(dòng)病的治療也用于暈動(dòng)病的治療 有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用 常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng) ON

9、CH3CH3苯海拉明苯海拉明 Diphenhydramine“白加黑白加黑”黑片里什么成分黑片里什么成分讓我夜里睡的香？讓我夜里睡的香？NOCln氯馬斯汀氯馬斯汀 非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥性抗組胺藥氯馬斯汀氯馬斯汀 ClemastineONRRArAr氨基醚類代表藥物氨基醚類代表藥物三、丙胺類三、丙胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)： 運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結(jié)構(gòu)中的物結(jié)構(gòu)中的N、O用用CH代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物?；衔?。NRRArAr三、丙胺類三、丙胺類H1受體拮抗劑受體拮抗劑 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)：

10、 丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增加，增加，抗組胺作用很強(qiáng)抗組胺作用很強(qiáng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)。，作用時(shí)間也長(zhǎng)。 與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。較輕。 NRRArAr丙胺類代表藥丙胺類代表藥NCH3CH3NCl氯苯那敏氯苯那敏（Chlorphenamine）17-CH331NHOOCN曲普利啶（曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反幾何異構(gòu)體，反1000順順NCH3CH3

11、NR26 R=H27 R=Cl28 R=BrCH330CH3N29NN17-17-17-17-阿伐斯?。ò⒎ニ雇。ˋcrivastine）非鎮(zhèn)靜非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥性抗組胺藥馬來酸氯苯那馬來酸氯苯那敏敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶吡啶丙胺丙胺順丁烯二酸鹽順丁烯二酸鹽S-構(gòu)型（右旋）構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍的活性比消旋體約強(qiáng)二倍撲爾敏為消旋的撲爾敏為消旋的Chlorphenamine MaleatenChlorphenamine Maleaten撲爾敏撲爾敏n氯苯吡胺氯苯吡胺化學(xué)名：化學(xué)名：NNCl3CH3CHOHOHHH*.OO12馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏NC

12、H3N.H3COHOHHHOOCl*代謝：代謝： n 吸收迅速而完全吸收迅速而完全n排排泄緩排排泄緩 作用持久作用持久n 極性代謝物極性代謝物 N-去一甲基去一甲基 N-去二甲基去二甲基 N-氧化物氧化物 馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏NCH3N.H3COHOHHHOOCl*作用：作用： n 作用較強(qiáng)，用量少，副作用小作用較強(qiáng)，用量少，副作用小n 用于過敏性疾病用于過敏性疾病 鼻炎，皮膚粘膜的過敏鼻炎，皮膚粘膜的過敏 蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱 接觸性皮炎接觸性皮炎 藥物和食物引起的過敏性疾病藥物和食物引起的過敏性疾病n 副作用為嗜睡，口渴和多尿等。副作用為嗜睡，口

13、渴和多尿等。馬來酸氯苯那敏的合成馬來酸氯苯那敏的合成 NCH3Cl2 , Na2CO3CCl4NCH2ClNH2HClNH2N1) NaNO2 , HCl2)CuCl2 , HClNClBrCH2CH(OEt)2NaNH2 , PhCH3N(OEt)2NClHCOOH , DMFNClCOOHCOOHNCH3CH3NCH3CH3COOHCOOHSandmeyer 反應(yīng)反應(yīng)重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴溴代芳烴Leuckart 反應(yīng)反應(yīng)醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，除甲酸銨外，反應(yīng)也可以用取代的甲

14、酸銨或甲酰胺。除甲酸銨外，反應(yīng)也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 DMF醛酮的還原胺化醛酮的還原胺化四、三環(huán)類化合物四、三環(huán)類化合物 基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu) 將雙芳烷基類化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)將雙芳烷基類化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)連接在一起，則可以得到三環(huán)類化合物連接在一起，則可以得到三環(huán)類化合物 連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的短鏈。短鏈。 YXN RR四、三環(huán)類化合物四、三環(huán)類化合物 作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 較強(qiáng)的較強(qiáng)的H1受體拮抗作用

