第十四章_細胞分化與基因表達調(diào)控

1、第十四章第十四章 細胞分化與基因表達調(diào)控細胞分化與基因表達調(diào)控v 細胞分化（細胞分化（cell differentiation ）(重點）重點）v 癌細胞（癌細胞（cancer cell）第一節(jié)第一節(jié) 細胞分化細胞分化 細胞分化的基本概念細胞分化的基本概念 影響細胞分化的因素影響細胞分化的因素一. 細胞分化的基本概念 細胞分化(cell differentiation)：在個體發(fā)育中，由一種相同的細胞類型經(jīng)過細胞分裂逐漸產(chǎn)生在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上具有穩(wěn)定性差異的不同細胞類群的過程。細胞分化是個體正常行使功能的基礎(chǔ)細胞分化是個體正常行使功能的基礎(chǔ)雞不同細胞中基因表達的檢測結(jié)果細胞類型基因細胞總（雜

2、交）細胞總（雜交）輸卵管細胞成紅細胞胰島細胞輸卵管細胞成紅細胞胰島細胞卵清蛋白基因+-珠蛋白基因+-+-胰島素基因+-+分化的細胞雖然結(jié)構(gòu)功能不同，但遺傳信息相同。分化的細胞雖然結(jié)構(gòu)功能不同，但遺傳信息相同。(一)細胞分化是基因選擇性表達的結(jié)果 不同類型的細胞在發(fā)育過程中表達一套特異的基因，并且表達產(chǎn)物決定細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能。 （二）組織特異性基因與管家基因（二）組織特異性基因與管家基因 持家基因持家基因(house-keeping genes)：又稱：又稱管家基因，是指所有細胞中均要表達的一管家基因，是指所有細胞中均要表達的一類基因，其產(chǎn)物是對維持細胞基本生命活類基因，其產(chǎn)物是對維持細胞基

3、本生命活動所必需的。如微管蛋白基因、糖酵解酶動所必需的。如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因與核糖體蛋白基因等。系基因與核糖體蛋白基因等。 始終保持著低水平的甲基化并且一直處于始終保持著低水平的甲基化并且一直處于活性轉(zhuǎn)錄狀態(tài)?；钚赞D(zhuǎn)錄狀態(tài)。 組織特異性基因組織特異性基因：（：（tissue-specific genes），或稱奢侈基因（），或稱奢侈基因（luxury genes），），是指不同的細胞類型進行特異性表達的基因，是指不同的細胞類型進行特異性表達的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細胞特異的的形態(tài)結(jié)構(gòu)其產(chǎn)物賦予各種類型細胞特異的的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的生理功能。如卵清蛋白基因、特征與特異的生理功能。如

4、卵清蛋白基因、上皮細胞的角質(zhì)蛋白基因和胰島素基因等。上皮細胞的角質(zhì)蛋白基因和胰島素基因等。 調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)基因:（regulatory gene）少量，組合）少量，組合調(diào)控（激活、阻遏）調(diào)控（激活、阻遏） 細胞分化實質(zhì)：細胞分化實質(zhì)：組織特異性基因在時間與空組織特異性基因在時間與空間上的差異表達。間上的差異表達。（三）組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達（三）組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達 多種調(diào)控蛋白共同調(diào)控完成分化多種調(diào)控蛋白共同調(diào)控完成分化調(diào)控蛋白調(diào)控蛋白n 調(diào)控組合理論上啟動分化的細胞類型調(diào)控組合理論上啟動分化的細胞類型2n主導(dǎo)基因（起決定作用的主導(dǎo)基因（起決定作用的1-2種）種）+其他調(diào)

5、控基因其他調(diào)控基因 一種類型細胞分化一種類型細胞分化 啟動誘導(dǎo)分化更多的細胞類型啟動誘導(dǎo)分化更多的細胞類型 器官形成器官形成 MyoDMyoD可使來自皮膚結(jié)締組織的成纖維細可使來自皮膚結(jié)締組織的成纖維細胞表現(xiàn)出骨骼肌細胞的特征。胞表現(xiàn)出骨骼肌細胞的特征。 組合調(diào)控，可將一種類型的細胞轉(zhuǎn)化成另組合調(diào)控，可將一種類型的細胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的細胞，或誘發(fā)出整個器官的形一種類型的細胞，或誘發(fā)出整個器官的形成。成。 例如在果蠅眼部器官的發(fā)育中，關(guān)鍵性的例如在果蠅眼部器官的發(fā)育中，關(guān)鍵性的調(diào)控蛋白調(diào)控蛋白EyEy，可誘導(dǎo)腿中形成眼。，可誘導(dǎo)腿中形成眼。（四）單細胞有機體的細胞分化（四）單細胞有機體的細胞分

