中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的常用輔料參考模板

1、3中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的常用輔料在進(jìn)行緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)，為達(dá)到理想的治療效果，應(yīng)先根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)原理，調(diào)節(jié)速釋和緩釋部分的劑量，然后根據(jù)處方中緩釋材料延效的藥劑學(xué)原理，借助緩釋材料的特殊性質(zhì)，選擇合適的材料，使藥物按設(shè)計(jì)的要求釋放，以達(dá)到延效的目的?？蒯尣牧吓c緩釋材料有許多相同之處，通過改變藥物結(jié)合或混合的方式或工藝，可表現(xiàn)出不同的釋藥特性。不同給藥途徑，所需緩控釋材料的種類和特性也不相同。為滿足緩控釋制劑的釋藥特性，應(yīng)充分考慮緩控釋制劑的適用范圍及影響藥物釋放的因素，還應(yīng)根據(jù)不同的給藥途徑和不同的形式要求，合理地選擇緩控釋材料。按照輔料的性質(zhì)將其分為三類：水凝膠、生物降解聚合物、離子交換樹

2、脂3.1水凝膠水凝膠(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶脹交聯(lián)狀的半固體，其交聯(lián)方式有共價(jià)鍵、離子鍵、范德華力和氫鍵。這些聚合物可以是水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝膠在有限溶脹條件下保持凝膠狀態(tài)，過量水存在時(shí)，發(fā)生溶解。而水不溶性凝膠只能吸收有限的水分，溶脹而不溶解。水凝膠對低分子溶質(zhì)具有較好的透過性，有優(yōu)良的生物相容性及較好的重現(xiàn)性，具有緩控釋性能，很容易合成，近年來已廣泛用于各類緩控釋給藥系統(tǒng)。水凝膠主要通過發(fā)生水化作用形成起屏障效應(yīng)的凝膠控制藥物的釋放速度，調(diào)節(jié)不同性能的材料與藥物用量間的比例可以得到不同釋藥速率的制劑。水凝膠還可以用于生物粘附制劑中，因其

3、有較好的生物相容性，通過生物粘附作用長時(shí)間粘附于粘膜，從而延長藥物的作用時(shí)間和控制藥物的釋放速率。水凝膠可分為以下五類：天然膠：明膠、果膠、海藻酸鹽、角叉菜膠、瓜耳豆膠、西黃蓍膠等；纖維素衍生物：甲基纖維素（MC）、乙基纖維素（EC）、羥乙基纖維素（HEC）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羧甲基纖維素（CMC）等；非纖維素多糖：甲殼素、脫乙酰殼多糖、半乳糖甘露聚糖等；合成聚合物：聚乙烯醇、卡波姆（Carbomer）；改性淀粉：預(yù)凝膠淀粉等。3.1.1天然膠明膠(Glatin) 明膠又名白明膠, 藥用明膠，為淺黃色或琥珀色半透明的薄片、條狀、碎片或粗細(xì)不等的粉末，微帶光澤，

4、易碎，無臭。不溶于冷水，可吸收本身重量510倍的水而膨脹，變軟，能溶于熱水，形成澄明溶液，冷后成為凝膠，溶于醋酸、甘油和水的熱混合液，不溶于乙醇、氯仿、乙醚、不揮發(fā)油和揮發(fā)油中。利用明膠的獨(dú)特的理化性能：能形成凝膠，易于成型；能與甲醛等發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，形成緩釋層：能被酶降解，易彼人體吸收等。 目前醫(yī)藥市場上以明膠作為緩釋材料的藥物并不多見，但資料顯示，已有不少此類制劑正處在研制開發(fā)之中，如腸溶膠囊、明膠包衣緩釋膠丸、可吸收性緩釋藥膜、傷口控釋抗生素、緩釋微膠囊、緩釋透皮劑等。11果膠（Pectin） 果膠為無色或淡黃色粉末，分子量為5萬-30萬，無毒，對皮膚和粘膜無刺激性，耐熱性強(qiáng)。溶于水（1:

