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文檔簡介
1、胰島素依賴性糖尿病第三十七章第三十七章 胰島素及其他降血糖藥胰島素及其他降血糖藥第一頁,共四十六頁。糖尿病糖尿病含義:含義:糖尿病是一組由多種環(huán)境因素和遺傳因素綜合作用而導(dǎo)致的常見糖尿病是一組由多種環(huán)境因素和遺傳因素綜合作用而導(dǎo)致的常見的的代謝內(nèi)分泌病代謝內(nèi)分泌病。血糖血糖濃度主要濃度主要(zhyo)(zhyo)由由胰島素胰島素調(diào)節(jié),調(diào)節(jié), 胰島素是胰腺胰島素是胰腺B B細胞分泌的一種細胞分泌的一種激素,當(dāng)它分泌過少或是對抗其作用的因素過多時就會導(dǎo)致血糖增激素,當(dāng)它分泌過少或是對抗其作用的因素過多時就會導(dǎo)致血糖增多、尿糖陽性等一系列病理變化。進而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂多、尿糖陽性等一系列病理
2、變化。進而引起脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂性疾病。性疾病。糖尿病屬中醫(yī)糖尿病屬中醫(yī)“消渴消渴”范疇。范疇。分型:分型: 胰島素依賴型胰島素依賴型I I型型 IDDMIDDM(Insulin-dependent diabetes Insulin-dependent diabetes mellitusmellitus) 胰島素胰島素絕對絕對缺乏缺乏 非胰島素依賴型非胰島素依賴型型型 NIDDMNIDDM (non-Insulin-dependent non-Insulin-dependent diabetes mellitusdiabetes mellitus) 胰島素胰島素相對相對缺乏與胰島素缺乏與胰島
3、素抵抗抵抗概概 述述第二頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病 糖尿病的類型糖尿病的類型(lixng) 1型:型: 胰島素依賴性糖尿病胰島素依賴性糖尿病(insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM) 2型:型:非胰島素依賴性糖尿病非胰島素依賴性糖尿病(non- insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)胰島胰島B B細胞細胞(xbo)(xbo)破壞破壞 胰島素絕對缺乏胰島素絕對缺乏胰島素抵抗:胰島素抵抗: 外周組織對胰島素的反外周組織對胰島素的反應(yīng)應(yīng)(fnyng)(fnyng)降低降低 第三頁,共四十六頁。胰島素
4、依賴性糖尿病 1型糖尿病型糖尿病 IDDM 起病較急,多見于小兒起病較急,多見于小兒(xio r)及青少及青少年,血漿胰島素及年,血漿胰島素及c肽肽水平低水平低,服糖刺激后分泌仍呈低,服糖刺激后分泌仍呈低平曲線,治療須平曲線,治療須依賴依賴胰島素,胰島細胞抗體往往陽性。胰島素,胰島細胞抗體往往陽性。型糖尿病型糖尿病 NIDDM 起病較慢,典型者多見于成年人及起病較慢,典型者多見于成年人及中老年人,血漿胰島素中老年人,血漿胰島素相對降低相對降低,糖刺激,糖刺激(cj)后呈延遲釋后呈延遲釋放,胰島細胞抗體不增高,胰島素受體往往不敏感。放,胰島細胞抗體不增高,胰島素受體往往不敏感。 第四頁,共四十六
5、頁。胰島素依賴性糖尿病不少患者首先表現(xiàn)為不少患者首先表現(xiàn)為并發(fā)癥并發(fā)癥的癥狀:的癥狀:如如患瘡癤癰腫、尿路感染、膽囊炎、結(jié)核病、患瘡癤癰腫、尿路感染、膽囊炎、結(jié)核病、 糖尿病性視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、動脈硬化、冠心病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、動脈硬化、冠心病、腦血管病變、腎臟腦血管病變、腎臟(shnzng)損害、周圍神經(jīng)病變、酮癥酸中損害、周圍神經(jīng)病變、酮癥酸中毒、毒、或高滲昏迷等?;蚋邼B昏迷等。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)糖尿病是一種糖尿病是一種(y zhn)綜合征綜合征典型癥狀典型癥狀(zhngzhung):三多一少:三多一少多飲、多食、多尿,體重減輕(消瘦)乏力等。多飲、多食、多尿,體重減輕(消瘦)