6、化 單細胞生物也存在細胞分化。單細胞生物也存在細胞分化。較簡單，可較簡單，可作為研究材料作為研究材料 單細胞生物：為適應(yīng)不同的生活環(huán)境。單細胞生物：為適應(yīng)不同的生活環(huán)境。 多細胞生物：構(gòu)建執(zhí)行不同功能的組織與多細胞生物：構(gòu)建執(zhí)行不同功能的組織與器官，更加復(fù)雜。器官，更加復(fù)雜。（五）轉(zhuǎn)分化與再生（五）轉(zhuǎn)分化與再生1 1、轉(zhuǎn)分化、轉(zhuǎn)分化 一種類型的分化細胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細一種類型的分化細胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細胞的現(xiàn)象。如：水母，其橫紋肌細胞可轉(zhuǎn)變成神胞的現(xiàn)象。如：水母，其橫紋肌細胞可轉(zhuǎn)變成神經(jīng)細胞。經(jīng)細胞。 過程：過程：去分化和再分化去分化和再分化 去分化：去分化：指分化細胞失去其特有

7、的結(jié)構(gòu)和功能變指分化細胞失去其特有的結(jié)構(gòu)和功能變成具有未分化細胞特征的過程。成具有未分化細胞特征的過程。 例植物愈傷組織，動物細胞核必須在卵細胞質(zhì)中例植物愈傷組織，動物細胞核必須在卵細胞質(zhì)中去分化重編程。去分化重編程。再生再生(Regeneration)(Regeneration) 再生（再生（RegenerationRegeneration）：指生物體缺失一部分后）：指生物體缺失一部分后發(fā)生重建的過程，廣義的再生可包括分子水平、發(fā)生重建的過程，廣義的再生可包括分子水平、細胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。細胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。如：水螅，從中部切斷后能再生完整軀體；壁

8、虎，如：水螅，從中部切斷后能再生完整軀體；壁虎，尾巴斷后能重新長出。尾巴斷后能重新長出。 不同生物再生能力規(guī)律：不同生物再生能力規(guī)律：植物低等動物低齡植物低等動物低齡高等動物高齡高等動物高等動物高齡高等動物二、影響細胞分化的因素二、影響細胞分化的因素( (一一) )細胞的全能性與干細胞細胞的全能性與干細胞1 1、全能性、多能性和單能性、全能性、多能性和單能性 正常生物體內(nèi)的細胞依據(jù)分化能力分為四種類型： 全能細胞：受精卵 多能細胞：骨髓中的多功能造血干細胞（紅細胞、血小板、巨噬細胞） 專能細胞：精原細胞、卵原細胞 終末細胞：不能再分化的細胞例：神經(jīng)細胞、肌肉細胞 高等動物細胞隨胚胎發(fā)育，先失去

9、全能性高等動物細胞隨胚胎發(fā)育，先失去全能性多能多能性性單能性單能性終末分化。終末分化。 干細胞：干細胞(stem cells, SC)是一類具有自我復(fù)制能力(self-renewing)的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫(yī)學(xué)界稱為“萬用細胞”。 應(yīng)用：細胞治療、再生醫(yī)學(xué)（組織器官移植） 根據(jù)干細胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細胞(embryonic stem cell，ES細胞)和成體干細胞(somatic stem cell)。 胚胎干細胞(ESC)：從胚胎內(nèi)細胞團或原始生殖細胞篩選分離出的具有多能性或全

