肌萎縮側索硬化癥

1、12345上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)科陳生弟6l肌萎縮側索硬化（ALS）是一種進展性神經(jīng)肌肉疾病l由于上、下運動神經(jīng)元變性導致球部、四肢、軀干、胸部及腹部肌肉逐漸無力和萎縮l動眼肌及括約肌不受累7發(fā)病率約1.5/10萬，患病率4-6/10萬隱襲起病，進展緩慢，致死性，呼吸衰竭死亡發(fā)病年齡平均55歲，發(fā)病起平均存活3.5年。5年后20%病人存活，10年后10%存活大多數(shù)散發(fā)(90-95%)，5-10%為家族性、常染色體顯性遺傳，20%基因位于21染色體長臂 8l目前普遍認為 ALS、SMA、PLS和PBP是MND的不同亞型l有人認為SMA和PBP從臨床表現(xiàn)及預后可以看成一個獨立疾病l其與A

2、LS電生理表現(xiàn)差異不大,難以區(qū)分，進一步檢查SMA或PBP發(fā)現(xiàn)也存在上運動神經(jīng)元的損傷9l首發(fā)癥狀75%的病人在四肢l25%表現(xiàn)為球部癥狀l隨病程發(fā)展,幾乎所有四肢起病的患者都出現(xiàn)球部癥狀，無力進一步加重，肌肉跳動會變得不明顯l相反地，以球部癥狀發(fā)病者最后也出現(xiàn)四肢癥狀10l最早一個肢體非對稱性無力，或構音不清l大約35%的患者首先在上肢, 多從肩部無力開始, l有時在輕微的局部損傷后發(fā)現(xiàn)遠端無力常較明顯,表現(xiàn)為持物無力l大約40%的患者從脊髓腰段開始,由于單側足下垂跛行或由于無力難以站立l肌肉跳動早于無力和肌萎縮數(shù)月之久11l10%的患者有遠端肢體的感覺異常和麻木l50%患者有明顯疼痛癥狀l

3、無眼外肌受累的癥狀l膀胱,肛門及性功能晚期也完好l癡呆出現(xiàn)于5%病人,PET顯示額中區(qū)和前丘腦有明顯的損傷區(qū)12l上運動神經(jīng)元體征：無力、痙攣、腱反射亢進、巴彬斯基征(50%出現(xiàn))l累及下運動神經(jīng)元則表現(xiàn)無力、肌萎縮和肌肉顫動l吞咽困難和構音障礙可由上或下運動神經(jīng)元或兩者皆損害引起l情緒不穩(wěn)定由于假球累及上運動神經(jīng)元13l65%患者有明顯上、下運動神經(jīng)元體征l肌肉跳動可出現(xiàn)在無其它下運動神經(jīng)元體征時, 具特征性,大多在上肢l10%患者僅表現(xiàn)下運動神經(jīng)元體征,但晚期發(fā)展至上運動神經(jīng)元。l5%表現(xiàn)為進行性肌肉萎縮l除非臨床上有合理的解釋如腕管綜合癥等,否則客觀感覺體征可排除ALS的診斷14l目前該

4、病無特異的化驗檢查l診斷根據(jù)臨床上特異性的陽性表現(xiàn)如上、下肢或舌的肌肉跳動,肌萎縮和肌無力及進展性病程l盡管ALS鑒別診斷中需要考慮許多疾病,但在臨床上當病人就診時即可根據(jù)癥狀和體征初步作出ALS診斷15l全血細胞計數(shù)，心電圖，胸相 ，血沉l血生化，肌酶譜，蛋白電泳l抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體，抗Hu抗體l白細胞成纖維氨基己糖苷脂酶A活性lHIV和HTLV-1檢測l血鉛和24小時尿鉛16l高齡患者早期診斷較困難，通過相關檢查逐一排除：l頸腰椎脊髓病l多發(fā)性硬化l多發(fā)性單神經(jīng)病l多灶性運動神經(jīng)病l包涵體肌炎等17lEMG和神經(jīng)傳導速度是診斷MMD的重要手段,可排除其他神經(jīng)肌肉疾病lEMG具有局灶性疾

5、病不能解釋的廣泛前角細胞損害l經(jīng)?？床坏嚼w顫電位,在進展緩慢的患者尤其如此18l出現(xiàn)傳導阻滯應高度懷疑MMN，但單靠傳導阻滯一項不能診斷MMN, 特別是僅出現(xiàn)于神經(jīng)壓迫的常見部位l單纖維肌電圖, 巨肌電圖和磁刺激神經(jīng)運動傳導是有用的技術。但這些技術并不是臨床診斷ALS所必須的19l擬診ALS必須做MRI, 排除局灶性損害致l根據(jù)癥狀和體征,做頭部,頸段,胸腰段l可排除常見疾病如脊椎性脊髓病或腫瘤,能顯示廣泛累及大腦皮層、內(nèi)囊、腦干及脊髓等處皮質(zhì)脊髓束白質(zhì)損害lALS患者MRI在前中央?yún)^(qū)雙側短T2和皮質(zhì)脊髓束長T220l在不典型病例進行腦脊液分析, 多數(shù)病例臨床意義有待于進一步探討l如：l腦脊液