6、乏力等。第五頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病胰島素胰島素 葡萄糖利用葡萄糖利用 ,肝糖原分解,肝糖原分解 血糖血糖 蛋白質(zhì)、脂肪合成蛋白質(zhì)、脂肪合成 滲透性利尿滲透性利尿三多一少三多一少第六頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病對心血管系統(tǒng)對心血管系統(tǒng)(xtng)的影響的影響( (一一) ) 糖尿病血管病變糖尿病血管病變(bngbin)(bngbin)( (二二) ) 糖尿病性心臟病糖尿病性心臟病( (三三) ) 糖尿病性肢端壞疽糖尿病性肢端壞疽微血管病微血管病: 糖尿病視網(wǎng)膜病糖尿病視網(wǎng)膜病,糖尿病腎病,糖尿病腎病大血管大血管(xugun)病變病變: 動脈動脈粥樣硬化粥樣硬化冠狀動脈疾病冠狀動
7、脈疾病: : 心肌缺血,心肌梗心肌缺血,心肌梗死死 心臟自主神經(jīng)病心臟自主神經(jīng)病: : 心動過速心動過速心肌病心肌病: : 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 第七頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病1 1有糖尿病癥狀,任何時間有糖尿病癥狀,任何時間(shjin)(shjin)血糖血糖11.1mmol/L(200mg/d1)11.1mmol/L(200mg/d1),或或空腹血糖空腹血糖7.8mmol/L(140mg7.8mmol/L(140mgd1)d1)。 診斷診斷(zhndun)(zhndun) 2.2.有糖尿病癥狀而血糖未達上述有糖尿病癥狀而血糖未達上述(shngsh)(shngsh)標準,進行
8、標準,進行75g75g口服葡口服葡萄糖耐量試驗萄糖耐量試驗(OGTT)(OGTT),2 2小時血糖小時血糖11.1mmol/L(200mg/d1)11.1mmol/L(200mg/d1)。3 3如無糖尿病癥狀,除上述標準外須另加一項標準,即如無糖尿病癥狀,除上述標準外須另加一項標準,即OGTT OGTT 1 1小時血糖小時血糖11.1mmol/L11.1mmol/L(200mg/d1)200mg/d1),或另一次,或另一次OGTTOGTT2 2小時血小時血糖糖11.1mmol/L (200mg/d1)11.1mmol/L (200mg/d1),或另一次空腹血糖或另一次空腹血糖7.8mxml/L
9、 (140mg/dl)7.8mxml/L (140mg/dl)。第八頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病預(yù)防預(yù)防(yfng)與調(diào)護與調(diào)護1注意衛(wèi)生宜教,使病人了解注意衛(wèi)生宜教,使病人了解(lioji)糖尿病常識。學(xué)會掌握飲食治糖尿病常識。學(xué)會掌握飲食治療的方法。療的方法。2學(xué)會做尿糖測定及使用降糖藥的注意事項,學(xué)會做尿糖測定及使用降糖藥的注意事項,型糖型糖 尿病患者尤應(yīng)學(xué)會注射胰島素技術(shù)。尿病患者尤應(yīng)學(xué)會注射胰島素技術(shù)。3生活有規(guī)律,注意個人衛(wèi)生,防止各種感染。生活有規(guī)律,注意個人衛(wèi)生,防止各種感染。4堅持體育活動。堅持體育活動。5長期堅持飲食治療。每日總熱量按每千克體重為長期堅持飲食治療。每日
10、總熱量按每千克體重為 2540千卡熱量計算。碳水化合物約占千卡熱量計算。碳水化合物約占60,蛋白,蛋白 質(zhì)占質(zhì)占15,脂肪占,脂肪占25;多食粗纖維及維生素高;多食粗纖維及維生素高 的食物。的食物。第九頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病糖尿病治療糖尿病治療(zhlio)目標:目標: 降低血糖,糾正代謝紊亂;降低血糖,糾正代謝紊亂;保持正常體力,維持正常體重;保持正常體力,維持正常體重;控制控制(kngzh)癥狀,預(yù)防、減少并發(fā)癥發(fā)生、癥狀,預(yù)防、減少并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展,降低死亡率。發(fā)展,降低死亡率。概概 述述第十頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病治療治療(zhlio)糖尿病的藥物糖尿病的藥物胰島
11、素胰島素胰島素增敏劑胰島素增敏劑磺酰脲類磺酰脲類雙胍類雙胍類 - -葡萄葡萄(p to)(p to)糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 阿卡波糖、伏格列糖阿卡波糖、伏格列糖餐時血糖調(diào)節(jié)劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈瑞格列奈 苯甲酸類衍生物苯甲酸類衍生物概概 述述第十一頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病糖尿病治療方法糖尿病治療方法(fngf)及展望及展望 型糖尿病型糖尿病 普通胰島素替代療法普通胰島素替代療法 ( (豬、牛胰島素注射豬、牛胰島素注射) ) 普通胰島素結(jié)構(gòu)改造普通胰島素結(jié)構(gòu)改造 ( (豬胰島素豬胰島素鏈第鏈第30 30 位的丙氨酸用蘇氨酸代替位的丙氨酸用蘇氨酸代替) ) 重組重組DNADNA技術(shù)