15、受體拮抗作用 并具有輕、中度的抗并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用羥色胺及抗膽堿作用 適用于過敏性疾病適用于過敏性疾病 蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它YXN RRNSCH3NCH3H3C異丙嗪異丙嗪 PromethazineNCH3SNCH3O酮替芬酮替芬 KetotifenNCOOC2H5NCl氯雷他定（氯雷他定（Loratadine）NHNCl地氯雷他定（地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶賽庚啶 Cyproheptadine三環(huán)類化合物代表藥三環(huán)類化合物代表藥三環(huán)類化合物代表藥三環(huán)類化合物代表藥鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含其鹽酸鹽含1.5個(gè)

16、結(jié)晶水個(gè)結(jié)晶水作用強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏作用強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏并有抗并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。羥色胺及抗膽堿作用。. HCl . 1 H2O12NH1受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展第一代第一代H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥H1受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展第一代第一代H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞 脂溶性較高脂溶性較高 產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用 選擇性不夠強(qiáng)選擇性不夠強(qiáng) 呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗呈

17、現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5-5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用痛、局部麻醉等副作用馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶 非鎮(zhèn)靜性非鎮(zhèn)靜性H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑 難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞 引入親水性基團(tuán)引入親水性基團(tuán) 克服鎮(zhèn)靜作用克服鎮(zhèn)靜作用 西替利嗪西替利嗪 對(duì)外周對(duì)外周H H1 1受體有較高的選擇性，避免中樞副受體有較高的選擇性，避免中樞副作用作用 氯雷他定氯雷他定H1受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 目前世界抗過敏藥市場(chǎng)主要份額由目前世界抗過敏藥市場(chǎng)主要份額由 UCBUCB的的西替

18、利嗪西替利嗪和先靈葆雅和先靈葆雅（ScheringScheringPloughPlough）的氯雷他定）的氯雷他定占據(jù)。占據(jù)。 西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)占有壓倒性優(yōu)勢(shì) 氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先靈葆雅公司先靈葆雅公司非鎮(zhèn)靜性非鎮(zhèn)靜性長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥NNOOCl氯雷他定氯雷他定 loratadine瑞坦片瑞坦片 先靈葆雅公司先靈葆雅公司 為強(qiáng)效選擇性為強(qiáng)效選擇性H H1 1受體拮抗劑，但受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中沒有抗膽堿能活性和中樞神

19、經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別：與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別： 用中性的用中性的氨基甲酸酯氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥NNOOCl氯雷他定合成氯雷他定合成 NCNt-BuOHH2SO4NNHBu-tO1) n-BuLi/NaBr, THF2) ClClNNOOClNClONHBu-tPOCl3NClCNNClMg1)2) HClNClONPPANNClClC

20、OOC2H5PPA, P2O5NOClNOCOOC2H5Zn, TiCl4醇解醇解烷基化烷基化脫醇脫醇格氏反應(yīng)格氏反應(yīng)環(huán)合環(huán)合去甲基同時(shí)酰胺化去甲基同時(shí)酰胺化氯雷他定合成氯雷他定合成 醇解醇解烷基化烷基化脫醇脫醇格氏反應(yīng)格氏反應(yīng)環(huán)合環(huán)合去甲基同時(shí)酰胺化去甲基同時(shí)酰胺化地氯雷他定地氯雷他定 2-4-2-4-（4-4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸二鹽酸鹽乙氧基乙酸二鹽酸鹽 將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代 選擇性作用于選擇性作用于H H1 1受體作用強(qiáng)持久受體作用強(qiáng)持久 第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥

21、不易透過血腦屏障不易透過血腦屏障 對(duì)對(duì)M M膽堿受體和膽堿受體和5-HT5-HT受體的作用極小受體的作用極小第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪合成鹽酸西替利嗪合成哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥哌啶類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥左卡巴斯汀LevocarbastineNOONNNHNNONNF咪唑斯汀Mizolastine氮斯汀AzelastineONO依巴斯汀EbastineNNOClNNOHH OH特非那定Terfenadine已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時(shí)可致嚴(yán)重的心

