乙肝病毒感染現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)因素

1、乙肝病毒(HBV)感染發(fā)病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)因素乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)存在于肝細(xì)胞內(nèi)如果免疫耐受不應(yīng)答，HBsAg、HbeAg和HBVDNA陽性，血清ALT在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無明顯異?；蜉p度炎癥壞死，病變無或僅有緩慢的肝纖維化進(jìn)展。乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)存在于肝細(xì)胞內(nèi)是乙型肝炎發(fā)生的外因和必要條件。HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。如果免疫功能健全應(yīng)答完全，呈急性乙型肝炎，大部分患者可以徹底清除HBV,HBV感染可消除。部分可發(fā)展為HBeAg陽性的慢性乙型肝炎、肝硬化或肝衰竭。若免疫功能不健全或受損，不能徹底清除體內(nèi)的乙型肝炎病毒是慢性乙型肝炎發(fā)生

2、的內(nèi)因和必要條件。病人的免疫功能不健全或受損，以致雖然機(jī)體不斷地產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但這種應(yīng)答不能完全清除病毒，而持續(xù)存在的HBV所激發(fā)的免疫反應(yīng)卻不斷地持續(xù)引發(fā)肝損害。一、HBV病原學(xué)1、HBV的化學(xué)本質(zhì)：HBV屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因組長約3.2kb,為部分雙鏈環(huán)狀DNA其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。2、HBV的抵抗力：HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65C10h、煮沸10min或高壓蒸汽均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。3、HBV侵入肝細(xì)胞的受體：肝細(xì)胞膜上的鈉離子一?；悄懰嵋粎f(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

3、(NTCP)是HBV進(jìn)入肝細(xì)胞感染內(nèi)所需的細(xì)胞受體。4、HBV在肝細(xì)胞內(nèi)的生物化學(xué)變化：當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV-DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)。然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA,分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽（衰）期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，對慢性感染起重要作用5、HBV的基因型及臨床意義：HBV至少有9個(gè)基因型（AJ）。我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和H

4、CC;HBeAg陽性患者對IFN-a治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準(zhǔn)種可能在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應(yīng)答中具有重要的意義。二、HBV傳染源主要是HBV攜帶者和乙型肝炎患者。HBV攜帶者人數(shù)多，多無癥狀，活動范圍大，是最重要的HBV傳染源。三、HBV傳播途徑HBV主要經(jīng)血、母嬰及性接觸傳播。1、經(jīng)血傳播（1）經(jīng)輸血或輸入血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。（2）經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播：主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械和侵入性診療操作及不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身扎耳環(huán)孔、共用剃須刀和牙刷等也可傳播；醫(yī)務(wù)人員工作中的意外，破損

5、的皮膚或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和體液。2、母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少。3、性接觸傳播：與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增局。4、HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播：(1)日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會傳染HBV。(2)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播”。四、HBV易感人群1、免疫功能不健全

6、的人群，如胎兒、新生兒、嬰幼兒；HBsAg陽性者的家庭成員；經(jīng)常接觸乙肝患者的醫(yī)務(wù)人員是重點(diǎn)的易感人群。2、沒有接種乙肝疫苗的人群、HBsAb陰性的人群，對HBV沒有免疫抵抗力，是乙肝易感人群。3、沒有預(yù)防醫(yī)源性傳播理念的人群、沒有注意個(gè)人衛(wèi)生防護(hù)的人群、不懂得緊急防治乙肝措施的人群、不懂得防治乙肝病毒消毒措施的人群也是乙肝易感人群。五、乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制人體受到HBV感染后，可出現(xiàn)不同結(jié)局，其機(jī)制尚未完全清楚，主要是由病毒和宿主之間的相互作用所決定，由于HBV不會直接引起肝細(xì)胞損害，故目前認(rèn)為乙型肝炎的發(fā)病主要與宿主的免疫應(yīng)答有關(guān)。宿主的天然免疫系統(tǒng)在HBV感染的起始階段承擔(dān)非特異性免疫應(yīng)答