12、技術(shù) ( (利用大腸桿菌合成胰島素利用大腸桿菌合成胰島素) ) 胰島素基因工程細胞替代治療,重建患者的胰島素胰島素基因工程細胞替代治療,重建患者的胰島素 分泌分泌(fnm)(fnm)功能功能 (異種胰島細胞、(異種胰島細胞、細胞系、非胰島細胞等)細胞系、非胰島細胞等)概概 述述第十二頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病型糖尿病型糖尿病 控制飲食控制飲食 藥物治療藥物治療 常用常用(chn yn)藥物種類藥物種類 磺酰脲類磺酰脲類 雙胍類雙胍類 -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑(羅格列酮、吡格列酮)胰島素增敏劑(羅格列酮、吡格列酮) 餐時血糖調(diào)節(jié)劑(瑞格列奈)餐時血糖調(diào)節(jié)劑(瑞格列
13、奈) 胰島素治療胰島素治療概概 述述第十三頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為分子量為5808Da的的酸性酸性(sun xn)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以由兩條多肽鏈以二硫鍵二硫鍵共價相連共價相連A鏈有鏈有21個氨基酸殘基個氨基酸殘基B鏈有鏈有30個氨基酸殘基。個氨基酸殘基。第一節(jié)第一節(jié) 胰島素胰島素第十四頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病胰島素的來源胰島素的來源(liyun)動物提取:動物提?。?豬、牛胰島素豬、牛胰島素生物生物(shngw)合成合成人胰島素人胰島素半合成半合成人胰島素人胰島素第十五頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病按藥效時間長短分類按藥效時間長短
14、分類 (第第8版版 P350)1、短效、短效(正規(guī)胰島素)(正規(guī)胰島素) regular insulin 靜脈、皮下靜脈、皮下 可用于急救可用于急救2、中效、中效(低精蛋白(低精蛋白(dnbi)鋅胰島素,鋅胰島素,NPH; 珠蛋白鋅胰島素,珠蛋白鋅胰島素,GZI)3、長效(精蛋白鋅胰島素,、長效(精蛋白鋅胰島素,PZI)4、單組分胰島素、單組分胰島素: (預(yù)混預(yù)混)短效中效預(yù)先混合注射短效中效預(yù)先混合注射第十六頁,共四十六頁。(1 1)速效胰島素:)速效胰島素:如如正規(guī)胰島素正規(guī)胰島素等;其共同特點是:等;其共同特點是:溶解度高;溶解度高;可靜脈注射,適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴重并
15、發(fā)可靜脈注射,適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴重并發(fā)癥者;癥者;皮下注射起效迅速,作用時間短。皮下注射起效迅速,作用時間短。(2 2)中效胰島素)中效胰島素(3 3)長效胰島素:)長效胰島素:如如精蛋白鋅胰島素精蛋白鋅胰島素由超量魚精蛋白鋅吸附短效胰由超量魚精蛋白鋅吸附短效胰島素形成的緩釋劑,近乎中性島素形成的緩釋劑,近乎中性(zhngxng)(zhngxng),注射后逐漸釋出胰島素,注射后逐漸釋出胰島素,4 46h6h起效,高峰濃度在起效,高峰濃度在4 420h20h,作用持續(xù),作用持續(xù)242436h36h。但不能靜脈給藥,。但不能靜脈給藥,因精蛋白有抗原性,且可在注射局部生成不溶物。
16、因精蛋白有抗原性,且可在注射局部生成不溶物。(4 4)單組分胰島素:)單組分胰島素:由結(jié)晶胰島素經(jīng)層析,再經(jīng)離子交換樹脂處理而由結(jié)晶胰島素經(jīng)層析,再經(jīng)離子交換樹脂處理而得,純度大于得,純度大于99%99%。單組分牛胰島素仍有一定抗原性。用過普通胰島素。單組分牛胰島素仍有一定抗原性。用過普通胰島素的病人改用的病人改用McIMcI后體內(nèi)胰島素抗體可逐漸減少,胰島素的需要量也同時降低。后體內(nèi)胰島素抗體可逐漸減少,胰島素的需要量也同時降低。第十七頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病第十八頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病 口服無效,被消化酶破壞,口服無效,被消化酶破壞,必須注射給藥必須注射給藥 皮下吸收