5、20）形成乳白色粘稠膠液，不溶于乙醇和其它有機(jī)溶劑。以果膠為骨架材料制成的片劑遇消化液發(fā)生水化作用生成凝膠，控制藥物的釋放。海藻酸鹽 海藻酸及海藻酸鹽是來源于褐藻的親水性膠態(tài)多聚糖，具有與多價(jià)陽離子形成凝膠的特性，如海藻酸鈉與鈣離子形成海藻酸鈣凝膠，電鏡掃描為三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，被稱為“雞蛋箱”12結(jié)構(gòu)，海藻酸及海藻酸鹽廣泛應(yīng)用于藥學(xué)、食品、生物技術(shù)領(lǐng)域。海藻酸鈉可溶于水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑。 蔣新國等13以鹽酸普羅帕酮為模型藥物，比較海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖以及兩者混合物骨架的緩釋作用和釋藥特性。結(jié)果海藻酸鈉與脫乙酰殼多糖混合物的緩釋作用最好。又以鹽酸普羅帕酮、鹽酸地爾硫卓和硝酸異山梨

6、酯為模型藥物，研究不同分子量的海藻酸鈉骨架片劑中釋藥規(guī)律。結(jié)果表明，海藻酸鈉的分子量與釋藥速度間有良好的線性關(guān)系。海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可與CaCl2固化成囊，與其它輔料合用，可制備緩釋微囊。海藻酸鈣凝膠小球具有以下特點(diǎn)：溶脹特性，可作為緩控釋給藥的載體。其溶脹特性受pH值的影響，故可防止酸敏感性藥物在胃中被降解。小球大小適宜(一般約為1mm)，可防止藥物局部突釋?？诜o毒性?；谝陨咸攸c(diǎn)，海藻酸鈣凝膠小球作為口服藥物的緩控釋載體已得到了廣泛的關(guān)注，適合以下模型藥物緩控釋制劑的研究：酸敏感性藥物 海藻酸鈣凝膠小球的溶脹對pH值有依賴性，在pH 6.8的介質(zhì)中溶脹，在pHl.2的介質(zhì)中不溶

7、脹，故可將酸敏感性藥物制成海藻酸鹽凝膠小球，該制劑在胃中不溶脹，不崩解，可防止酸敏感性藥物被降解。疏水性藥物 以硫水性藥物為模型研究的凝膠小球報(bào)道很多，如硝苯地平、茶堿等。陽離子藥物 海藻酸及海藻酸鹽中羧基的存在使其具有離子交換的能力。Naoki14以陽離子藥物普萘洛爾為模型藥制備了海藻酸鈣凝膠小球制劑；Hisao15以陽離子藥物丙米嗪為模型藥，制備了海藻酸鈣凝膠小球緩釋制劑。大分子藥物 海藻酸鈣凝膠小球作為大分子藥物緩釋載體的可能性曾進(jìn)行過探討。以海藻酸鹽凝膠小球作為大分子藥物右旋糖苷(分子量約為2x105道爾頓)的緩釋載體的研究是成功的，故可進(jìn)一步探討其作為疫苗、多肽類等其它大分子藥物緩釋

8、載體的可能性。酸性藥物 Sumihiso16制備了吲哚美辛海藻酸鹽凝膠小球制劑。用貝克狗作了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，在健康志愿者中考察了該制劑的生物利用度。給藥后2小時(shí)達(dá)最大血藥濃度，有效血藥濃度可維持12小時(shí)。表明海藻酸鈣凝膠小球不失為一種有前途的酸性藥物緩釋載體。角叉菜膠（Carrageenan） 角叉菜膠又稱愛蘭苔膠、卡拉膠，本品為淡黃棕色至白色的粉末，分子量約為100萬以上，無臭。在冷水中逐漸水合，膠凝后加熱至80完全溶解，形成粘稠澄明的或略具乳光的溶液。 可用作緩釋材料、控釋材料等，本品為硫酸多糖與堿性藥物絡(luò)合成鹽，尤其適用于制備堿性藥物的長效制劑。如阿片生物堿類長效制劑，撲熱息痛控釋劑等。瓜耳豆

9、膠（Guar flour） 瓜耳豆膠又名愈創(chuàng)木膠，分子量約為22萬，白色或淡黃色，無臭，有特殊味。能分散于冷、熱水中，形成粘稠的膠體溶液，1%水溶液的粘度為45Pa.s，為天然膠中粘度最高者。不溶于醇，丙酮、乙醇、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、硼酸鹽等，能阻止本品的水合作用。本品具有較好的膠凝作用，可作為緩釋劑的緩釋材料。西黃芪膠（Tragacanth） 西黃芪膠又名西黃芪樹膠、黃芪樹膠、托辣甘樹膠，本品為白色或黃白色的半透明扁平而彎曲的帶狀薄片，質(zhì)硬而脆，無臭，味淡。難溶于水，但易吸水飽脹成凝膠狀，1g在50ml水中溶脹成光滑、稠厚、乳白色無粘附性的凝膠物，2%水溶膠的PH為56，PH5時(shí)粘度最大，不溶于乙醇