10、能性的細胞。 根據(jù)干細胞的發(fā)育潛能分為三類： 全能干細胞(totipotent stem cell,TSC)- ES細胞 多能干細胞（pluripotent stem cell）-成體干細胞 例：骨髓中造血干細胞 單能干細胞（unipotent stem cell干細胞干細胞 終生保持未分化或低分化特征；終生保持未分化或低分化特征； 在機體的中的數(shù)目、位置相對恒定；在機體的中的數(shù)目、位置相對恒定； 具有自我更新能力；具有自我更新能力； 能無限制的分裂增殖；能無限制的分裂增殖； 具有多向分化潛能；具有多向分化潛能； 分裂的慢周期性，絕大多數(shù)干細胞處于分裂的慢周期性，絕大多數(shù)干細胞處于G G0 0

11、期；期； 通過兩種方式分裂，對稱分裂和不對稱通過兩種方式分裂，對稱分裂和不對稱分裂。分裂。 ( (二二) )影響細胞分化的因素影響細胞分化的因素1 1、胞外信號分子對細胞分化的影響、胞外信號分子對細胞分化的影響(1)(1)細胞旁分泌細胞旁分泌 早期胚胎發(fā)育過程中，一部分細胞會影響早期胚胎發(fā)育過程中，一部分細胞會影響周圍細胞使其向一定方向分化，這種作用周圍細胞使其向一定方向分化，這種作用稱為稱為胚胎誘導(dǎo)胚胎誘導(dǎo)。 通過細胞旁分泌產(chǎn)生的信號分子通過細胞旁分泌產(chǎn)生的信號分子旁泌素旁泌素來來實現(xiàn)的。實現(xiàn)的。(2)(2)激素調(diào)節(jié)激素調(diào)節(jié) 動植物體內(nèi)都有激素，植物激素有生長激動植物體內(nèi)都有激素，植物激素有

12、生長激素、赤霉素、細胞分裂素；動物激素，如素、赤霉素、細胞分裂素；動物激素，如甲狀腺素，腎上腺素和甲狀腺素，腎上腺素和5-5-羥色胺等等。羥色胺等等。 性激素對性分化的影響。性激素對性分化的影響。 蛙的變態(tài)，必須要有激素的參與。蛙的變態(tài)，必須要有激素的參與。 昆蟲的保幼激素和脫皮激素。昆蟲的保幼激素和脫皮激素。(3)(3)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié) 細胞外基質(zhì)對干細胞的增殖和分化具有誘導(dǎo)作用。細胞外基質(zhì)對干細胞的增殖和分化具有誘導(dǎo)作用。 干細胞：干細胞：IVIV型膠原和層粘連蛋白型膠原和層粘連蛋白 上皮細胞；上皮細胞； I I型膠原和纖粘連蛋白型膠原和纖粘連蛋白 纖維細胞；纖維細胞； II II

13、型膠原及軟骨粘連蛋白型膠原及軟骨粘連蛋白 軟骨細胞。軟骨細胞。 在發(fā)育與創(chuàng)傷組織中，透明質(zhì)酸合成旺盛。在發(fā)育與創(chuàng)傷組織中，透明質(zhì)酸合成旺盛。2 2、細胞記憶與決定、細胞記憶與決定 細胞決定細胞決定：在發(fā)育過程中，細胞在出現(xiàn)可識：在發(fā)育過程中，細胞在出現(xiàn)可識別的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能差異之前，其分化方別的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能差異之前，其分化方向已由內(nèi)外因素確定的現(xiàn)象。例果蠅成蟲盤向已由內(nèi)外因素確定的現(xiàn)象。例果蠅成蟲盤連續(xù)移植連續(xù)移植18001800代仍有記憶。代仍有記憶。 細胞的決定與細胞的記憶有關(guān)，而細胞記憶細胞的決定與細胞的記憶有關(guān)，而細胞記憶可能通過二種方式實現(xiàn)：可能通過二種方式實現(xiàn)： 正反饋途徑正

14、反饋途徑 信號活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子信號活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化 信息傳遞到子代。信息傳遞到子代。3 3、受精卵細胞質(zhì)分配不均、受精卵細胞質(zhì)分配不均 卵母細胞卵母細胞 多數(shù)多數(shù)mRNAmRNA與蛋白質(zhì)結(jié)合失活成為隱蔽與蛋白質(zhì)結(jié)合失活成為隱蔽mRNAmRNA（決定子）（決定子），在胞質(zhì)中不均勻分布，不被核糖體，在胞質(zhì)中不均勻分布，不被核糖體識別。識別。 受精卵（記憶開始）受精卵（記憶開始） 胞質(zhì)重新定位，少數(shù)胞質(zhì)重新定位，少數(shù)mRNAmRNA激活，合成早期胚胎激活，合成早期胚胎發(fā)育所需蛋白。發(fā)育所需蛋白。 子細胞（隱蔽子細胞（隱蔽mRNAmRNA不均一分配到不同子細胞）不均一分配