6、蛋白高(0.75g/L)l出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶l白細胞數(shù)目增加等 提示某些病因如淋巴瘤,單克隆丙球病21l應該有:1.下運動神經(jīng)元征象(包括臨床正常而EMG有損害）2.上運動神經(jīng)元征象3.病程呈進展性l應該沒有：1. 感覺癥狀2. 括約肌功能障礙3. 視覺障礙4. 植物神經(jīng)功能障礙5. 巴金森氏病6. 阿茨海默病7. ALS樣綜合征22l支持ALS診斷 1.一個或多個區(qū)域的肌肉跳動2 肌電圖顯示廣泛神經(jīng)元性損害3.正常運動和感覺傳導速度(末端運動潛伏期可延長)4.無傳導阻滯23l鉛和重金屬中毒l長存活期l惡化和改善交替存在l口干,眼干及陰道干燥l皮膚紅斑(特別是超過肘關節(jié)和膝關節(jié)者)提示Lyme病l

7、煅練后明顯加重,休息后緩解l手套襪套樣感覺喪失l復視l甲狀腺增大l頸部活動受限(可能意味著骨質(zhì)增生)l瞼下垂(排除肌萎縮形式的重癥肌無力)l急劇的體重下降(提示惡液質(zhì)或繼發(fā)性甲旁亢)l近期發(fā)作的糖尿病，合并自身免疫性炎癥性周圍神經(jīng)病。 24l遺傳型ALS占5-10%。21號染色體長臂SOD基因突變lSMA中1/3常染色體顯性遺傳,尚有常染色體隱性及X性連鎖隱性遺傳l氨基己糖苷脂酶A缺陷使神經(jīng)元胞體內(nèi)GM2神經(jīng)節(jié)苷脂引起上、下運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)l鉛中毒l甲亢，多數(shù)病例既使甲亢控制,ALS表現(xiàn)也會存在l甲旁亢繼發(fā)ALS易被忽視,病程早期,控制鈣代謝的水平,ALS 表現(xiàn)可逆轉。l頸髓壓迫癥或脊髓空

8、洞癥等也可造成ALS樣表現(xiàn)。l單克隆丙球病合并ALS。25l1963年Rowland首先報道伴有淋巴瘤的MND綜合癥l1981年又報道SMA合并IgM單克隆丙球病,NCV減慢,腦脊液蛋白增高,有前根選擇性變性及前角細胞染色質(zhì)溶解即所謂神經(jīng)元神經(jīng)病l1988年Shy發(fā)現(xiàn)MND患者單克隆丙球病檢出率明顯高于對照組,CSF蛋白含量在某些單克隆丙球病患者增高l1990年Latov發(fā)現(xiàn)IgM單克隆丙球病合并MND，主要為抗GM1及GD1b神經(jīng)節(jié)苷脂l1990年Younger發(fā)現(xiàn)MND患者9.8%合并單克隆丙球病，2.5%有淋巴瘤。CSF蛋白高于75mg/dl者80%合并單克隆丙球病。26l1982年le

9、wis首先描述稱“多灶性脫髓鞘性神經(jīng)病伴有持續(xù)的傳導阻滯”lMMN是主要以運動障礙為突出癥狀的多發(fā)性單神經(jīng)病，可有感覺表現(xiàn)，肌無力不對稱，無上運動神經(jīng)元受累，電生理提示定位明確、持續(xù)、節(jié)段性運動傳導阻滯l進展緩慢，常被誤診為僅有下運動神經(jīng)元受損體征的ALS。常有極高滴度的抗 GM1抗體lGBS, ALS也有高滴度抗GM1抗體,并非MMN特異lMMN治療包括環(huán)磷酰胺和人靜脈用丙種球蛋白27l散發(fā)型ALS從發(fā)病起平均存活時間為 3.5年l發(fā)病起50%病人平均存活時間為2.5年，5年生存率為28%l球部起病者存活期約2.2年，存活很少超過5年l進行性SMA平均存活時間為10年l一般發(fā)病年齡越早，存活

10、時間越長l59歲以后女性常表現(xiàn)為球部ALS28l大概占所有病例的5%l10-16%ALS病人生存超過10年l為脊髓癥狀者存活期相對較長l大部分ALS的進展是不可避免的，但難以預測速度29lEngelEngel，6969年年報一例發(fā)病2年半后恢復，肌力達正常85%lMulderMulder，7676年年報70年中2000例ALS患者中數(shù)例相繼自愈。一個49歲外科醫(yī)生發(fā)病6個月后改善，1年內(nèi)完全恢復lRowlandRowland，8080年年描述1例18歲男性，21個月時完全恢復lChadChad，8686年年報1例25歲男性，3年后完全恢復lTuckerTucker，9191年年報4例，發(fā)病51