17、皮下吸收(xshu)快快 代謝快,代謝快,t1/2僅為僅為9-10分鐘,分鐘, 但作用可維持但作用可維持 數(shù)小時數(shù)小時 主要在肝、腎滅活主要在肝、腎滅活經(jīng)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原還原二硫鍵二硫鍵,再由再由蛋白水解酶蛋白水解酶水解成短肽水解成短肽或氨基酸,或氨基酸,或或被被腎胰島素酶腎胰島素酶直接水解直接水解 延長胰島素作用時間,制成中、長效制劑。延長胰島素作用時間,制成中、長效制劑。用用堿性堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合,提高等電點(蛋白質(zhì)與之結(jié)合,提高等電點(7.3);); 加入微量加入微量鋅鋅使制劑穩(wěn)定使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為中、長效制劑均為混懸劑混懸劑,不可不可靜脈注射靜脈注射【體內(nèi)體內(nèi)
18、(t ni)過程過程】第十九頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病【藥理作用藥理作用 】2.促進糖原合成和貯存促進糖原合成和貯存 (增加去路,減少來源)(增加去路,減少來源)血糖血糖(xutng)增加去路增加去路 增加葡萄糖轉(zhuǎn)運增加葡萄糖轉(zhuǎn)運 加速氧化和酵解加速氧化和酵解 促進糖原合成貯存促進糖原合成貯存減少來源減少來源 抑制糖原分解和異生。抑制糖原分解和異生。 促進鉀離子促進鉀離子(lz)轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運:激活激活Na+-k+- ATP酶,酶,K+內(nèi)流增加,胞內(nèi)內(nèi)流增加,胞內(nèi)K+濃度增加。濃度增加。1. 促進脂肪合成促進脂肪合成,分解,分解(fnji)減少,脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運增加,減少,脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)
19、運增加, 使葡萄糖利用增加,使葡萄糖利用增加,游離脂肪酸(游離脂肪酸( FFA )、酮體生成減少。)、酮體生成減少。3.增加氨基酸的轉(zhuǎn)運和核酸、蛋白質(zhì)合成,抑制蛋白質(zhì)分解增加氨基酸的轉(zhuǎn)運和核酸、蛋白質(zhì)合成,抑制蛋白質(zhì)分解4. 加快心率,心肌收縮力增加,腎血流量減少加快心率,心肌收縮力增加,腎血流量減少 第二十頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病胰島素受體(胰島素受體( InsR) 胰島素受體為一糖蛋白、胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物大分子復(fù)合物兩個兩個13kD的的 - -亞單位亞單位(dnwi)(dnwi)兩個兩個90kD的的 - -亞單位亞單位 - -亞單位在胞外,含胰島素結(jié)合部位亞單位在
20、胞外,含胰島素結(jié)合部位 - -亞單位為跨膜蛋白,其胞內(nèi)部分含亞單位為跨膜蛋白,其胞內(nèi)部分含 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK)。)。第二十一頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病作用機制假說作用機制假說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成胰島素誘導(dǎo)第二信使形成胰島素與胰島素與InsR - -亞單位結(jié)合,激活亞單位結(jié)合,激活 - -亞單位的自身磷酸亞單位的自身磷酸化,激活化,激活 - -亞基上的亞基上的酪氨酸蛋白激酶(酪氨酸蛋白激酶(TPK),導(dǎo)致),導(dǎo)致(dozh)活性蛋白的活性蛋白的磷酸化磷酸化,進而產(chǎn)生生物效應(yīng),進而產(chǎn)生生物效應(yīng)使使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜,促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白從胞內(nèi)分
