抗癲癇和抗帕金森病藥

1、第五章 抗癲癇和抗帕金森病藥第一節(jié) 抗癲癇藥定義：癲癇（epilepsy）是由多種原因引起腦細(xì)胞異常放電所致的大腦功能失調(diào)，主要特征為慢性、突發(fā)性、反復(fù)性和短暫性的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)和精神紊亂。發(fā)作時(shí)多伴有異常的腦電圖（EEG）。分型：臨床可分為原發(fā)性和繼發(fā)性癲癇兩種。前者病因不明，可能與遺傳等因素有關(guān)，多為全身性發(fā)作；后者因腦部外傷、腫瘤、感染、發(fā)育異常、腦血管疾病或某種代謝異常引起，多為局限性發(fā)作。根據(jù)臨床癥狀、腦電圖的不同可將癲癇分為以下幾種類型。表12-1 癲癇發(fā)作的分類發(fā)作類型特 點(diǎn)局限性發(fā)作 單純局限性發(fā)作 （局灶性發(fā)作） 復(fù)雜局限性發(fā)作 （精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作） 全身性發(fā)作 強(qiáng)直-陣攣性

2、發(fā)作 （大發(fā)作） 失神性發(fā)作 （小發(fā)作） 不典型小發(fā)作 肌陣攣性發(fā)作 癲癇持續(xù)狀態(tài) 未能分型的發(fā)作 表現(xiàn)為面部或一側(cè)肢體或某肌群痙攣、抽搐、多無意識(shí)障礙，是特定部位感覺異常及大腦皮層不同區(qū)域異常放電所引起的特有癥狀。通常伴有意識(shí)障礙，發(fā)作時(shí)以精神癥狀為主，可出現(xiàn)精神失常，常伴有泛化的EEG活動(dòng)。 突然意識(shí)喪失，跌倒在地，先出現(xiàn)全身強(qiáng)直性驚厥，然后轉(zhuǎn)為陣攣性驚厥，面色青紫、口吐白沫，持續(xù)數(shù)分鐘。多見于兒童，表現(xiàn)為短暫而突發(fā)的意識(shí)消失、知覺喪失、動(dòng)作和語言中斷但無抽搐，一般持續(xù)530s后迅速恢復(fù)。與小發(fā)作相比，發(fā)作和停止過程較慢，EEG多樣化。 部分肌群短暫休克樣抽動(dòng)。通常指大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，患者大

3、發(fā)作頻繁，間歇期甚短或無，持續(xù)昏迷。新生兒錯(cuò)亂性發(fā)作、嬰兒痙攣、間腦癲癇、良性中央?yún)^(qū)癲癇。藥物作用機(jī)制：目前防治癲癇的主要方法是長期服用抗癲癇藥物，但不能根治，僅能控制癥狀。如治療得當(dāng)，可使50%患者發(fā)作完全控制，25%30%患者可得到明顯改善。其作用方式有兩種：直接抑制病灶神經(jīng)元的過度放電。作用于病灶周圍正常腦組織，防止病灶異常放電的擴(kuò)散。多數(shù)抗癲癇藥主要是通過后一種方式發(fā)揮作用的?？赡芘c增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能、促進(jìn)Cl內(nèi)流、降低神經(jīng)細(xì)胞膜興奮性有關(guān)，也可能與干擾Na、Ca2、K等離子通道有關(guān)。一、常用的抗癲癇藥（一）乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖丁） 1、體內(nèi)過程

4、： 口服吸收緩慢且不規(guī)則，312h達(dá)高峰，因其呈強(qiáng)堿性（pH=10.4）刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射，可緩慢靜脈注射。吸收后快速分布到全身組織，血漿蛋白結(jié)合率約90%，易通過血腦屏障，靜脈注射幾分鐘內(nèi)血漿和腦中藥物濃度達(dá)到平衡。主要經(jīng)肝藥酶代謝失活，由腎排出，消除速率與血藥濃度密切相關(guān)。當(dāng)血藥濃度低于10g/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2約624h。2、藥理作用和臨床應(yīng)用（1）抗癲癇 對(duì)癲癇大發(fā)作療效最佳，具有療效高、無催眠作用等優(yōu)點(diǎn)；其次是局限性發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，但對(duì)小發(fā)作和肌陣攣發(fā)作無效，有時(shí)甚至使小發(fā)作惡化。臨床上是治療大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效，緩慢靜脈注射