11、2個月后，未做任何治療，完全恢復。無MMN和毒物接觸史。EMG示急性和慢性失神經(jīng)支配，運動和感覺傳導速度正常。腰穿的三個病人中,腦脊液蛋白均正常lEvansEvans，9090年年報伴腎癌和支氣管肺癌的ALS樣表現(xiàn)可恢復30l青年期起病,男性多見l在發(fā)病后34年停止發(fā)展l上肢遠端手肌萎縮及無力,累及前臂尺側,肱橈肌不受累,呈斜坡狀肌萎縮特征l病因為青年硬膜囊前后徑與椎管前后徑比例失調(diào),頭前屈時反復小的損傷引起31l肌電圖為神經(jīng)源性損傷，僅有患側上肢遠端肌電圖為神經(jīng)源性損傷，僅有患側上肢遠端EMGEMG異常，異常，伴健側上肢遠端手肌伴健側上肢遠端手肌EMGEMG異常，而患肢近端肌和雙下異常，而患

12、肢近端肌和雙下肢的肢的EMGEMG大多正常，這和大多正常，這和MNDMND表現(xiàn)為四肢廣泛神經(jīng)源表現(xiàn)為四肢廣泛神經(jīng)源性損傷有區(qū)別性損傷有區(qū)別l肌活檢為神經(jīng)源性損害，病理特點反映了脊髓節(jié)段受肌活檢為神經(jīng)源性損害，病理特點反映了脊髓節(jié)段受損較局限，受損肌肉從鄰近健康神經(jīng)元接受神經(jīng)再支損較局限，受損肌肉從鄰近健康神經(jīng)元接受神經(jīng)再支配的能力大配的能力大, ,這與這與MNDMND不同不同32l恰當、及時和準確的診斷l(xiāng)對自然病程，預后及理療和心理治療效果的充分理解l熟悉對癥治療、康復醫(yī)學及鎮(zhèn)靜治療l有意識積累ALS治療及病因研究的資料l積極嘗試新的治療33l一旦由癥狀體征作出初步診斷，經(jīng)肌電圖證實，由實驗室

13、檢查除外其它疾病后，應及時而恰當?shù)母嬷颊呒凹覍僬鎸嵉脑\斷和預后lALS不是常見病，患者和非?？漆t(yī)生對其所知甚少。應明確向患者交代病情進展，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好34l和患者預約，每月隨診一次， 觀察病情變化，進一步確定預后和分型l應該鼓勵患者堅持進行正常的生活。鼓勵患者進行肢體功能訓練l評估量表ALSFRS，APPEL Rating Score,ALSAQ-40，SIP/ALS19，SF-3635l大多患者有幻滅，絕望，憤怒，易激惹l后期不僅對配偶、朋友，而且對醫(yī)生也產(chǎn)生對立情緒l要及時使用抗抑郁藥及抗焦慮藥常用阿米替林25mg-150mg/每日選擇性五羥色胺再攝取抑制劑副

14、作用小，但價格貴l帕羅西叮20mg/每日，氟西叮20mg/每日36l臨終前絕大多數(shù)患者有構音障礙。及早期由語言康復醫(yī)生指導非常重要l處理措施包括:l鼓勵患者減慢講話速度l局部使用冰塊或巴氯芬減輕舌肌痙攣l軟腭修復及抬高軟腭37l嚴重球部癥狀常流涎，不是智能受損的征象l正常人每天有2-3百毫升唾液產(chǎn)生并吞咽入胃l喪失自主吞咽功能后，頭部直立位時可流涎l處理措施：l包括頸部支持，頭位校正，口腔感染的治療l抗膽堿能制劑皮膚涂擦有效l阿托品或東莨菪堿l阿米替林可改善睡眠，心境和流涎38l50-70%ALS患者有咽下困難，可導致窒息、脫水體重下降、流涎和吸入性肺炎l應鼓勵患者吃自己覺得輕松舒適的食品，避

15、免刺激性食物造成的咳嗽和憋氣l藥物幫助解決吞咽困難:l巴氯芬減輕痙攣,有時劑量可達80至90毫克l抗膽堿能制劑通常無效并可增加流涎l必要時鼻飼，避免經(jīng)口嗆咳引起的上呼吸道感染39l45-64%患者因肌肉痙攣、關節(jié)僵硬、便秘腹強直及皮膚壓迫出現(xiàn)疼痛l處理措施:l首先擺正姿勢使患者處于放松的體位l藥物 l苯二氮zhuo(卓)類l肌松劑（巴氯芬，鹽酸乙哌立松）l非激素類抗炎藥l阿片制劑(病情晚期)40l原因：由于會陰肌肉無力不恰當?shù)娘嬍巢磺‘斒褂每鼓憠A能制劑和阿片制劑l處理措施：增加食物內(nèi)纖維含量增加水分攝入通便藥物41l絕大多數(shù)ALS患者死于呼吸衰竭l通常合并不同程度的吸入性肺炎l最后階段為減輕患