15、到不同子細胞） 例：果蠅卵后端存在決定生殖細胞分化的決定子。例：果蠅卵后端存在決定生殖細胞分化的決定子。 信號分子相互影響，細胞間互作信號分子相互影響，細胞間互作 原始信息修飾組合原始信息修飾組合 分化分化卵細胞中的決定子卵細胞中的決定子上圖：受精卵細胞的不均一性和不均等卵裂。決定子一般認為是隱蔽mRNA。下圖：細胞分裂后環(huán)境的影響也可影響細胞性質(zhì)。4 4、細胞間的相互作用與位置效應(yīng)、細胞間的相互作用與位置效應(yīng) 胚胎學(xué)研究中，把細胞間的相互作用對細胚胎學(xué)研究中，把細胞間的相互作用對細胞分化與器官構(gòu)建的影響，稱為胞分化與器官構(gòu)建的影響，稱為胚胎誘導(dǎo)。胚胎誘導(dǎo)。 位置效應(yīng)：位置效應(yīng)： 細胞核內(nèi)細胞

16、核內(nèi)DNA DNA 提供的位置信息；提供的位置信息； 細胞胞質(zhì)成分提供的位置信息；細胞胞質(zhì)成分提供的位置信息； 細胞所在空間提供的位置信息；細胞所在空間提供的位置信息； 細胞能感知的外部來源的位置信息等。細胞能感知的外部來源的位置信息等。5、環(huán)境對性別決定的影響 環(huán)境對性別決定起著重要作用。 溫度對卵生動物孵化時性別的影響。 這些影響因素又都是通過細胞自身的遺傳機構(gòu)發(fā)揮作用的。 蜥蜴：低溫（）發(fā)育為雌性，高溫（）發(fā)育為雄性。 蝸牛：個體間位置關(guān)系決定性別發(fā)育。群體中，位于下方的個體發(fā)育為雌性，上方的個體發(fā)育為雄性。6 6、染色質(zhì)變換與基因重排、染色質(zhì)變換與基因重排主要包括：主要包括： 染色體丟

17、失；染色體丟失； 缺失；缺失； 斷裂斷裂 重排；重排； DNADNA的甲基化與異染色質(zhì)化。的甲基化與異染色質(zhì)化。三、細胞分化與胚胎發(fā)育三、細胞分化與胚胎發(fā)育有限的基因如何選擇性的進行時空的差異表達？有限的基因如何選擇性的進行時空的差異表達？ Hox genesHox genes在果蠅體節(jié)發(fā)育中起關(guān)鍵作用的基因在果蠅體節(jié)發(fā)育中起關(guān)鍵作用的基因群，其基因成員都含有一段群，其基因成員都含有一段高度保守高度保守的同源框序列，的同源框序列，故稱為故稱為同源異型基因同源異型基因。 Hox genesHox genes按胚胎發(fā)育過程中活化時序依次排列。按胚胎發(fā)育過程中活化時序依次排列。 同源異型結(jié)構(gòu)域編碼同

18、源異型結(jié)構(gòu)域編碼60aa60aa，與特異，與特異DNADNA片段中大溝片段中大溝互作啟動基因表達。互作啟動基因表達。第二節(jié)第二節(jié) 癌細胞癌細胞腫瘤細胞（腫瘤細胞（tumor cell）：）：在致瘤因素作用下，基因發(fā)生在致瘤因素作用下，基因發(fā)生了改變，細胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細胞。了改變，細胞分裂調(diào)節(jié)失控而無限增殖的細胞。良性腫瘤良性腫瘤：生長速度緩慢，和周圍的組織邊界清晰。：生長速度緩慢，和周圍的組織邊界清晰。惡性腫瘤（癌癥）惡性腫瘤（癌癥）：生長速度快，具有轉(zhuǎn)移能力。：生長速度快，具有轉(zhuǎn)移能力。腫瘤組織由實質(zhì)和間質(zhì)兩部分組成，實質(zhì)是腫瘤細胞，腫瘤組織由實質(zhì)和間質(zhì)兩部分組成，實質(zhì)是腫瘤細胞