10、，在60%乙醇中不溶脹。本品具有成膜性、膠凝作用，能用作緩控釋制劑的阻滯劑，調(diào)節(jié)藥物的釋放。3.1.2纖維素衍生物甲基纖維素（Methyl Cellulose ,MC） 甲基纖維素又名纖維素甲醚，分子量為2萬38萬，白色或近白色粉末或顆粒，無臭，無味。有吸濕性，不溶于熱水、醇、醚、氯仿和飽和的鹽溶液，可溶于冰乙酸及等量混合的醇和氯仿的溶液中，在冷水中膨脹成澄明至乳白色粘稠的膠體懸浮液，溶液在室溫時(shí)，PH212范圍內(nèi)對堿和弱酸穩(wěn)定，加熱和冷卻會(huì)導(dǎo)致不可逆的粘度下降，55左右時(shí)，溶液凝膠化?？捎米魑⒛业哪也?，用量為1030g/L，亦可與明膠、羧甲基纖維素鹽（SCMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等配

11、合作復(fù)合囊材。乙基纖維素(Ethylcellulose EC) 乙基纖維素又名纖維素乙醚，白色至淺灰色的流動(dòng)性粉末，無臭，無味，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐堿、耐鹽溶液，遇強(qiáng)酸易水解，故對強(qiáng)酸性藥物不適用。在較高溫度、陽光或紫外光下易氧化降解。不溶于水、甘油、丙二醇，能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多種有機(jī)溶劑,可與樹脂、臘、油等混溶。本品廣泛地應(yīng)用于緩釋固體分散體，EC為載體的分散體釋藥速率受擴(kuò)散控制，粘度和用量均有較大的影響，單獨(dú)使用時(shí)藥物溶出速度不理想，可與HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)合用調(diào)節(jié)釋藥速率，以達(dá)到緩控釋目的。如長效鹽酸新福林即用EC與HPC合用來調(diào)節(jié)釋藥速率。羥乙基纖維素（Hydr

12、oxyethylcellulose ,HEC） 本品為白色至黃色或褐色易流動(dòng)的粉末，無臭，無味。在135140軟化，溶于冷水和熱水中成為均一的澄清液，在大多數(shù)有機(jī)溶媒中不溶，但在乙二醇可部分溶解或溶脹。在低PH時(shí)發(fā)生水解，在高PH時(shí)被氧化?？勺鳛榫徔蒯尣牧?，如長效三硝基甘油片、雙氫可待因控釋片、普魯卡因胺緩釋片劑等中均用羥乙基纖維素作為緩控釋材料。羥丙甲基纖維素（Hydroxypropyl Methylcelllulose ,HPMC）本品為白色至乳白色纖維狀或顆粒狀易流動(dòng)的粉末，無臭，無味，分子量約8.6萬。在水中溶解成澄明至乳白色的粘性膠體溶液，不溶于乙醇、氯仿和乙醚，可溶于甲醇與氯甲烷的

13、混合溶劑中，有部分型號(hào)的產(chǎn)品可溶于70%乙醇、丙酮、氯甲烷和異丙醇的混合溶劑中。HPMC具有優(yōu)良的物理、化學(xué)性質(zhì)，對多種不同類型的藥物具有優(yōu)良的緩釋、控釋能力，可用作阻滯劑、控釋劑。高粘度型號(hào)用作制備混合材料骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片的阻滯劑和控釋劑，低粘度型號(hào)的用于緩釋或控釋制劑的致孔劑，使這類制劑迅速獲得治療作用的首劑量，然后再緩釋和控釋，維持血中的有效濃度。如美沙芬控釋片、硝苯地平緩釋顆粒、鹽酸普萘洛爾緩釋膠囊、鹽酸萘普洛爾骨架片、乙胺嗪衍生物混合材料骨架片、醋氨酚緩釋膠囊、茶堿親水凝膠骨架片等。影響HPMC緩控釋制劑釋藥速率的因素有HPMC等級、粘度、用量，一般粘度越大，釋藥越慢，