5、可有效緩解癲癇持續(xù)狀態(tài)。作用機(jī)制：一般認(rèn)為有下列原因：苯妥英鈉對(duì)各種組織的可興奮性膜包括神經(jīng)元和心肌細(xì)胞膜均有膜穩(wěn)定作用，通過降低膜對(duì)Na、Ca2的通透性使其興奮性降低，且有明顯的應(yīng)用依賴性，即Na、Ca2通道開放愈頻繁，其阻滯通道的作用越強(qiáng)，故對(duì)高頻異常放電的神經(jīng)元抑制作用明顯，對(duì)正常的低頻放電影響不大。高濃度苯妥英鈉也能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取和誘導(dǎo)GABA受體上調(diào)，間接增強(qiáng)GABA作用，使 Cl內(nèi)流增加，而出現(xiàn)超極化，抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。此外還能抑制去甲腎上腺素（NA）和5-HT的釋放，促進(jìn)多巴胺（DA）攝取和抑制單胺氧化酶（MAO）活性。（2）抗中樞疼痛綜合征 神經(jīng)元放電

6、與癲癇有相似的發(fā)作機(jī)制。感覺通路神經(jīng)元在輕微刺激下即產(chǎn)生強(qiáng)烈放電，引起劇烈疼痛。苯妥英鈉對(duì)三叉神經(jīng)痛效果好，對(duì)于舌咽神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛也有一定療效，此作用與其穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜有關(guān)。 （3）抗心律失常 對(duì)強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常的療效較好，為首選藥。3、不良反應(yīng)： 由于本藥治療量安全范圍窄，且血藥濃度個(gè)體差異大:（1）胃腸反應(yīng) 本藥為強(qiáng)堿性，口服可致惡心、嘔吐、食欲不振、上腹疼痛。（2）毒性反應(yīng) 1）急性毒性：因用藥過量或增量過快所致，當(dāng)血藥濃度達(dá)20g/ml左右時(shí)即可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。主要是小腦及迷路系統(tǒng)的反應(yīng)，如眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視等，眼球震顫出現(xiàn)最早；當(dāng)血藥濃度大于40g/ml則出現(xiàn)

7、精神錯(cuò)亂；劑量再大（>50g/ml）可致昏睡、昏迷等。幼兒患者因復(fù)視及共濟(jì)失調(diào)等反應(yīng)難以察覺，應(yīng)避免使用本藥。靜脈注射過快還可引起血壓降低、心律失常及心臟抑制，故應(yīng)在心電圖監(jiān)控下，緩慢注射。以上毒性反應(yīng)通過控制用量可以避免或減輕。2）慢性毒性：長期服用可引起：齒齦增生，注意口腔衛(wèi)生、經(jīng)常按摩牙齦、可防止或減輕，一般停藥36個(gè)月后可恢復(fù)。多毛癥、葉酸缺乏癥（影響葉酸的吸收和代謝，出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞貧血，可用甲酰四氫葉酸治療）。低鈣血癥、軟骨病及佝僂病等（由于本藥誘導(dǎo)肝藥酶，使維生素D代謝加速）。（3）過敏反應(yīng) 表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血、肝損害等，用藥期間應(yīng)定

8、期檢查血象及肝功能。（二）亞芪胺類卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）1、體內(nèi)過程： 口服吸收良好，26h血藥濃度達(dá)高峰，腦脊液中濃度與血漿游離藥濃度相當(dāng)。經(jīng)肝代謝生成的環(huán)氧化物，仍有抗癲癇活性，其強(qiáng)度近似于卡馬西平，進(jìn)一步代謝后由腎排出。單次給藥血漿t1/2為3036h，本藥有肝藥酶誘導(dǎo)作用。2、藥理作用和臨床應(yīng)用（1）抗癲癇 卡馬西平是一種安全、有效、廣譜的抗癲癇藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，至少2/3病例的發(fā)作可得到控制和改善。對(duì)大發(fā)作和局限性發(fā)作也有效，為首選藥之一。臨床主要用于精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、混合型癲癇及伴有精神癥狀的癲癇。其抗癲癇機(jī)制與苯妥英鈉相似，治療濃度尚能阻滯神經(jīng)

9、細(xì)胞膜Na、Ca2通道，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制高頻放電和阻斷突觸傳遞。（2）抗中樞疼痛綜合征 用于治療三叉神經(jīng)痛，對(duì)三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛的療效較苯妥英鈉好。3、不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)有眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，也可有皮疹和心血管反應(yīng)。一般多不嚴(yán)重，1周左右逐漸消退；大劑量可致甲狀腺功能低下、房室傳導(dǎo)阻滯；少見而嚴(yán)重的反應(yīng)有骨髓抑制、肝損害和左室功能衰竭。（三）巴比妥類苯巴比妥（phenobarbital）是巴比妥類中有效的抗癲癇藥。臨床對(duì)大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)療效較好；對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有一定療效；但對(duì)小發(fā)作療效差。僅作為預(yù)防小兒高熱驚厥復(fù)發(fā)的首選藥，此外本藥系肝藥酶誘導(dǎo)劑，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用