19、，間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成。 體細胞體細胞DNADNA病理變化引起的典型的老年性病理變化引起的典型的老年性疾病。疾病。 惡性腫瘤細胞又稱癌細胞，它是具有惡性腫瘤細胞又稱癌細胞，它是具有轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移能力能力的腫瘤細胞。的腫瘤細胞。 研究證明癌癥是由于體細胞研究證明癌癥是由于體細胞DNADNA突變突變引起引起的。的。 增殖失控增殖失控第二節(jié)第二節(jié) 癌細胞癌細胞一、癌細胞的基本特征一、癌細胞的基本特征 ( (一一) )癌細胞的形態(tài)特征癌細胞的形態(tài)特征 ( (二二) )癌細胞的生理特征癌細胞的生理特征二、腫瘤的形成二、腫瘤的形成 ( (一一) )腫瘤形成的內(nèi)因腫瘤形成的內(nèi)因 (

20、(二二) )腫瘤形成的外因腫瘤形成的外因三、腫瘤的發(fā)生是基因突變逐漸積累的結(jié)果三、腫瘤的發(fā)生是基因突變逐漸積累的結(jié)果一、癌細胞的基本特征一、癌細胞的基本特征( (一一) )癌細胞的形態(tài)特征癌細胞的形態(tài)特征 癌細胞大小形態(tài)不一。癌細胞大小形態(tài)不一。 核形態(tài)不一，并可出現(xiàn)巨核、雙核或多核核形態(tài)不一，并可出現(xiàn)巨核、雙核或多核現(xiàn)象。核內(nèi)染色體呈非整倍態(tài)?，F(xiàn)象。核內(nèi)染色體呈非整倍態(tài)。 線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生。線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生。 細胞骨架紊亂，某些成分減少，骨架組裝細胞骨架紊亂，某些成分減少，骨架組裝不正常。細胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相不正常。細胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相

21、關(guān)抗原。關(guān)抗原。一、癌細胞的基本特征一、癌細胞的基本特征( (二二) )癌細胞的生理特征癌細胞的生理特征1 1、細胞生長與分裂失去控制、細胞生長與分裂失去控制 在正常機體中細胞或處于生長與分裂狀態(tài)，在正常機體中細胞或處于生長與分裂狀態(tài)，或處于靜止?fàn)顟B(tài)，執(zhí)行其特定的生理功能?；蛱幱陟o止?fàn)顟B(tài)，執(zhí)行其特定的生理功能。 癌細胞的細胞周期失控，不受正常生長調(diào)癌細胞的細胞周期失控，不受正常生長調(diào)控系統(tǒng)的控制，能持續(xù)的分裂與增殖，結(jié)控系統(tǒng)的控制，能持續(xù)的分裂與增殖，結(jié)果破壞了正常組織的結(jié)構(gòu)與功能。果破壞了正常組織的結(jié)構(gòu)與功能。 一、癌細胞的基本特征一、癌細胞的基本特征( (二二) )癌細胞的生理特征癌細胞的

22、生理特征2 2、具有浸潤性和擴散性、具有浸潤性和擴散性 惡性腫瘤細胞的細胞間粘著性下降，具有惡性腫瘤細胞的細胞間粘著性下降，具有浸潤性和擴散性，易于浸潤周圍健康組織。浸潤性和擴散性，易于浸潤周圍健康組織。 癌細胞間的粘著性下降，失去了與細胞間癌細胞間的粘著性下降，失去了與細胞間和細胞外基質(zhì)間的聯(lián)結(jié)。和細胞外基質(zhì)間的聯(lián)結(jié)。 在分化程度上癌細胞低于良性腫瘤細胞，在分化程度上癌細胞低于良性腫瘤細胞，且失去了許多原組織細胞的結(jié)構(gòu)和功能。且失去了許多原組織細胞的結(jié)構(gòu)和功能。一、癌細胞的基本特征一、癌細胞的基本特征( (二二) )癌細胞的生理特征癌細胞的生理特征3 3、細胞間相互作用改變、細胞間相互作用改

