藥物性肝損傷相關(guān)問題備課講稿

1、藥物性肝損傷相關(guān)問題藥物性肝損傷的病因藥物性肝損傷的病因?可預(yù)測性肝損傷可預(yù)測性肝損傷 誘導(dǎo)可預(yù)測性肝損傷的藥物一旦被應(yīng)用后對多數(shù)人都可造成肝誘導(dǎo)可預(yù)測性肝損傷的藥物一旦被應(yīng)用后對多數(shù)人都可造成肝損害，通常呈劑量依賴性。損害，通常呈劑量依賴性。 代表性藥物：代表性藥物： 乙酰氨基酚（撲熱息痛）乙酰氨基酚（撲熱息痛）: 10-20克克/日日 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素 胺碘酮胺碘酮 可卡因可卡因 溴酚酸溴酚酸 煙酸煙酸 不可預(yù)測性不可預(yù)測性藥物性肝損傷發(fā)生的本質(zhì)在于患者自身，藥物性肝損傷發(fā)生的本質(zhì)在于患者自身，而不在于藥物。藥物只在特殊個(gè)體激發(fā)特異性免疫反應(yīng)而不在于藥物

2、。藥物只在特殊個(gè)體激發(fā)特異性免疫反應(yīng)而誘發(fā)肝臟病理損傷。而誘發(fā)肝臟病理損傷。 代表性藥物：代表性藥物： 異煙肼異煙肼: 一般病情不重，僅一般病情不重，僅1%患者可發(fā)生較嚴(yán)重的肝壞死?；颊呖砂l(fā)生較嚴(yán)重的肝壞死。 非甾體類抗炎非甾體類抗炎 ( (NSAID)NSAID) 調(diào)脂藥調(diào)脂藥 抗生素抗生素 抗癲癇藥抗癲癇藥 不可預(yù)測性不可預(yù)測性肝損傷肝損傷藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制? 藥物在相反應(yīng)中的細(xì)胞色素藥物在相反應(yīng)中的細(xì)胞色素450（CYPs）酶系對）酶系對藥物的代謝具有雙重性，既可解毒也可增加藥物的毒性。藥物的代謝具有雙重性，既可解毒也可增加藥物的毒性。 該酶系可在某些藥物的影響

3、下被抑制或誘導(dǎo)。該酶系可在某些藥物的影響下被抑制或誘導(dǎo)。 解毒酶被抑制解毒酶被抑制藥物或其代謝產(chǎn)物藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積在體內(nèi)蓄積增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo)增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo)肝損傷肝損傷 一、一、 藥物代謝異常機(jī)制藥物代謝異常機(jī)制（相反應(yīng)相反應(yīng)）當(dāng)當(dāng) 2 2 相反應(yīng)中的還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕相反應(yīng)中的還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕對或相對不足時(shí)都影響藥物毒性代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)對或相對不足時(shí)都影響藥物毒性代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而產(chǎn)生肝毒性。而產(chǎn)生肝毒性。 一、藥物代謝異常機(jī)制一、藥物代謝異常機(jī)制（相反應(yīng)）（相反應(yīng)） 二、藥物介導(dǎo)的免疫損傷機(jī)制二、藥物介導(dǎo)的免疫損傷機(jī)制激活針對肝細(xì)激活針對

4、肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞胞或膽管細(xì)胞的免疫反應(yīng)的免疫反應(yīng)生化藥物生化藥物肝臟蛋肝臟蛋白成分白成分生化藥物生化藥物p450藥物代謝產(chǎn)物藥物代謝產(chǎn)物抗原抗原肝臟免疫病肝臟免疫病理損傷理損傷CYPs （P450-藥物加合物）藥物加合物） 遺傳基因上的差異可使個(gè)體間肝藥酶的活性遺傳基因上的差異可使個(gè)體間肝藥酶的活性表現(xiàn)出明顯的差異，最終反映在藥物代謝上的多表現(xiàn)出明顯的差異，最終反映在藥物代謝上的多態(tài)性。態(tài)性。 三、遺傳因素在藥物性肝損傷中的作用三、遺傳因素在藥物性肝損傷中的作用 膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 四、藥物介導(dǎo)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的損傷四、藥物介導(dǎo)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的損傷 除代謝功能外肝細(xì)胞是一種有極性，可分

