PDR菌治療-施毅

1、多重耐藥菌（MDRO）與泛耐藥菌（PDRO）感染治療與控制施施 毅毅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 呼吸科主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義致病菌的定義lMDR（multidrug resistance，多重耐藥）對8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感l(wèi)XDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對8類抗菌藥物中6類或6類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感l(wèi)PDR（pandrug resistance

2、，泛耐藥）對所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華. 醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議（草案）. 中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以銅綠假單胞菌為例8類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物l氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；l抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假單胞菌青霉素+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）；l膦酸類（磷霉素）；l多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）

3、PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義致病菌的定義lMDR（multidrug resistance，多重耐藥）對3類抗菌藥物耐藥lXDR（extensive drug resistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥lPDR（pandrug resistance，泛耐藥）對所有抗生素耐藥Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌我國院內(nèi)感染的主要耐藥菌：產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%我國耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高汪復(fù)等

4、.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率革蘭陰性桿菌中的四大金剛MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細(xì)菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001

5、)死亡風(fēng)險因素(RR)一項對納入16項相關(guān)的研究，對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析患者相關(guān)的存活概率隨訪時間(天) 一項前瞻性、觀察隊列研究，對2007年8月至2011年12月，對納入758例因肺炎病情嚴(yán)重后入住ICU的患者，進(jìn)行相關(guān)MDR菌感染風(fēng)險抗菌臨床治療結(jié)果研究MDR細(xì)菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)MDR耐藥菌感染危害嚴(yán)重MDR菌感染（%）1. . Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 2.J Mic

6、robiol Immunol Infect 2010;43(3):240248MDR菌感染增加菌感染增加VAP患者死亡率患者死亡率 1產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時間更長腸桿菌感染患者住院時間更長2非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者P0.05住院時間（天）一項來自J Microbiol Immunol Infect 的對照性研究，評估致病菌感染對住院時間的影響。一項回顧性研究，評估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性抗菌治療對VAP患者死亡率的影響P=0.00949/9252/71n=19 n=385 產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達(dá)38.2%不

7、同腸桿菌血流感染患者21天死亡率：大腸埃希菌 31.7% (33/104)肺炎克雷伯菌 48.3% (28/58)奇異變形桿菌 41.7% (10/24)Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一項前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性抗菌治療對患者死亡率的影響。21天死亡的患者多未接受起始充分治療起始未充分治療患者所占比例OR=6.46，P0.00121天死亡的患者，74.6%為未接受起始充分治療患者Tumbarello M et al.

8、 Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一項前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗性優(yōu)先覆蓋致病菌治療對患者死亡率的影響。起始未充分治療是血流感染患者21天死亡高危因素之一 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 71肝臟疾病住院史伴膿毒性休克不明原因血流感染起始未充分治療致病菌多重耐藥 OR P值值2.53 (1.006.51) 0.022.33 (1.214.49) 0.0057.17 (1.3570.63) 0.0053.12 (1.616.06) 0.0016.4

9、6 (3.1713.33) 0.0014.17 (1.998.84) 0.001起始未充分治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡高危因素因素Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一項前瞻性研究，入組產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者186例，評估與21天死亡率相關(guān)的各風(fēng)險因素的meta分析（單變量分析法）。起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機(jī)械通氣考慮可能存在MDR感染風(fēng)險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受

10、頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險，且國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細(xì)胞缺乏等鮑曼不動桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風(fēng)險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見關(guān)注MDR風(fēng)險，從容應(yīng)對多重耐藥MDR感染治療原則：針對可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療 中國醫(yī)學(xué)論壇報.2012年10月11日.A12-A13導(dǎo)致革蘭陰性桿菌廣泛耐藥的的危險因素主要是長期的抗生素暴露，尤其是使用超廣譜抗菌藥物。XDR菌感染的危險因素主要是超廣譜抗生素暴露Patel SJ,et al. Am J Infe

11、ct Control.2014 Apr 8.多變量分析：多變量分析：一項病例對照研究，納入2007年至2012年16個ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例組103例，對照組195例，探討XDR-GNB感染的危險因素。XDR腸桿菌科細(xì)菌感染的臨床特征XDR腸桿菌科細(xì)菌可較長時間寄殖于腸道（達(dá)數(shù)月），導(dǎo)致耐藥菌在的傳播，另有部分?jǐn)y帶菌可造成臨床感染。XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR不動桿菌感染的臨床特征XDR不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在不動桿菌感染最常見于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在ICU病房有機(jī)械通病房有機(jī)械通氣的患者氣的患者p國內(nèi)近期的一項國內(nèi)近期的一項HAP