7、功能。天然免疫系統(tǒng)功能受損或者受到抑制與HBV持續(xù)感染存在密切關(guān)系。宿主的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，包括B細(xì)胞和T細(xì)胞，只有在天然免疫系統(tǒng)識別HBV后才會被激活，而最終發(fā)揮特異性免疫應(yīng)答的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被激活的幅度和強(qiáng)度決定了HBV感染的結(jié)局是急性感染還是慢性持續(xù)感染。HBV感染引起的肝細(xì)胞損傷主要是免疫介導(dǎo)的，而慢性乙型肝炎(CHB)的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。CHB病人的免疫功能常不健全或受損，以致雖然機(jī)體不斷地產(chǎn)生免疫應(yīng)答，但這種應(yīng)答不能不能完全清除病毒，而持續(xù)存在的HBV所激發(fā)的免疫反應(yīng)卻不斷地持續(xù)

8、引發(fā)肝損害。而炎癥反復(fù)存在是CHB患者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。1、HBV抑制固有免疫應(yīng)答：(1) HBV抑制抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途：HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾Toll-樣受體、維甲酸誘導(dǎo)基因兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。(2) HBV抑制IFN-a、T細(xì)胞功能：慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹突狀細(xì)胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低，mDC存在成熟障礙，pDc產(chǎn)生IFN-a的能力明顯降低，機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。2、HBV抑制特異性免疫應(yīng)答：特異性免疫應(yīng)答在HBV清除

9、中起主要作用。主要組織相容性復(fù)合物MHCI類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFN-Y,以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV基因表達(dá)和復(fù)制。慢性感染時(shí)，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制。六、HBV感染的臨床類型1、急性HBV感染根據(jù)臨床有無黃痕，可分為急性黃疸型和急性無黃疸型。(1)急性黃疸型肝炎：在黃疸前期，患者可表現(xiàn)為發(fā)熱，一般持續(xù)3-7天，伴全身高度乏力、不適、食欲缺乏、惡心、嘔吐、上腹部飽脹，易被誤診為“感冒”。黃疸前期一般延續(xù)數(shù)日至2周隨后進(jìn)入黃疽期，患者逐漸出現(xiàn)尿色加深，呈濃茶

10、樣，鞏膜及皮膚發(fā)黃。部分患者出現(xiàn)大便顏色變淺，淤膽明顯者可有大便顏色變淺及皮膚瘙癢。黃疸出現(xiàn)后，發(fā)熱常消退，食欲缺乏、惡心、嘔吐等消化道癥狀逐漸減輕。肝臟輕度腫大，部分患者有脾臟輕度腫大。黃疸期約持續(xù)2-6周。進(jìn)入恢復(fù)期后，黃疸逐漸消退，癥狀消失、肝臟、脾臟縮小。整個(gè)病程約2-4個(gè)月。(2)急性無黃型肝炎：臨床表現(xiàn)與急性黃疸型肝炎相似，但不出現(xiàn)黃痕，癥狀較輕。急性乙型肝炎多表現(xiàn)為急性無黃疸型，不易被早期診斷，病情遷延可以發(fā)展為慢性乙型肝炎。2、慢性HBV感染慢性HBV感染是指HBsAg和/或HBV-DNA陽性6個(gè)月以上。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可

11、將慢性HBV感染分為：(1)慢性HBV攜帶者多為年齡較輕的處于于免疫耐受期的HBsAg、HbeAg和HBV-DNA陽性者,1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個(gè)月，均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無病變或病變輕微。(2) HBeAg陽性CHB血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBV-DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。(3) HBeAg陰性CHB血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，HBV-DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有肝炎病變。(4) 非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV-DNA低于檢

12、測下限,1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月，ALT和AST均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)評分4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。(5) 隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV-DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBVDNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性。但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷主要通過HBV-DNA檢測，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。(6) 乙型肝炎肝硬化HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和藥物等。臨床上常根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等癥狀或等嚴(yán)重并發(fā)癥。為更