5、為除代謝功能外肝細(xì)胞是一種有極性，可分為血竇面血竇面和和毛毛細(xì)膽管面細(xì)膽管面并具有分泌功能的上皮細(xì)胞。某些藥物可通過影響并具有分泌功能的上皮細(xì)胞。某些藥物可通過影響肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和機(jī)械動力系統(tǒng)，使膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌受肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和機(jī)械動力系統(tǒng)，使膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌受到影響，導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷。到影響，導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷。 老年人及嚴(yán)重營養(yǎng)不良者對藥物的代謝能力下降老年人及嚴(yán)重營養(yǎng)不良者對藥物的代謝能力下降; 女性較男性易發(fā)生藥物性肝病女性較男性易發(fā)生藥物性肝病; 合并病毒性肝炎尤其是丙型肝炎時(shí)更易出現(xiàn)藥物性肝病合并病毒性肝炎尤其是丙型肝炎時(shí)更易出現(xiàn)藥物性肝病; 不可預(yù)測性肝損傷的發(fā)生與患

6、者肝功能狀況不相關(guān)不可預(yù)測性肝損傷的發(fā)生與患者肝功能狀況不相關(guān)! 五、五、 年齡、年齡、性別以及其他因素對性別以及其他因素對藥物代謝的影響藥物代謝的影響藥物性肝損傷的臨床分型藥物性肝損傷的臨床分型?藥物性肝損傷的臨床分型藥物性肝損傷的臨床分型 藥物性肝損傷的機(jī)制不同，其誘導(dǎo)的病理損傷以及藥物性肝損傷的機(jī)制不同，其誘導(dǎo)的病理損傷以及臨床特征復(fù)雜多樣。臨床特征復(fù)雜多樣。 多數(shù)藥物誘導(dǎo)：多數(shù)藥物誘導(dǎo)： 急性肝損傷急性肝損傷 部分藥物誘導(dǎo)：部分藥物誘導(dǎo)： 亞急性、慢性或脂肪性肝損傷亞急性、慢性或脂肪性肝損傷; 少數(shù)藥物誘導(dǎo)：少數(shù)藥物誘導(dǎo)： 非干酪樣肉芽腫、肝靜脈纖維性閉非干酪樣肉芽腫、肝靜脈纖維性閉塞

7、、肝紫癜、脂褐素沉積，甚至還有誘發(fā)肝癌、膽管細(xì)塞、肝紫癜、脂褐素沉積，甚至還有誘發(fā)肝癌、膽管細(xì)胞癌以及血管肉瘤等。胞癌以及血管肉瘤等。急性藥物性肝損傷的臨床分型急性藥物性肝損傷的臨床分型 依據(jù)依據(jù)R值可將急性藥物性肝損傷進(jìn)行分型值可將急性藥物性肝損傷進(jìn)行分型： 肝細(xì)胞型：肝細(xì)胞型： R 5 R 5 膽汁淤積型：膽汁淤積型： R R 2 2 混合型：混合型： R 2 R 25 5 R值值 = 血清（血清（ALT/ALT ULN）（ALP/ALP ULN） 何時(shí)停用引起肝損傷的藥物何時(shí)停用引起肝損傷的藥物 以及如何避免藥物激發(fā)以及如何避免藥物激發(fā)?何時(shí)停用引起肝損傷的藥物？何時(shí)停用引起肝損傷的藥物

8、？ 停用引起肝損傷藥物的標(biāo)準(zhǔn)：停用引起肝損傷藥物的標(biāo)準(zhǔn)： 1 1、ALTALT或或ASTAST8 8ULN;ULN; 2 2、ALTALT或或ASTAST5 5ULNULN持續(xù)持續(xù)2 2周周; ; 3 3、ALTALT或或ASTAST3 3ULNULN同時(shí)伴有膽紅素同時(shí)伴有膽紅素2 2ULNULN 或凝血酶原時(shí)間延長或凝血酶原時(shí)間延長1.51.5倍時(shí)倍時(shí); ; 4 4、ALTALT或或ASTAST3 3ULNULN并伴有進(jìn)行性加重的乏力、發(fā)熱、皮疹并伴有進(jìn)行性加重的乏力、發(fā)熱、皮疹 和和/ /或嗜酸性粒細(xì)胞增多或嗜酸性粒細(xì)胞增多5% 5% 。 通常不能對通常不能對ALT或或AST5ULN的患者