22、臟病合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病因心臟毒性撤消因心臟毒性撤消NNHONNF阿司咪唑AstemizoleNOHH OH特非那定Terfenadine（息斯敏）（息斯敏）已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，F(xiàn)DA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)。 現(xiàn)在，在市面上購買的息斯敏已經(jīng)不是以阿司咪唑?yàn)橹饕煞?，而是息斯敏品牌的氯雷他定片?第三代抗組胺藥第三代抗組胺藥 非索非那定非索非那定 特非那定代謝物羧酸特非那定特非那

23、定代謝物羧酸特非那定 左旋西替利嗪左旋西替利嗪 西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體 地氯雷他定地氯雷他定 氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代謝物阿司咪唑代謝物 非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié) 氯馬斯?。ò被杨悾┞锐R斯汀（氨基醚類） 阿伐斯?。ū奉悾┌⒎ニ雇。ū奉悾?西替利嗪西替利嗪（哌嗪類）（哌嗪類） 氯雷他定氯雷他定（三環(huán)類）（三環(huán)類） 第三代抗組胺藥第三代抗組胺藥抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子

24、取代兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或原子取代兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后兩個(gè)碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物成為三環(huán)類抗過敏藥物NR1R2一般為叔胺，也可為環(huán)的一部分一般為叔胺，也可為環(huán)的一部分XN(乙二胺類乙二胺類)、O(氨基醚類氨基醚類)、或、或 C(丙胺類丙胺類)Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系n通常為通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為，芳環(huán)與叔氮原子距離為5060 nm 兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。大多數(shù)大多數(shù)H1受體拮受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異抗劑具有旋光和幾何

25、異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2第二節(jié)第二節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯帲ˋntiulcer Drugs）粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制十二指腸的反潰抑制防御因子防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷粘膜的損傷潰瘍潰瘍非潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖潰瘍的成因圖攻擊因子攻擊因子各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物哌侖西平，阿托品哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼

26、替丁奧美拉唑奧美拉唑丙谷胺丙谷胺各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物各類抗胃潰瘍藥物1982年發(fā)現(xiàn)年發(fā)現(xiàn)幽門幽門寄生的寄生的螺桿菌螺桿菌找到大多數(shù)緩性十二指腸及胃潰瘍的找到大多數(shù)緩性十二指腸及胃潰瘍的病因病因 2005年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 本節(jié)要點(diǎn)本節(jié)要點(diǎn) 重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物 -西咪替丁西咪替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用 -雷尼替丁雷尼替丁 結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用 -奧美拉唑奧美拉唑 作用機(jī)制、前藥、合成作用機(jī)制、前藥、合成 熟悉抗?jié)兯幍姆诸愂煜た節(jié)兯幍姆诸?掌握掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 了解了解H2受體拮抗劑的發(fā)展過程受體拮抗劑的發(fā)

27、展過程一、一、H2受體拮抗劑受體拮抗劑 H2-Receptor Antagonist 發(fā)展發(fā)展 分類分類 典型藥物典型藥物 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系組胺（組胺（H H2 2）受體拮抗劑）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn) 合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)Rational drug design組胺的研究組胺的研究 早在早在19201920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌射組胺能刺激胃酸的分泌 后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分 從而表明從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程組胺參與胃酸分泌的生理過程。 抗組胺藥物抗組胺藥物 H H1 1受體拮抗劑受體拮抗劑

28、抗過敏疾病抗過敏疾病 但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用進(jìn)作用 H H2 2受體受體可能在胃壁細(xì)胞存在可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)與胃酸分泌有關(guān)組胺的研究組胺的研究開始研究開始研究H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 19641964年，以藥物學(xué)家年，以藥物學(xué)家BlackBlack博士為首的研究小組博士為首的研究小組, ,開始開始 H2H2受體拮抗劑的研究工作受體拮抗劑的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的抗要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物胃潰瘍的藥物組胺的結(jié)構(gòu)改造組胺的結(jié)構(gòu)改造 從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因因H H1 1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的

29、作用受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用假想的假想的H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑胍基胍基NHNH2NH2NHN 四年研究四年研究200200多個(gè)組胺衍生物多個(gè)組胺衍生物 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)胍基組胺胍基組胺有抗有抗H2H2受體作用受體作用 證實(shí)了設(shè)想證實(shí)了設(shè)想第一個(gè)第一個(gè)H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑 側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子 鏈端換為堿性較弱的鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲甲基硫脲 拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)100100倍，且選擇性好倍，且選擇性好 口服無效口服無效布立馬胺（布立馬胺（burimamide）布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析布立馬