23、變 移植過程中，癌細胞可產(chǎn)生一些水解酶類移植過程中，癌細胞可產(chǎn)生一些水解酶類和膜蛋白受體，這些成分有助于癌細胞與和膜蛋白受體，這些成分有助于癌細胞與別處細胞粘著生長，并有效逃避自然殺傷別處細胞粘著生長，并有效逃避自然殺傷細胞的識別與攻擊。細胞的識別與攻擊。 一、癌細胞的基本特征一、癌細胞的基本特征( (二二) )癌細胞的生理特征癌細胞的生理特征4 4、mRNAmRNA轉(zhuǎn)錄譜系、蛋白表達譜系或蛋白活性改變轉(zhuǎn)錄譜系、蛋白表達譜系或蛋白活性改變 癌細胞的代謝旺盛。癌細胞的代謝旺盛。 癌細胞發(fā)生癌細胞發(fā)生mRNAmRNA轉(zhuǎn)錄譜系的改變的幾率不高。轉(zhuǎn)錄譜系的改變的幾率不高。 癌細胞常會表達一些胚胎蛋白。

24、例：癌細胞常會表達一些胚胎蛋白。例：胚胎甲球蛋白胚胎甲球蛋白可作可作為肝癌早期檢測的標(biāo)志特征。為肝癌早期檢測的標(biāo)志特征。 蛋白質(zhì)合成及分解都增強，但合成代謝超過分解代謝。蛋白質(zhì)合成及分解都增強，但合成代謝超過分解代謝。一、癌細胞的基本特征一、癌細胞的基本特征( (二二) )癌細胞的生理特征癌細胞的生理特征5 5、體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細胞的特征、體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細胞的特征 同癌細胞一樣具有無限增殖的潛能；同癌細胞一樣具有無限增殖的潛能； 在體外培養(yǎng)時貼壁性下降：在體外培養(yǎng)時貼壁性下降： 失去接觸抑制失去接觸抑制(contact inhibition)(contact inhibition) 培養(yǎng)

25、時對血清依賴性降低培養(yǎng)時對血清依賴性降低 可移植性可移植性腫瘤細胞失去接觸抑制現(xiàn)象 二、腫瘤的形成二、腫瘤的形成腫瘤形成包括：腫瘤形成包括： 始發(fā)突變始發(fā)突變是指細胞在致癌物的作用下發(fā)生是指細胞在致癌物的作用下發(fā)生了基因突變。了基因突變。 潛伏潛伏是突變發(fā)生后如果沒有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境不是突變發(fā)生后如果沒有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境不會發(fā)展為腫瘤。會發(fā)展為腫瘤。 促癌促癌是指在促癌劑作用下開始增殖的過程。是指在促癌劑作用下開始增殖的過程。 演進演進是指腫瘤在生長過程中越來越變得具是指腫瘤在生長過程中越來越變得具有侵襲力的過程，是不可逆的。有侵襲力的過程，是不可逆的。二、腫瘤的形成二、腫瘤的形成( (一一) )腫瘤形成

26、的內(nèi)因腫瘤形成的內(nèi)因 1 1、原癌基因、原癌基因 原癌基因原癌基因：細胞內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的基因，：細胞內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守?；细叩缺Ｊ?。 原癌基因的產(chǎn)物主要包括：生長因子、生原癌基因的產(chǎn)物主要包括：生長因子、生長因子受體、蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組長因子受體、蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分、細胞周期蛋白、細胞凋亡調(diào)控因子、分、細胞周期蛋白、細胞凋亡調(diào)控因子、轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)錄因子。1. 生長因子生長因子2. 生長因子受體生長因子受體3. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分4. 細胞周期蛋白細胞周期蛋白5. 細胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白細