14、用量越大，釋藥越慢。17羥丙基纖維素（Hydroxypropylcellulose HPC） 羥丙基纖維素又名羥丙纖維素，纖維素羥丙基醚，分子量為5萬125萬，白色或類白色粉末，無臭，無味。本品有較強(qiáng)的親水性，微溶于冷水，在水中膨脹度大，溶脹成膠體溶液，不溶于乙醇、丙酮、乙醚，本品也有良好的成膜性。低取代基者主要作片劑崩解劑和粘合劑，高取代基者主要用作包衣材料、成膜材料、緩釋材料等。本品不能與其它高濃度電解質(zhì)配伍，會(huì)引起“鹽析”。羧甲基纖維素（Carboxymethyl cellulose,CMC）羧甲基纖維素又名纖維膠，羧甲基纖維素鈉，分子量為9萬71萬，白色至乳白色纖維狀粉末或顆粒，無臭，

15、無味。本品易于分散于水中形成澄明的膠狀液，不溶于乙醇、乙醚等大多數(shù)有機(jī)溶劑，分為低粘度、中粘度、高粘度、特高粘度四個(gè)級別，對熱較穩(wěn)定，20以下粘度迅速上升，80以上較長時(shí)間加熱可使膠體變性而粘度下降?？捎米骶忈屇z囊，如硝苯吡啶緩釋膠囊。3.1.3非纖維素多糖甲殼素（Chitin） 甲殼素又名幾丁質(zhì)、殼多糖、甲殼質(zhì)、聚N-乙酰葡萄糖胺，為白色無定型固體，具纖維素結(jié)構(gòu)。本品不溶于水、稀酸、堿、醇及其它有機(jī)溶劑，可溶于濃鹽酸、硫酸、冰乙酸和78%97%的磷酸?？勺鳛榫忈尣牧嫌糜谥苽渚忈屩苿?，如：阿斯匹林緩釋片、消炎痛緩釋顆粒、心得安緩釋片、復(fù)合膜材料包衣緩釋制劑。3.1.4合成聚合物聚乙烯醇（Pol

16、yvinyl Alcohol, PVP） 本品為白色至奶油色粉末或顆粒，分子量（平均） 高粘度為20萬、中粘度為13萬、低粘度為3萬，無臭。易溶于水，在較高溫度下溶解更快。與大多數(shù)無機(jī)鹽有配伍禁忌，特別是硫酸鹽與磷酸鹽，磷酸鹽能使5%聚乙烯醇沉淀。本品具有極強(qiáng)的親水性和極好的成膜性，可用作緩釋材料，用于制備緩釋骨架片，在低濃度時(shí)，與乙基纖維素合用，可作為緩釋劑的致孔劑，調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。 卡波姆（Carbomer） 卡波姆又名丙烯酸聚合物、聚羧乙烯、羧乙烯聚合物、卡波普耳，為白色、疏松、酸性粉末，微有特臭，可溶于乙醇、水、甘油，吸濕性強(qiáng)?？ú肪哂袃?nèi)在特有的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，其良好的粘滯性和親水凝膠

17、性使其具有較好的控、緩釋作用，主要通過以下兩方面起緩釋作用，一是可與堿性藥物生成可溶性凝膠性內(nèi)鹽，使藥物緩慢釋放，用于制備緩釋滴眼劑、滴鼻劑，能耐高溫、高壓滅菌面不影響釋藥速率，且外觀不改變，用于制備緩釋片、緩釋顆粒、緩釋膜起到親水性骨架材料的作用，使藥物緩慢釋放達(dá)到長效的目的，二是起阻滯劑的作用而使藥物緩慢釋放。 Sastry等18制備了阿替洛爾雙層滲透控釋系統(tǒng)，一層為藥層，由卡波姆934P等組成，一層為滲透層，由卡波姆974P等組成，然后對雙層片進(jìn)行包衣。結(jié)果該滲透片控制釋藥可達(dá)24小時(shí)。由于卡波姆遇水后變粘性，制備時(shí)不易控制處理，以氯化鈉、氯化鈣、氯化鋁等強(qiáng)電解質(zhì)水溶液代替水作為潤濕劉，