30、胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析 布立馬胺咪唑環(huán)的布立馬胺咪唑環(huán)的pkapka為為7.257.25（3737），比組胺的），比組胺的咪唑環(huán)的咪唑環(huán)的pkapka（pka 5.80pka 5.80）大，離子化傾向較大）大，離子化傾向較大 通過通過側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環(huán)咪唑環(huán)pkapka值更接值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬胺（布立馬胺（burimamide）得到甲硫咪脲（甲硫米特得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide ） 側(cè)鏈次甲基換成硫原子側(cè)鏈次甲基換成硫原子 形成吸電子的含硫四原子鏈形成吸電子的含硫四原子鏈

31、 環(huán)的環(huán)的5 5 位接上甲基位接上甲基 位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)了設(shè)想甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)了設(shè)想 體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大1010倍，倍，是一個(gè)有效的抑制劑是一個(gè)有效的抑制劑 體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺引起的胃酸分泌作用，體內(nèi)試驗(yàn)：對(duì)抗組胺引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)強(qiáng)5 5倍倍甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃 在初步的臨床研究中，觀察到在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥 試驗(yàn)被迫終止試驗(yàn)被迫終止 甲硫米特所產(chǎn)生的粒細(xì)胞減少的原因最終歸甲硫米特所產(chǎn)生的粒

32、細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)硫脲基團(tuán) 轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2H2受體拮抗劑的研究受體拮抗劑的研究硫脲基團(tuán)硫脲基團(tuán)得到西咪替丁得到西咪替丁用電子等排體用電子等排體胍的取代物胍的取代物替換硫脲基替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入在胍的亞氨基氮上引入氰基氰基 減少堿性減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求臨床要求西咪替丁西咪替丁甲硫米特甲硫米特1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978NoImage西咪替丁CimetidineI 期臨床英國(guó)上市美國(guó)上市項(xiàng)目啟動(dòng)第一個(gè)先導(dǎo)

33、化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide西咪替丁的成功西咪替丁的成功 第一個(gè)第一個(gè)H H2 2受體拮抗劑藥物受體拮抗劑藥物 19761976年在英國(guó)率先上市年在英國(guó)率先上市 西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的胃潰瘍治療上的“泰胃美泰胃美”革命革命。 藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物元的藥物西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受 “最好的研究都是最好的研究都是那些能真正高度投那些能真正高度投入的人所完成的。入的人所完成的。這些人

34、會(huì)非常努力這些人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，地想得到一個(gè)結(jié)果，如果你提出反面意如果你提出反面意見，他們會(huì)拼了老見，他們會(huì)拼了老命跟你辯到底。命跟你辯到底。” 1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì) Rational Drug Design在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說，來設(shè)在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 傳統(tǒng)的篩選方法：傳統(tǒng)的篩選方法： 西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！ 如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年“They introdu

35、ced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)雷尼替丁的發(fā)現(xiàn) Me-too Drug GlaxoGlaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究 開發(fā)公司的開發(fā)公司的me-toome-too H2 H2受體拮抗劑受體拮抗劑 選擇選擇呋喃環(huán)呋喃環(huán)，并用環(huán)外的，并用環(huán)外的二甲氨基二甲氨基以使其有類似咪唑以使其有類似咪唑環(huán)的堿性環(huán)的堿性 19831983年上市，第二個(gè)上市的年上市，第二個(gè)上市的H2

36、H2受體拮抗劑受體拮抗劑 雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁ONSNHNO2NHNNHSNNNNHH噻唑類的發(fā)現(xiàn)噻唑類的發(fā)現(xiàn) 19861986年法莫替丁上市年法莫替丁上市 19881988年尼扎替丁上市年尼扎替丁上市NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine典型藥物典型藥物西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱，泰胃美甲氰咪呱，泰胃美 第一代第一代H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑NNHSNNNNHH咪唑類咪唑類 n化學(xué)名：化學(xué)名：N-N-氰基氰基-N-N- -甲基甲基-N-N- -2-2-（5-5-甲基甲基-1