9、再采用同一藥的患者再采用同一藥物或同一生化家族的藥物以避免再激發(fā)。物或同一生化家族的藥物以避免再激發(fā)。 除非患者可以從治療中顯著獲益或別無其他選擇，并除非患者可以從治療中顯著獲益或別無其他選擇，并已明確將再次應(yīng)用的藥物并無嚴(yán)重肝損傷的危險(xiǎn)性。已明確將再次應(yīng)用的藥物并無嚴(yán)重肝損傷的危險(xiǎn)性。 如何避免藥物再激發(fā)如何避免藥物再激發(fā)?謹(jǐn)慎同時(shí)使用對藥物代謝酶具有謹(jǐn)慎同時(shí)使用對藥物代謝酶具有誘導(dǎo)或抑制作用的藥物誘導(dǎo)或抑制作用的藥物 CYPs酶系抑制劑：酶系抑制劑：西咪替丁、酮康唑西咪替丁、酮康唑 CYPs酶系誘導(dǎo)劑：酶系誘導(dǎo)劑：利福平、地塞米松、奧美拉唑、利福平、地塞米松、奧美拉唑、 巴比妥酸鹽等。巴比

10、妥酸鹽等。藥物治療相關(guān)問題藥物治療相關(guān)問題?一、還原型谷胱甘肽（一、還原型谷胱甘肽（GSHGSH） 藥藥 物物1相反應(yīng)相反應(yīng)2相反應(yīng)相反應(yīng)細(xì)胞色素細(xì)胞色素450（CYP450）酶系）酶系還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺等葡萄糖醛酸、谷氨酰胺等分子上的活性分子上的活性-SH基參與抗基參與抗氧化等多重生化反應(yīng)，促進(jìn)氧化等多重生化反應(yīng)，促進(jìn)藥物的代謝和炎癥的恢復(fù)。藥物的代謝和炎癥的恢復(fù)。增強(qiáng)水溶性增強(qiáng)水溶性 促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化 二、二、N N- -乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC） 是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，當(dāng)補(bǔ)充外源性是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，當(dāng)

11、補(bǔ)充外源性N-乙酰半胱氨酸時(shí)可促進(jìn)谷胱甘肽在肝細(xì)胞內(nèi)的生物乙酰半胱氨酸時(shí)可促進(jìn)谷胱甘肽在肝細(xì)胞內(nèi)的生物合成。合成。 由于該藥為脂溶性，分子量小于谷胱甘肽，故較由于該藥為脂溶性，分子量小于谷胱甘肽，故較外源性谷胱甘肽更易進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮更好的治療外源性谷胱甘肽更易進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮更好的治療作用。作用。三、三、- -腺苷蛋氨酸（腺苷蛋氨酸（SAMeSAMe） SAMe通過轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基而發(fā)揮作用。通過轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基而發(fā)揮作用。 轉(zhuǎn)硫基作用：轉(zhuǎn)硫基作用：生成谷胱甘肽，促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化。生成谷胱甘肽，促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化。 轉(zhuǎn)甲基作用：轉(zhuǎn)甲基作用：可增加膜磷脂的生物合成，增強(qiáng)可增加膜磷脂的生物合成