27、胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白6. 轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子( (一一) )腫瘤形成的內(nèi)因腫瘤形成的內(nèi)因1 1、原癌基因、原癌基因 19661966年年RousRous因發(fā)現(xiàn)雞肉瘤的病原體因發(fā)現(xiàn)雞肉瘤的病原體RSVRSV，獲諾貝爾獎。，獲諾貝爾獎。 19701970年年Temin Temin 和和BatimoreBatimore證實證實RSVRSV是反轉(zhuǎn)錄病毒，獲是反轉(zhuǎn)錄病毒，獲19751975年年諾貝爾獎。諾貝爾獎。 1970s Varmus1970s Varmus和和BishopBishop發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)RSVRSV中的致瘤基因是中的致瘤基因是srcsrc。c- src c- src ：正常細胞中的癌基因；有內(nèi)含子。編

28、碼一種與細：正常細胞中的癌基因；有內(nèi)含子。編碼一種與細胞分裂調(diào)控相關(guān)的蛋白激酶。胞分裂調(diào)控相關(guān)的蛋白激酶。v- src v- src ：病毒中的癌基因堿基序列突變（顯性，：病毒中的癌基因堿基序列突變（顯性，1 1個拷貝突個拷貝突變即可）變即可）細胞分裂調(diào)控相關(guān)的蛋白激酶超活化或失控細胞分裂調(diào)控相關(guān)的蛋白激酶超活化或失控不分化不分化腫瘤腫瘤原癌基因原癌基因功能功能相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤sissis生長因子生長因子ErwingErwing網(wǎng)瘤網(wǎng)瘤erb-Berb-B受體酪氨酸激酶，受體酪氨酸激酶，EGFEGF受體受體星形細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌星形細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌fmsfms

29、受體酪氨酸激酶，受體酪氨酸激酶，CSF-1 CSF-1 受體受體髓性白血病髓性白血病rasrasG-G-蛋白蛋白肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌srcsrc非受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶魯斯氏肉瘤魯斯氏肉瘤Abl-1Abl-1非受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶慢性髓性白血病慢性髓性白血病rafrafMAPKKKMAPKKK，絲氨酸，絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶腮腺腫瘤腮腺腫瘤vavvav信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白白血病白血病mycmyc轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子Burkitt Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病mybmyb轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因

30、子結(jié)腸癌結(jié)腸癌fosfos轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子骨肉瘤骨肉瘤junjun轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 erb-Aerb-A轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子急性非淋巴細胞白血病急性非淋巴細胞白血病bcl-1bcl-1cyclinD1cyclinD1B B細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤( (一一) )腫瘤形成的內(nèi)因腫瘤形成的內(nèi)因2 2、抑癌基因、抑癌基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子；轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子；負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子；負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子；周期蛋白依賴性激酶抑制因子周期蛋白依賴性激酶抑制因子(CKI) (CKI) ；信號通路的抑制因子；信號通路的抑制因子；DNADNA修復(fù)因子修復(fù)因子; ;與發(fā)育和干細胞增殖相關(guān)的信號途徑組分等。與發(fā)育和干細胞增殖相關(guān)的信號途徑組分等。

31、隱性，兩個拷貝均失活才引起細胞增殖失控。隱性，兩個拷貝均失活才引起細胞增殖失控。抑癌基因抑癌基因功能功能相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤RbRb轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RBRB、成骨肉瘤、胃癌、成骨肉瘤、胃癌、SCLCSCLC、乳癌、結(jié)腸癌、乳癌、結(jié)腸癌p53p53轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、星狀細胞瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、成骨肉瘤、SCLCSCLC、胃癌、磷狀細胞肺癌、胃癌、磷狀細胞肺癌WTWT負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子WTWT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細胞瘤肝母細胞瘤NF-1NF-1GAPGAP，ras G

32、TPras GTP酶激活因子酶激活因子神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、雪旺氏細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、雪旺氏細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維瘤DCCDCC細胞粘附分子細胞粘附分子直腸癌、胃癌直腸癌、胃癌p21p21CDKCDK抑制因子抑制因子前列腺癌前列腺癌p15p15CDK4CDK4、CDK6CDK6抑制因子抑制因子成膠質(zhì)細胞瘤成膠質(zhì)細胞瘤BRCA1BRCA1DNADNA修復(fù)因子，與修復(fù)因子，與RAD51RAD51作用作用乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌BRCA2BRCA2DNADNA修復(fù)因子，與修復(fù)因子，與RAD51RAD51作用作用乳腺癌、胰腺癌乳腺癌、胰腺癌PTENPTEN磷酯酶磷酯酶成膠質(zhì)細胞瘤