12、流調(diào)顯示，不動桿菌屬為流調(diào)顯示，不動桿菌屬為HAP的最常見病原菌，其中對碳青霉烯類耐藥為的最常見病原菌，其中對碳青霉烯類耐藥為76.8%。劉又寧, 等. 中華結(jié)核與呼吸雜志 2012; 35(10): 739-746.XDR感染診治與防控專家共識.2014.XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征1.XDR感染診治與防控專家共識.2014. 2.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均

13、不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或物均不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介值）較接近敏感（或中介）折點(diǎn)的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療）折點(diǎn)的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療治療原則原則3.聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染感染常需聯(lián)合使用抗菌藥常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間5.肝腎功能異常者、老年人，抗肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整菌藥物的劑量應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整6.盡可能消除感染的危險因盡可能消除感染的危險因素

14、，積極處理原發(fā)疾病素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標(biāo)本中分離到臨床標(biāo)本中分離到XDR-GNB，特別是，特別是XDR鮑曼不動桿菌和嗜鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植麥芽窄食單胞菌時，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染專家共識推薦首選碳青霉烯治療1.中華實驗和臨床感染病雜志 (電子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，

15、推薦碳青霉烯為首選藥物敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標(biāo)本來源碳青霉烯類敏感率99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率60%碳青霉烯對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌活性最強(qiáng)與頭孢菌素類、氨基糖苷類、-內(nèi)酰胺酶抑制劑等相比，碳青霉烯類藥物對產(chǎn)ESBL菌株活性最強(qiáng)敏感率Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.碳青霉烯類對產(chǎn)ESBL菌始終保持強(qiáng)大抗菌活性SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對

16、亞胺培南和厄他培南的敏感率最高亞胺培南 厄他培南 阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)一項全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內(nèi)感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對大腸埃希菌的體外抗菌活性Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-

17、3332.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7. 使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當(dāng)抗菌藥物治療7/11產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物對細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對

18、-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示， -內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實無論經(jīng)驗性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組 亞組分析碳青霉烯組死亡率 合計酶抑制劑組死亡率 合計權(quán)重比值比數(shù)據(jù)置信區(qū)間整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類 在經(jīng)驗性治療中，與內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicro

19、b Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類權(quán)重比值比數(shù)據(jù)置信區(qū)間碳青霉烯組死亡率 合計酶抑制劑組死亡率 合計治療組 亞組分析整體有效性：異質(zhì)性檢驗：全體事件：在靶向治療中，與內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低 產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌治療中，如果細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，可以使用 通常應(yīng)用于輕中度感染的患者 主要的治療藥物是哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑的地位小 結(jié) 碳青霉烯類藥物是院內(nèi)感染最常見的耐藥菌產(chǎn)ESBLs腸桿菌的首選單藥治療藥物 -

20、內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑是部分適當(dāng)患者的治療選擇之一主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染2012年中國CHINET非發(fā)酵菌對大多數(shù)常見藥物的敏感率為52%臨床分離的非發(fā)酵菌（包括假單胞菌和不動桿菌屬）對受試藥物的敏感率為52-68%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.針對MDR鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細(xì)菌的感染氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類聯(lián)合不同藥物對銅綠和不動的體外試驗均有不同程度的協(xié)同

21、效應(yīng)均有不同程度的協(xié)同效應(yīng)Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:2432462012年中國CHINET不動桿菌屬對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率50%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不動桿菌屬細(xì)菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為37-45%汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療對MDR鮑曼不動的抗菌活性最佳碳青霉烯類加多粘菌素抗菌活性最優(yōu)亞胺培南+多粘菌素美羅培南+舒巴坦美羅培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/

22、3022/3016/30J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+ 亞胺培南1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246./2.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24 FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙

23、藥的MIC/乙藥的MIC 文獻(xiàn)中FICIs的判斷： FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 國內(nèi)FICIs的判斷： FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 無關(guān)作用； 2.0 FICIs 拮抗作用Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy 2007;27:1506-11.亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動桿菌活性體外協(xié)同作用研究, 4 例患者FIC = 部分抑菌濃度指數(shù).a 瓊脂稀釋法 b 舒巴坦為固定濃度 8g/mL舒巴坦亞胺培南亞胺培南亞胺培南亞

24、胺培南 +舒巴坦舒巴坦 b亞胺培南亞胺培南 +舒巴坦舒巴坦 (部分協(xié)同部分協(xié)同)(部分協(xié)同部分協(xié)同)(部分協(xié)同部分協(xié)同)(部分協(xié)同部分協(xié)同)棋盤法設(shè)計棋盤法設(shè)計 (FIC )碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合對鮑曼不動桿菌具有很好的協(xié)同作用亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染死亡率含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率 (%)Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:24324