37、-1H H-4-4-咪唑基）咪唑基）- -甲基甲基硫基乙基硫基乙基胍胍n性質(zhì)：性質(zhì)：1 1）咪唑環(huán)：弱堿性，）咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH102 2）氰胍：中性）氰胍：中性 ，強(qiáng)酸條件下pH1高溫100加熱2小時(shí)，氰基失去3 3）代謝）代謝： S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化 對(duì)細(xì)胞色素P450有抑制作用 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine NHNSHNCH3NHNCNCH31251234典型藥物典型藥物 治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 副作用副作用 與雌激素受體有親和作用與雌激素受體有親和作用 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生

38、男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用副作用 停藥后可消失停藥后可消失NHNSHNCH3NHNCNCH31251234 西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 典型藥物典型藥物西咪替丁合成分析西咪替丁合成分析 NNHSNNNNHH典型藥物典型藥物西咪替丁的合成路線西咪替丁的合成路線E tOH,H2ONaOH,E tOHNNHSHNHNNN(CH3S)2C=N-CNCH3NH2KBH4,AlCl3THFNNHOH HClSNH2NNHHSNH2 HClOOOOOHOClNNHOOClSClO,H2OHCONH2NNHSHNSNN晶型問題晶型問題: : 西咪替丁西咪替丁有有A A、B B、C C、Z

39、 Z、H H等多種晶型，這些不同晶型等多種晶型，這些不同晶型的產(chǎn)品物理常數(shù)不同。的產(chǎn)品物理常數(shù)不同。 從有機(jī)溶劑中可得從有機(jī)溶劑中可得A A型晶，其藥檢質(zhì)量，生物利用度及型晶，其藥檢質(zhì)量，生物利用度及療效最佳，它的療效最佳，它的mp.139mp.139l44l44。 生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。Mp.136Mp.136l44l44，影響質(zhì)量和療效。，影響質(zhì)量和療效。呋喃類呋喃類雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine nN N- -甲基甲基-N-2-5-(-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基) )甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代

40、 乙基乙基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺乙烯二胺n 性質(zhì)：性質(zhì)： 1 1）潮解后色變深。）潮解后色變深。2 2）反式；）反式；順式無活性順式無活性3 3） 在注射用含氨基酸的營(yíng)養(yǎng)液中，置室溫在注射用含氨基酸的營(yíng)養(yǎng)液中，置室溫2424小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。 4 4） 代謝：代謝：N N氧化，氧化，S S氧化和氧化和N N去甲基失活。去甲基失活。第二個(gè)上市的第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑受體拮抗劑典型藥物典型藥物雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine n為競(jìng)爭(zhēng)性為競(jìng)爭(zhēng)性H H2 2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度約為西咪受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度約為西咪替丁的替丁的5858倍，

41、倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長(zhǎng)對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。效的特點(diǎn)。n副作用副作用較西咪替丁小較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用無抗雄性激素的副作用 與其它藥物的相互作用也較小與其它藥物的相互作用也較小 ONCH3SHNNO2CH3HNH3C典型藥物典型藥物雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成OCH2OHOCH2OHNCH3CH3OCH2ClNCH3CH3OSNH2NCH3CH3OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCHO / (CH3)2NHSOCl2HSCH2CH2NH2CH3SNHCH3CHNO2HSNHNHCH3CHNO2NaOH曼尼希反應(yīng)氯代S-烴化縮合縮合1

42、2Mannich反應(yīng)反應(yīng) 法莫替丁法莫替丁 Famotidine 噻唑類噻唑類SNSNNH2NH2NH2NSO2NH2噻唑環(huán)噻唑環(huán)氨磺酰脒氨磺酰脒 基基胍基胍基 NSNSHNHNCH3NO2 尼扎替丁尼扎替?。∟izatidine）用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成ONCH3SHNNO2CH3HNH3C雷尼替丁雷尼替丁Ranitidine Me -too Drug 典型藥物典型藥物Me Too藥物藥物：通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的：通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性，生物利用度等提高