21、布到胞膜,促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的合成及轉(zhuǎn)運活性,加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運的合成及轉(zhuǎn)運活性,加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運第二十二頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病1. IDDM 唯一藥物唯一藥物 特別是胰島功能基本喪失的幼年型糖尿病,需終特別是胰島功能基本喪失的幼年型糖尿病,需終生治療生治療2. NIDDM 飲食、口服降血糖藥未能控制者飲食、口服降血糖藥未能控制者3. 糖尿病糖尿病急性的嚴重并發(fā)癥急性的嚴重并發(fā)癥 酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷4. 糖尿病糖尿病伴有合并癥伴有合并癥 合并重度感染、消耗性疾病合并重度感染、消耗性疾病(jbng)、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)等、高熱、妊
22、娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)等各型糖尿病各型糖尿病5. 細胞內(nèi)缺鉀細胞內(nèi)缺鉀 胰胰島素島素+Glu(葡萄糖)(葡萄糖)+KCl(GIK)可促進)可促進K+內(nèi)流內(nèi)流 ,并提供能量??捎糜诜乐涡墓r的,并提供能量??捎糜诜乐涡墓r的心律失常。心律失常?!九R床臨床(ln chun)應(yīng)用應(yīng)用】胰島素缺乏,糖代謝障礙,脂肪代謝增強,使胰島素缺乏,糖代謝障礙,脂肪代謝增強,使酮酮體生成增加體生成增加,電解質(zhì)紊亂,嚴重失水,引起,電解質(zhì)紊亂,嚴重失水,引起循環(huán)循環(huán)(xnhun)障礙障礙,腎衰,出現(xiàn)昏迷。,腎衰,出現(xiàn)昏迷。胰島素缺乏,糖代謝障礙,高血糖胰島素缺乏,糖代謝障礙,高血糖導(dǎo)致大量排尿,導(dǎo)致導(dǎo)致大量排尿,導(dǎo)致血漿
23、高滲血漿高滲而昏而昏迷迷第二十三頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病其它其它(qt)含胰島素的制劑含胰島素的制劑 極化液極化液由胰島素、葡萄糖與由胰島素、葡萄糖與KCl組成組成糾正糾正胞內(nèi)缺胞內(nèi)缺K+提供能量,減少缺血心肌提供能量,減少缺血心肌(xnj)中的中的游離脂肪酸游離脂肪酸(FFA),防治心率失常,防治心率失常 能量合劑能量合劑由胰島素、由胰島素、ATP與輔酶與輔酶A組成組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰 第二十四頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 1、低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng):血糖血糖 2.77mmol/L 致死致死及早發(fā)現(xiàn),嚴重者立即注射及早
24、發(fā)現(xiàn),嚴重者立即注射50%葡萄糖葡萄糖(2040ml)注意注意(zh y)鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷 2、過敏反應(yīng)過敏反應(yīng):異體蛋白進入人體所致異體蛋白進入人體所致 制劑純度低制劑純度低 3、胰島素抵抗胰島素抵抗 4、局部反應(yīng)局部反應(yīng):脂肪萎縮脂肪萎縮發(fā)生:發(fā)生:胰島素劑量過大、未按時進餐、肝腎功能不全、升血糖反應(yīng)有胰島素劑量過大、未按時進餐、肝腎功能不全、升血糖反應(yīng)有缺陷者。缺陷者。早期癥狀表現(xiàn)早期癥狀表現(xiàn) 短效制劑短效制劑饑餓感、心跳加快、出汗、焦慮、震顫等,嚴重者引饑餓感、心跳加快、出汗、焦慮、震顫等,嚴重者引起起
25、(ynq)昏迷、驚厥及休克,甚至腦損傷及死亡;昏迷、驚厥及休克,甚至腦損傷及死亡; 長效胰島素長效胰島素以頭痛和精神、運動障礙為主要表現(xiàn)。以頭痛和精神、運動障礙為主要表現(xiàn)。預(yù)防及緩解措施:應(yīng)教會病人熟知反應(yīng)癥狀,以便及早發(fā)現(xiàn)和進餐預(yù)防及緩解措施:應(yīng)教會病人熟知反應(yīng)癥狀,以便及早發(fā)現(xiàn)和進餐,或飲用糖水等。,或飲用糖水等。搶救:搶救:嚴重者應(yīng)立即靜脈注射嚴重者應(yīng)立即靜脈注射50%葡萄糖。葡萄糖。第二十五頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病胰島素耐受性胰島素耐受性 胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)(insulin resistance, INR) 定義:病人血中胰島素含量正?;蚋哂谡?,定義:病人血中