25、6MDRMDR或或PDRPDR鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：鮑曼不動桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識：無論何種方案，碳青霉烯類皆是必不可少的藥物無論何種方案，碳青霉烯類皆是必不可少的藥物 碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強(qiáng)對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性 碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148熱病鮑曼不動桿菌感染：如果碳青霉烯類敏感，則首選碳青霉烯類39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療 若鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類敏感，首選碳青霉烯類； 若碳

26、青霉烯類耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):3323392012年中國CHINET銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感率80%除多粘菌素B和阿米卡星外，銅綠假單胞菌對大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為60-75%敏感率(%)他唑巴坦 舒巴坦汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.

27、碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類對銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用 對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 部分協(xié)同作用； 1.0 FICIs4.0 無關(guān)作用； 4.070%有效率(%) 對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究 研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，E

28、TI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率為好和非常好的比例Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742+ 磷霉素磷霉素碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強(qiáng)Log菌落數(shù) CFU/mLC16菌株時間(h)Log菌落數(shù) CFU/mLC17菌株時間(h)C38菌株Log菌落數(shù) CFU/mL時間(h)C50菌株Log菌

29、落數(shù) CFU/mL時間(h)GC:細(xì)菌生長對照組; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IPM:亞胺培南; MEM:美羅培南；采用時間-抑菌曲線方法評估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計美羅培南對4中非重復(fù)的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10. 含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染顯著降低死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案6/3122/72死亡率%Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemot

30、her.2014 Apr;58(4):2322-8. 含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案優(yōu)于不含碳青霉烯類方案Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2種有效藥物，其中之一為碳青種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當(dāng)A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。產(chǎn)產(chǎn)KPC

31、肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類一項系統(tǒng)回顧，納入34項研究的298例患者進(jìn)行分析。主要目的是了解不同治療方案對產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效5/14雙碳青霉烯類方案有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長 體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內(nèi)細(xì)菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時間(h)給藥方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小時內(nèi)Log CFU/mL變化 多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感

32、染模型對KPC354的治療效果比較P 0.008P MIC的時間達(dá)給藥間期的的時間達(dá)給藥間期的40%-50%時時，預(yù)期可達(dá)，預(yù)期可達(dá)85%以上的臨床療效以上的臨床療效專家認(rèn)為專家認(rèn)為內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染時，應(yīng)維持內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染時，應(yīng)維持TMIC時間達(dá)時間達(dá)66%-100%延長延長TMIC的時間可達(dá)到最佳療效的時間可達(dá)到最佳療效對時間依賴性抗生素對時間依賴性抗生素延長延長TMIC的時間可達(dá)到最佳療效的時間可達(dá)到最佳療效三種方法延長三種方法延長%T MIC 大劑量亞胺培南能獲得更長的大劑量亞胺培南能獲得更長的TMIC時間時間當(dāng)當(dāng)MIC=4mg/L時，低劑量亞胺培南時，低劑量亞胺培南T

33、4MIC時間時間4MIC時間仍時間仍50%T4MICP0.05P0.05PMIC時間時間 當(dāng)當(dāng)MIC=4mg/L時，大劑量亞胺培南時，大劑量亞胺培南(1g q6h)的的T4MIC時間仍時間仍50% 研究顯示，亞胺培南研究顯示，亞胺培南(1g q8h) 治療治療MDR致病菌感染獲得致病菌感染獲得40%TMIC值值的累積反應(yīng)率的累積反應(yīng)率/目標(biāo)達(dá)成率均目標(biāo)達(dá)成率均90%，可作為，可作為MDR致病菌感染的給藥方案致病菌感染的給藥方案權(quán)威指南及專家共識推薦權(quán)威指南及專家共識推薦大劑量亞胺培南治療大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染致病菌感染Jaruratanasirikul S et al. Journ

34、al of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163-1165ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005；171：388-416. 延長亞胺培南給藥時間，增加100%TMIC患者百分比患者百分比亞胺培南亞胺培南 (750mg q6h 給藥給藥120min) 獲得獲得100%TMIC(MIC=1mg/L)時間時間的患者達(dá)的患者達(dá)90%Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787增大劑量并延長輸注時間可達(dá)到更好效果隨著隨著MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當(dāng)呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南時，亞胺培南1g 2h輸注輸注T4MIC的時間仍高于給藥間期的的時間仍高于給藥間期的40%T4MICMIC 亞胺培南1g 2h輸注T 4MIC的時間均 給藥間期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.亞胺培南(3g