33、成膠質(zhì)細胞瘤APCAPCWNTWNT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分結(jié)腸腺瘤性息肉，結(jié)結(jié)腸腺瘤性息肉，結(jié)/ /直腸癌直腸癌( (一一) )腫瘤形成的內(nèi)因腫瘤形成的內(nèi)因(3)(3)一些抑癌基因一些抑癌基因 APCAPC基因。定位于染色體基因。定位于染色體5q21-225q21-22，屬于，屬于WntWnt信號信號途徑的負調(diào)控因子，可與途徑的負調(diào)控因子，可與b-cateninb-catenin連接，促進其連接，促進其降解。降解。 DCCDCC基因，結(jié)直腸癌缺失基因。該基因失活，可基因，結(jié)直腸癌缺失基因。該基因失活，可導(dǎo)致細胞的生物學(xué)行為，導(dǎo)致細胞的生物學(xué)行為，DCCDCC基因在胃癌中的缺基因在胃癌中的缺失

34、率為失率為40%60%40%60%左右。左右。( (一一) )腫瘤形成的內(nèi)因腫瘤形成的內(nèi)因3 3、原癌基因的激活、原癌基因的激活 原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失導(dǎo)原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。致惡性腫瘤的發(fā)生。 即基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生了變異，導(dǎo)致即基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生了變異，導(dǎo)致基因的過表達，或產(chǎn)物蛋白活性增強，使基因的過表達，或產(chǎn)物蛋白活性增強，使細胞過度增殖，形成腫瘤。細胞過度增殖，形成腫瘤。( (一一) )腫瘤形成的內(nèi)因腫瘤形成的內(nèi)因3 3、原癌基因的激活、原癌基因的激活(5)(5)原癌基因的低甲基化原癌基因的低甲基化 致癌物質(zhì)的作用下，使原癌基因的甲基化

35、致癌物質(zhì)的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而導(dǎo)致癌癥，這是因為致癌物質(zhì)程度降低而導(dǎo)致癌癥，這是因為致癌物質(zhì)降低甲基化酶的活性。降低甲基化酶的活性。( (二二) )腫瘤形成的外因腫瘤形成的外因 致癌物分為：化學(xué)、生物和物理三類。致癌物分為：化學(xué)、生物和物理三類。 根據(jù)在致癌過程中的作用，又可分為；根據(jù)在致癌過程中的作用，又可分為；啟動劑：能啟動劑：能DNADNA變異。變異。促進劑：本身不誘發(fā)腫瘤，但有促進作用。如促進劑：本身不誘發(fā)腫瘤，但有促進作用。如糖精、苯巴比妥。糖精、苯巴比妥。完全致癌物：兼具啟動和促進兩種作用。完全致癌物：兼具啟動和促進兩種作用。( (二二) )腫瘤形成的外因腫瘤形成的

36、外因1 1、化學(xué)致癌物、化學(xué)致癌物 亞硝胺類，引起消化系統(tǒng)腫瘤；亞硝胺類，引起消化系統(tǒng)腫瘤； 多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。 芳香胺類，乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；芳香胺類，乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥； 烷化劑類，芥子氣、環(huán)磷酰胺；烷化劑類，芥子氣、環(huán)磷酰胺； 氨基偶氮類，奶油黃，可引起肝癌；氨基偶氮類，奶油黃，可引起肝癌； 堿基類似物，如堿基類似物，如5-5-溴尿嘧啶、溴尿嘧啶、5-5-氟尿嘧啶；氟尿嘧啶； 氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。 元素，如鉻、鎳、砷。元素，如鉻、鎳、砷。1 1、化學(xué)致癌物、化學(xué)致癌物 化學(xué)致癌物的作用機理：化學(xué)致癌物的作用機理：可與可與 DNADNA、RNARNA、蛋白質(zhì)等生物大分子、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團發(fā)生作用，引起堿基顛換、中的親核基團發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，缺失，DNADNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。引起細胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。引起細胞中胞嘧啶的甲基化水平降低?；蚨拘灾掳┪?、非基因毒性致癌物基因毒性致癌物、非基因毒性致癌物( (二二) )腫