26、胰島素含量正?;蚋哂谡#?但其但其生物生物(shngw)效應(yīng)明顯降低。效應(yīng)明顯降低。(機體對胰島素敏感性降低稱為胰島素耐受性機體對胰島素敏感性降低稱為胰島素耐受性.)第二十六頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病第二節(jié)第二節(jié) 口服口服(kuf)降血糖藥降血糖藥與胰島素的區(qū)別與胰島素的區(qū)別(qbi):該類藥可口服,使用方便該類藥可口服,使用方便;作用弱而慢作用弱而慢僅適用僅適用(shyng)于輕、中型糖尿病,于輕、中型糖尿病,不能完全取代胰島素。不能完全取代胰島素。 口服降血糖藥是2型糖尿病的主要治療手段常用的口服降血糖藥物有:胰島素增敏劑;胰島素增敏劑;磺酰脲類;磺酰脲類;雙胍類;雙胍類; -葡
27、萄糖苷酶抑制劑;葡萄糖苷酶抑制劑;餐時血糖調(diào)節(jié)劑等餐時血糖調(diào)節(jié)劑等第二十七頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病一、磺酰脲類一、磺酰脲類 (胰島素分泌(胰島素分泌(fnm)(fnm)促進藥)促進藥)第一代:甲苯磺丁脲第一代:甲苯磺丁脲 D860 (甲糖寧)、(甲糖寧)、氯磺丙脲氯磺丙脲第二代:格列本脲第二代:格列本脲(優(yōu)降糖)(優(yōu)降糖) 格列吡嗪格列吡嗪 格列美脲格列美脲 作用增強作用增強(zngqing)(zngqing)十至上百倍十至上百倍第三代:格列齊特(第三代:格列齊特(達美康)達美康) 兼有改變血小板功能兼有改變血小板功能第二十八頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病【體內(nèi)體內(nèi)(t ni)過
28、程過程】 口服易吸收口服易吸收 血漿蛋白結(jié)合率很高血漿蛋白結(jié)合率很高 t1/2:氯磺丙脲最長(氯磺丙脲最長(36h),甲苯磺丁脲最短,作用最,甲苯磺丁脲最短,作用最弱弱 主要在肝臟氧化主要在肝臟氧化(ynghu)成羥基化合物,從尿中排出成羥基化合物,從尿中排出第二十九頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病【藥理作用藥理作用(zuyng)及作用及作用(zuyng)機制機制】 1、降血糖作用、降血糖作用機制:機制: 刺激胰島刺激胰島B B細胞細胞釋放胰島素(主要作用)釋放胰島素(主要作用) 降低血清糖原水平降低血清糖原水平增加胰島素與靶組織增加胰島素與靶組織(zzh)的結(jié)合能力的結(jié)合能力特點:特點:
29、僅對胰島功能尚未完全喪失者有效僅對胰島功能尚未完全喪失者有效 對正常人和糖尿病患者都有降血糖作用對正常人和糖尿病患者都有降血糖作用 刺激胰島素釋放:藥物與磺酰脲類受體結(jié)合刺激胰島素釋放:藥物與磺酰脲類受體結(jié)合阻滯阻滯ATP敏感的鉀通道敏感的鉀通道阻止阻止(zzh)鉀外流鉀外流細胞細胞膜去極化膜去極化電壓依賴性鈣通道開放電壓依賴性鈣通道開放胞外鈣內(nèi)流胞外鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用觸發(fā)胞吐作用胰島素釋放胰島素釋放第三十頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病2、對水排泄的影響、對水排泄的影響氯磺丙脲:促進氯磺丙脲:促進ADH分泌,抗利尿作用分泌,抗利尿作用3、對凝血功能的影響、對凝血功能的影響第三代磺酰脲類(格
30、列齊特)第三代磺酰脲類(格列齊特)抗凝血:使血小板減少,粘附抗凝血:使血小板減少,粘附(zhn f)力下降,恢復(fù)纖溶力下降,恢復(fù)纖溶酶原的活力酶原的活力【藥理作用藥理作用(zuyng)及作用及作用(zuyng)機機制制】抗利尿抗利尿(l nio)激素激素第三十一頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病【臨床臨床(ln chun)應(yīng)應(yīng)用用】 1、糖尿病、糖尿病 胰島功能胰島功能(gngnng)尚存的非胰島素依賴型糖尿病尚存的非胰島素依賴型糖尿病 (飲食控制無效的輕、中型患者)(飲食控制無效的輕、中型患者) 對產(chǎn)生胰島素耐受患者,可減少胰島素用量對產(chǎn)生胰島素耐受患者,可減少胰島素用量 2、 尿崩癥尿崩癥