12、，增強(qiáng)K+-Na+ATP酶的活性，加快膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，對肝內(nèi)膽汁淤積酶的活性，加快膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，對肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。有一定的防治作用。UDCAUDCA的作用機(jī)制的作用機(jī)制抗細(xì)胞凋亡抗細(xì)胞凋亡抑制肝及膽管上皮細(xì)胞上抑制肝及膽管上皮細(xì)胞上HLA HLA 、類分子表達(dá)類分子表達(dá)免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)膽汁分泌促進(jìn)膽汁分泌抑制線粒體膜上線粒抑制線粒體膜上線粒體通透性通道的開放體通透性通道的開放不依賴于磷脂結(jié)構(gòu)不依賴于磷脂結(jié)構(gòu)的直接保護(hù)機(jī)制的直接保護(hù)機(jī)制競爭性抑制內(nèi)源競爭性抑制內(nèi)源性膽汁酸的吸收性膽汁酸的吸收四、四、UDCAUDCA治療藥物性肝病的機(jī)制治療藥物性肝病的機(jī)制減少毒性膽鹽對減少毒性膽鹽

13、對肝細(xì)胞膜的破壞肝細(xì)胞膜的破壞細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)激活和調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體激活和調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體UDCA 的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)1、抑制肝及膽管上皮細(xì)胞、抑制肝及膽管上皮細(xì)胞MHC 、類分子表達(dá)類分子表達(dá)2、 激活和調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體激活和調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體 甘草酸在機(jī)體內(nèi)通過水解生成葡萄糖醛酸和甘草次酸。甘草酸在機(jī)體內(nèi)通過水解生成葡萄糖醛酸和甘草次酸。 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 促進(jìn)藥物在促進(jìn)藥物在2相反應(yīng)中的生物轉(zhuǎn)化。相反應(yīng)中的生物轉(zhuǎn)化。 甘草次酸甘草次酸 分子結(jié)構(gòu)與類固醇激素相似，可通非特異性抗分子結(jié)構(gòu)與類固醇激素相似，可通非特異性抗炎作用，抑制藥物介導(dǎo)的免疫病理損傷。炎作用，抑

14、制藥物介導(dǎo)的免疫病理損傷。五、甘草酸制劑五、甘草酸制劑糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用問題糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用問題 對有明顯肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積表現(xiàn)者可短對有明顯肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積表現(xiàn)者可短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，尤其是對伴有發(fā)熱、皮疹、期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，尤其是對伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛者。關(guān)節(jié)疼痛者。六、多烯磷脂酰膽堿六、多烯磷脂酰膽堿 多烯磷脂酰膽堿進(jìn)入機(jī)體后可主動與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞多烯磷脂酰膽堿進(jìn)入機(jī)體后可主動與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜成分結(jié)合，形成生物膜的一部分，對已破壞的生物膜器膜成分結(jié)合，形成生物膜的一部分，對已破壞的生物膜結(jié)構(gòu)具有重要的修復(fù)作用，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和重建。結(jié)構(gòu)具有重要的修復(fù)作用，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和

15、重建。 此外，多烯磷脂酰膽堿還可通過保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，此外，多烯磷脂酰膽堿還可通過保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，阻止免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝損傷。阻止免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝損傷。 重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭或重度膽汁淤積時(shí)，除積重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭或重度膽汁淤積時(shí)，除積極糾正肝功能衰竭外，還可采用血液透析、血液濾過、血極糾正肝功能衰竭外，還可采用血液透析、血液濾過、血液血漿灌流以及血漿置換等人工肝臟支持治療方法。液血漿灌流以及血漿置換等人工肝臟支持治療方法。 此外還可采用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、生物型及混合型此外還可采用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、生物型及混合型人工肝治療，必要時(shí)也可考慮肝移植。人工肝治療，必要時(shí)也可考慮肝移植。 七、其他治療七、其他治療 藥物性肝損傷藥物性肝損傷是非病毒性肝炎的主要病因是非病毒性肝炎的主要病因, 臨床應(yīng)高度重視臨床應(yīng)高度重視 非病毒性肝病患者的病因診斷；非病毒性肝病患者的病因診斷； 多數(shù)藥物誘導(dǎo)急性肝損傷，但也有藥物誘導(dǎo)亞急性肝損傷或多數(shù)藥物誘導(dǎo)急性肝損傷，但也有藥物誘導(dǎo)亞急性肝損傷或 慢性肝損傷；慢性肝損傷； 臨床應(yīng)依據(jù)臨床應(yīng)依據(jù)R R值