16、者痛苦可使用嗎啡類制劑42l早期ALS治療試驗不隨機、未設對照,結果不可靠l未設對照的不成功試驗包括VitE、VitC及VitB12,青霉胺及其它螯合劑，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒劑及胍乙啶，超活體染料臺盼紅，一葉秋堿，經(jīng)修飾的神經(jīng)毒(銀環(huán)蛇毒)l小規(guī)模及無對照試驗如轉移因子，干擾素，卵磷脂，睪酮，納洛酮，血漿置換，牛腦神經(jīng)節(jié)苷脂等l促甲狀腺釋放激素曾一度引起廣泛關注，但安慰劑對照試驗很快就證明它是無效的l其它治療：二十八烷醇，黑色素細胞刺激素，ACTH4-1043近年來幾大學說在散發(fā)性ALS發(fā)病機理中占主流，針對病因的治療圍繞這些學說：l自身免疫學說l興奮氨基酸毒性學說l自由基學

17、說l線粒體代謝44l基于在家族性ALS患者中分離出編碼Cu/Zn超氧化物岐化酶1基因。l部分學者正在積極進行散發(fā)性ALS患者中超氧化物岐化酶1活性的研究45l大劑量維生素大劑量維生素，即VitE 800-1000mg/每日，VitC 500mg/每日三次或每天再加VitA 1000IU和VitBco一片。但目前未獲得明顯延緩ALS病程的證據(jù)l乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸是一種自由基清除劑，細胞內(nèi)主要的抗氧離子系統(tǒng)谷胱甘酞的直接和間接的前體。治療一年后脊髓首發(fā)癥狀者死亡率下降 26%l肌酸肌酸 46l認為ALS患者高親和谷氨酸轉運障礙，并具有疾病、部位和化學結構的特殊性l由于轉運障礙導致細胞外谷氨酸

18、清除不能，使毒性增高，造成細胞損害47l谷氨酸抑制劑力如太力如太可阻斷谷氨酸能神經(jīng)傳遞，通過突觸前抑制谷氨酸釋放和突觸后干擾興奮性氨基酸的效能l力如太力如太可封閉電壓依賴性鈉通道及和第二信使相關的鳥嘌呤核苷酸環(huán)化酶 l力如太力如太是第一個成功延長ALS患者生命的抗興奮毒性藥物，也是目前唯一通過美國FDA認定確實對ALS有效的藥物48la-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸鹽(AMPA)-受體抑制劑在美國兩大醫(yī)學中心進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)與安慰劑無差別l其它谷氨酸抑制劑右甲嗎喃、拉莫三嗪、Gabapentin及MK-801已做過試驗治療，療效不佳49l不典型ALS和多系統(tǒng)變性病例存在部分谷氨酸

19、脫氫酶缺陷l支鏈氨基酸可以激活谷氨酸脫氫酶，可以調(diào)節(jié)谷氨酸代謝及谷氨酸鹽傳遞,對維持肌力及行走能力有顯著效果 50l目前將ALS做為自身免疫性疾病治療的嘗試受到挫折,并不等于可以否定免疫學異常在ALS發(fā)病機制中的重要作用l對有效的免疫抑制療法的治療試驗有必要繼續(xù)進行，臍帶血治療51l散發(fā)ALS自身免疫證據(jù)逐年增多，但免疫抑制劑治療及全身淋巴結照射效果不肯定l靜脈大劑量環(huán)磷酰胺治療不改變ALS的病程，意味著在阻止ALS進展中抑制T細胞非依賴性B細胞反應并無益處l病理性抗體在軸突和神經(jīng)元細胞體內(nèi)，可起動疾病的免疫反應，但繼發(fā)性損害和攻擊的抗體無關。只有在ALS早期治療可能有效52lPestronk研究認為和ALS表現(xiàn)相似的下運動神經(jīng)元病引起的無力如伴有部分傳導阻滯、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高則對環(huán)磷酰胺有效lMitsumoto強調(diào)如果有上運動神經(jīng)元癥狀，既使抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體升高也不應給予免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺lHaverkamp認為TLI可選擇性增加B細胞的同時也使CD8細胞毒性/抑制性細胞增加,所以實際上會加速ALS的病程53l神經(jīng)營養(yǎng)因子治療是不考慮病因及發(fā)病機制的保護性治療，其作用