43、的變化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。或毒性降低，并繞開專利的藥物。 Me Too Drug 盡管盡管“Me Too”這個(gè)詞的原義帶有諷這個(gè)詞的原義帶有諷刺的意義，但時(shí)至今日，包括西方在內(nèi)的刺的意義，但時(shí)至今日，包括西方在內(nèi)的大制藥公司仍然經(jīng)常采用這種策略，他們大制藥公司仍然經(jīng)常采用這種策略，他們也稱之為快速跟進(jìn)也稱之為快速跟進(jìn)（fast-follower）策略。策略。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在據(jù)統(tǒng)計(jì)，在19751994年的年的20年年間共上市間共上市的的1061個(gè)新藥中，個(gè)新藥中，“Me Too”藥物就占了藥物就占了76%?？梢娦滤幍哪７滦詣?chuàng)新一直是新藥?？梢娦滤幍哪７滦詣?chuàng)新一直是

44、新藥研究開發(fā)的一條主要途徑。研究開發(fā)的一條主要途徑。Me Too DrugH2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁五元五元 雜環(huán)雜環(huán)脒脲基團(tuán)脒脲基團(tuán) NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOOH2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1 1、堿性或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)為活性必、堿性或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)為活性必要基團(tuán)；和要基團(tuán)；和受體產(chǎn)生離子鍵相互作用受體產(chǎn)生離子鍵相互作用2 2、具有平面極性、具有平面極性“脒脲基團(tuán)脒脲基團(tuán)”，可與受體可與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用

45、發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用3 3、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫?yàn)榧?。為佳。二、質(zhì)子泵抑制劑二、質(zhì)子泵抑制劑Proton pump inhibitors質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn) 質(zhì)子泵即質(zhì)子泵即H H+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶酶 1 1、作用面廣、作用面廣 2 2、作用最強(qiáng)、作用最強(qiáng) 3 3、作用專一，、作用專一， 選擇性高，選擇性高， 副作用較小副作用較小Ach：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素：胃質(zhì)子泵底 邊膜H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物質(zhì)子泵抑制劑第三步第二步第一步胃酸分泌過程藥物作用部位頂端膜（腔面膜）Ach His

46、GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss奧美拉唑奧美拉唑 Omeprazole 洛塞克，奧洛塞克，奧 克克 第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑NONHNOSO典型藥物典型藥物NNOSONO123456123456H5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3-3，5-5-二甲基二甲基-2-2-吡啶吡啶基）基）- -甲基甲基 亞磺酰基亞磺?；?1-1H H- -苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)吡啶環(huán)亞磺酰基亞磺?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié)的亞磺?；鶚?gòu)成苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié)的亞磺?；鶚?gòu)成 奧美拉唑奧美拉唑Omepr

47、azole 典型藥物典型藥物NHNH3COSONCH3OCH3CH3苯并咪唑，弱酸性苯并咪唑，弱酸性吡啶環(huán)，弱堿性吡啶環(huán)，弱堿性性質(zhì)：性質(zhì)：具有弱堿性和弱酸性具有弱堿性和弱酸性水溶液中不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。水溶液中不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑奧美拉唑Omeprazole 典型藥物典型藥物左旋體有活性，左旋體有活性，藥用外消旋體。藥用外消旋體。SRORHNNOCH3SONH3COCH3CH3S-異構(gòu)體異構(gòu)體伊索拉唑，又名埃索美拉唑伊索拉唑，又名埃索美拉唑作用機(jī)制作用機(jī)制u奧美拉唑本身是無活性的前藥奧美

48、拉唑本身是無活性的前藥，在胃壁細(xì)胞的，在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，經(jīng)重排轉(zhuǎn)化為磺酸或次磺酰胺，然后和境中不穩(wěn)定，經(jīng)重排轉(zhuǎn)化為磺酸或次磺酰胺，然后和H H+ +/K/K+ +-ATP-ATP酶的巰基形成酶的巰基形成共價(jià)連結(jié)共價(jià)連結(jié)，抑制該酶的活性。，抑制該酶的活性。u該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。拉唑。u該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（該過程被稱為奧美拉唑循環(huán)（Omeprazale cycleOmeprazale cycle）或）或前藥循環(huán)（前藥循環(huán)（Prodru