18、則顯著減少了卡波姆974P與微晶纖維素混合物的粘著性，成功地制備了含卡波姆和微晶纖維素的撲爾敏小球。使用卡波姆制備的緩釋制劑，藥物釋放受卡波姆的種類、用量、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)及釋放介質(zhì)pH的影響。藥物的溶解度、pka和離子化程度也會(huì)影響藥物的擴(kuò)散及釋放?？ú吩谥行曰蚱珘A性環(huán)境中可形成強(qiáng)凝膠，因此藥物在腸液中從卡波姆骨架中的釋放一般比在胃液中釋放得要慢。目前，卡波普作為緩釋材料已應(yīng)用于多種藥物的緩控釋制劑，已有產(chǎn)品上市。如：抗壞血酸、異煙阱、阿司匹林等。 卡波姆作為一種新型的高分子親水性材科，其良好的緩釋性能及其特殊的pH依賴型釋藥性質(zhì)，具有廣闊的應(yīng)用前景。 3.1.5改性淀粉預(yù)凝膠淀粉（Pr

19、egelatinized Starch） 預(yù)凝膠淀粉又名-淀粉，為白色的物理變性的粉末，具有一定的冷水可溶性和較好的流動(dòng)性與粘合性。3.2生物降解聚合物（biodegradable polymers）生物降解聚合物含有對水和酶敏感的化學(xué)鍵，可以自動(dòng)降解；在機(jī)體生理環(huán)境下能化學(xué)降解或酶解為可被機(jī)體吸收或代謝的小分子；與機(jī)體有良好的相容性，降解產(chǎn)物或代謝產(chǎn)物安全無毒。生物降解聚合物在藥劑學(xué)領(lǐng)域主要用于緩控釋給藥系統(tǒng)，目前生物降解聚合物正廣泛用于血管內(nèi)給藥的控釋微囊、微球以及長期給藥的埋置劑型。如：聚乳酸、聚氨基酸類、聚羧乙酸、聚丙烯酸類等。聚乳酸 (Polylactic Acid) 聚乳酸又名乳酸

20、低聚物、聚丙交酯，分子量為1萬15萬，白色粉末，無臭，微酸。溶于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯、丙酮，不溶于乙醇、水。本品可用于緩釋材料，微囊囊膜材料，可用熔融法、直接壓片法制備緩釋制劑。如：Acularubicin Hydrochloride(一種抗癌藥)顆粒劑，其釋放可持續(xù)半個(gè)月，從而降低了抗癌藥物的毒副作用；醋酸強(qiáng)的松龍微球釋藥可達(dá)64小時(shí)；聚肌胞微囊釋藥可達(dá)118小時(shí)。3.3離子交換樹脂 離子交換樹脂是含有與離子結(jié)合的活性基團(tuán)且能與溶液中其它離子物質(zhì)進(jìn)行交換或吸附的高分子聚合物，由三部分構(gòu)成：三維立體結(jié)構(gòu)的網(wǎng)狀骨架；與網(wǎng)狀骨架載體以共價(jià)鍵結(jié)合不能移動(dòng)的功能基團(tuán)；與功能基團(tuán)以離子鍵結(jié)合而電

21、荷與其相反的活性離子（如：H、OH）。離子交換樹脂不溶于一般的酸、堿溶液及有機(jī)溶劑，可以再生，反復(fù)使用，離子交換樹脂按活性基團(tuán)可分為陽離子交換樹脂、陰離子交換樹脂、兩性樹脂等。樹脂分子結(jié)構(gòu)中的解離酸性或堿性基團(tuán)可以通過離子鍵與荷正電或荷負(fù)電的藥物形成聚合物鹽，達(dá)到延長藥物作用時(shí)間，穩(wěn)定釋藥速度，離子交換樹脂的控釋作用逐漸應(yīng)用于口服緩控釋釋放系統(tǒng)中。常用的離子交換樹脂有微孔型離子交換樹脂、大孔型離子交換樹脂、均孔型離子交換樹脂和大孔網(wǎng)狀吸附樹脂。3.3.1微孔型樹脂微孔型樹脂在水中溶脹狀態(tài)下，孔徑一般為2-4nm，是在凝膠載體骨架上引入活性基團(tuán)而成的，其交聯(lián)度、孔隙率和表面積較低，只能在水中溶脹后使用，交換速度隨交聯(lián)度的增加而顯著地減慢，吸附能力降低，容易污染老化3.3.2大孔型樹脂大孔型樹脂是在聚合物原料中加入不參加反應(yīng)的填充劑或致孔劑，聚合物成形后再將其除去，在樹脂內(nèi)形成“永久孔”，孔徑可達(dá)100nm甚