31、氯磺丙脲:促進氯磺丙脲:促進ADH分泌分泌 第三十二頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 皮膚過敏皮膚過敏 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 粒細胞減少粒細胞減少(jinsho)(jinsho),黃疸及肝損害,黃疸及肝損害 持久性低血糖持久性低血糖 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 以以氯磺丙脲氯磺丙脲多見多見第三十三頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病二、雙二、雙 胍胍 類類 甲甲 福福 明(二甲明(二甲(r ji)(r ji)雙胍、降糖片)雙胍、降糖片) 苯乙福明(苯乙雙胍、降糖靈)苯乙福明(苯乙雙胍、降糖靈)作用機制作用機制促進脂肪組織攝取葡萄糖促進脂肪組織攝取葡萄
32、糖 抑制腸道對葡萄糖的吸收抑制腸道對葡萄糖的吸收 抑制胰高血糖素釋放抑制胰高血糖素釋放作用特點作用特點 不影響正常人血糖不影響正常人血糖 對胰島功能完全喪失者仍有效對胰島功能完全喪失者仍有效常用常用(chn yn)第三十四頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用輕癥糖尿病,肥胖輕癥糖尿病,肥胖(fipng)病人病人 不良反應(yīng)不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮尿乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍(苯乙雙胍(70年后棄用)年后棄用)目前歐、美等國家已禁用雙胍類藥物。目前歐、美等國家已禁用雙胍類藥物。第三十五頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病藥理作用藥理作用 改善胰島素抵抗、降低高血糖改善胰島素抵抗、降低
33、高血糖 合用藥效果顯著合用藥效果顯著改善脂肪代謝改善脂肪代謝(dixi)紊亂紊亂對對型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善胰島改善胰島B細胞功能細胞功能 三、胰島素增敏劑三、胰島素增敏劑 (針對胰島素抵抗,提高針對胰島素抵抗,提高(t go)機體對胰島素敏感性機體對胰島素敏感性)藥藥 物物噻唑噻唑(sizu)烷酮類化合物烷酮類化合物(羅格列酮、吡格列酮羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮等)、曲格列酮等)第三十六頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病PPAR-激活后可通過以下機制激活后可通過以下機制(jzh)發(fā)揮降糖作用:增加骨骼肌胰島素受體數(shù)量,發(fā)揮降糖作用:增加骨骼肌胰島素受體數(shù)
34、量,增強胰島素的信號傳遞,促進葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運;增加脂肪細胞數(shù)量,使前脂增強胰島素的信號傳遞,促進葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運;增加脂肪細胞數(shù)量,使前脂肪細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷σ葝u素敏感的小脂肪細胞;抑制脂肪分解,增加脂肪合成,從而肪細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷σ葝u素敏感的小脂肪細胞;抑制脂肪分解,增加脂肪合成,從而降低游離脂肪酸(降低游離脂肪酸(free fatty acids,F(xiàn)FA)水平,)水平,F(xiàn)FA的減少可減輕胰島素抵抗及的減少可減輕胰島素抵抗及其對胰島其對胰島細胞毒性作用;降低與胰島素抵抗有關(guān)的脂肪細胞因子的表達,如細胞毒性作用;降低與胰島素抵抗有關(guān)的脂肪細胞因子的表達,如TNF-、瘦、瘦素(素(leptin)、抵
35、抗素()、抵抗素(resistin)、白細胞介素)、白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)和白細)和白細胞介素胞介素-6(IL-6),改善胰島素抵抗;增強胰島),改善胰島素抵抗;增強胰島細胞功能,增加胰島的面積、密細胞功能,增加胰島的面積、密度和胰島中胰島素的含量,減輕度和胰島中胰島素的含量,減輕細胞衰竭。細胞衰竭。作用機制作用機制競爭性激活競爭性激活過氧化物酶增殖體受體過氧化物酶增殖體受體 (PPAR- ),調(diào)節(jié)胰調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因島素反應(yīng)性基因(jyn)的轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄第三十七頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病
36、人型糖尿病型糖尿病不良反應(yīng)不良反應(yīng)嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道化道癥狀、上呼吸道(shnghxdo)(shnghxdo)感染感染曲格列酮曲格列酮明顯肝毒性明顯肝毒性第三十八頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病阿卡波糖阿卡波糖(acarbose) (新型(新型(xnxng)口服降糖藥)口服降糖藥)作用作用 抑制抑制 -葡萄糖苷酶,降低病人餐后血糖葡萄糖苷酶,降低病人餐后血糖機制機制能競爭性的抑制小腸上皮能競爭性的抑制小腸上皮刷狀緣刷狀緣 -葡萄糖苷酶,使淀粉類分葡萄糖苷酶,使淀粉類分解為麥芽糖進而轉(zhuǎn)化為葡萄糖的速度減慢,
37、減少葡萄糖的吸收,解為麥芽糖進而轉(zhuǎn)化為葡萄糖的速度減慢,減少葡萄糖的吸收,從而降低餐后血糖。從而降低餐后血糖。應(yīng)用應(yīng)用 其它藥不理想的輕癥患者,單獨應(yīng)用或與其他降糖藥合其它藥不理想的輕癥患者,單獨應(yīng)用或與其他降糖藥合用,降低餐后血糖及糖化血紅蛋白(用,降低餐后血糖及糖化血紅蛋白(HbA1C)不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道癥狀胃腸道癥狀四、四、-葡萄葡萄(p to)(p to)糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 第三十九頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病瑞格列奈瑞格列奈一種新型促胰島素分泌一種新型促胰島素分泌(fnm)藥,被稱為藥,被稱為“膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑”機制:機制:非磺酰脲類促胰島素分泌劑,
38、本品與胰島非磺酰脲類促胰島素分泌劑,本品與胰島B B細胞膜外依賴細胞膜外依賴ATPATP的鉀的鉀離子通道上的離子通道上的36KDA36KDA蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)特異性結(jié)合,使特異性結(jié)合,使鉀通道關(guān)閉,鉀通道關(guān)閉,B B細胞去極細胞去極化,化,鈣通道開放,鈣離子內(nèi)流,鈣通道開放,鈣離子內(nèi)流,促進胰島素分泌,促進胰島素分泌,其作用快于磺酰其作用快于磺酰脲類,故餐后降血糖作用較快。脲類,故餐后降血糖作用較快。應(yīng)用:應(yīng)用:用于飲食控制用于飲食控制(kngzh)(kngzh)及運動鍛煉不能有效控制及運動鍛煉不能有效控制(kngzh)(kngzh)高血糖高血糖的的2 2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性
39、)患者。型糖尿病(非胰島素依賴性)患者。降低降低2 2型糖尿病病人與飲型糖尿病病人與飲食有關(guān)的血糖濃度。食有關(guān)的血糖濃度。 瑞格列奈片可與二甲雙胍合同。與各自單獨使用相比,二者合用對瑞格列奈片可與二甲雙胍合同。與各自單獨使用相比,二者合用對控制血糖有協(xié)同作用??刂蒲怯袇f(xié)同作用。 第四十頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病一、胰高血糖素樣肽一、胰高血糖素樣肽-1激動劑激動劑 胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1( GLP-1 )激動劑)激動劑依克那依克那肽肽是長效是長效GLP-1受體激動劑。通過長效激動受體激動劑。通過長效激動GLP-1受受體,在不引起低血糖和體重增加的基礎(chǔ)上治療體,在不引起低血糖和體重增加的基礎(chǔ)上治療(zhlio)2型糖型糖尿病。尿病。 其適應(yīng)證:單用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種其適應(yīng)證:單用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療達不到目標血糖水平的糖尿病患者。藥物聯(lián)合治療達不到目標血糖水平的糖尿病患者。第三節(jié) 其他(qt)新型降血糖第四十一頁,共四十六頁。胰島素依賴性糖尿病2型糖尿病早期型糖尿病早期(zoq)起始胰島素治療起始胰島素治療 胰島素抵抗和胰島胰島素抵抗和胰島細胞功能減退是引發(fā)細胞功能減退是引發(fā)(yn f)(yn f)2 2型型糖尿
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