10、時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。撲米酮（primidone，撲癇酮）化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與苯巴比妥相似。對(duì)癲癇大發(fā)作、局限性發(fā)作療效優(yōu)于苯巴比妥，但對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的療效不及卡馬西平和苯妥英鈉，對(duì)小發(fā)作無效。主要用于苯巴比妥和苯妥英鈉不能控制的大發(fā)作，也可作為精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的輔助藥。本藥常與苯妥英鈉或卡馬西平合用，而不與苯巴比妥合用。（四）苯二氮卓類：地西泮（diazepam）靜脈注射是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一，特點(diǎn)是快速有效、安全，但劑量過大，靜脈注射速度過快也可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（1mg/min）。硝西泮（nitrazepam）對(duì)肌陣攣發(fā)作、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。因硝西泮影響舌咽，可

11、引起流涎和食物吸入，故有被氯硝西泮取代的趨勢(shì)，氯硝西泮（clonazepam）是本類中抗癲癇譜較廣的藥物， 對(duì)肌陣攣發(fā)作、不典型小發(fā)作療效強(qiáng)而快，靜脈注射可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，與其他藥合用對(duì)局限性發(fā)作和大發(fā)作也有一定療效，但不宜與丙戊酸鈉同時(shí)使用，因可誘發(fā)小發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。（五）側(cè)鏈脂肪酸類丙戊酸鈉（sodium valproate）1、體內(nèi)過程： 口服吸收迅速而完全，14h血藥濃度達(dá)高峰，生物利用度在80%以上，在體內(nèi)代謝為丙戊二酸，與葡萄糖醛酸結(jié)合后自腎排出，t1/2為15h。2、藥理作用和臨床應(yīng)用： 對(duì)多種癲癇模型有對(duì)抗作用，是廣譜抗癲癇藥。對(duì)大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對(duì)后兩藥無效

12、者，用本藥仍有效。對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但由于其肝損害，小發(fā)作仍多用乙琥胺，對(duì)不典型小發(fā)作的療效不及氯硝西泮。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的療效近似于卡馬西平。對(duì)其他藥物未能控制的頑固性癲癇有時(shí)奏效。臨床廣泛用于各種類型的癲癇。3、作用機(jī)制：通過抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶使腦內(nèi)GABA積聚，增加谷氨酸脫羧酶活性，降低神經(jīng)元的興奮性;抑制突觸前膜對(duì)GABA的再攝取，提高突觸間隙GABA濃度，阻止異常放電的擴(kuò)散發(fā)揮抗癲癇作用，但不能抑制癲癇灶異常放電。4、不良反應(yīng) ：胃腸反應(yīng) 惡心、嘔吐及食欲不振等（發(fā)生率約16%）。中樞神經(jīng)系統(tǒng) 嗜睡、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，多與劑量過大有關(guān)，減量后可減輕。肝損害 約15%30%的患者

13、服藥數(shù)日后出現(xiàn)肝功能異常，并已有少數(shù)患者發(fā)生肝功能衰竭而致死的報(bào)道，故用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能。（六）琥珀酰胺類乙琥胺（ethosuximide）1、體內(nèi)過程： 口服吸收完全，13h血藥濃度達(dá)高峰，無明顯的血漿蛋白結(jié)合，t1/2為3050h。2、藥理作用和臨床應(yīng)用： 為防治小發(fā)作的首選藥，對(duì)其他類型癲癇無效。作用機(jī)制： 目前認(rèn)為丘腦在小發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的3Hz異常放電中起重要作用，而乙琥胺在治療濃度時(shí)可抑制丘腦神經(jīng)元低閾值Ca2電流，加強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用或耗竭興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)備。從而抑制3Hz異常放電的發(fā)生。 3、不良反應(yīng)： 常見副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振及惡心嘔吐等。偶見嗜酸性白細(xì)胞

14、增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可出現(xiàn)再生障礙性貧血。（七）其他類氟桂利嗪（flunarizine）為強(qiáng)效鈣通道阻滯藥，近年來發(fā)現(xiàn)它具有較強(qiáng)的抗驚厥作用，對(duì)多種動(dòng)物癲癇模型均有不同程度的治療作用。臨床適用于各型癲癇，尤其對(duì)局限性發(fā)作、大發(fā)作療效好。拉莫三嗪（lamotrigine）、托吡酯（topiramate）新型抗癲癇藥，作用機(jī)制及特點(diǎn)同苯妥英鈉。均可作為輔助藥物治療難治性癲癇。 表12-2 常用抗癲癇藥物作用機(jī)制與臨床應(yīng)用比較藥 物 作用機(jī)制臨床應(yīng)用 苯妥英鈉 阻滯使用依賴性Na和Ca2通道，增強(qiáng)GABA能抑制效應(yīng)。卡馬西平 與苯妥應(yīng)鈉相似苯巴比妥 與苯妥英鈉相似和撲米酮苯二氮卓類 地西泮

15、增強(qiáng)GABA能抑制作用硝西泮 使神經(jīng)元超極化氯硝西泮乙琥胺 機(jī)制未明丙戊酸鈉 阻滯Na通道，抑制GABA代謝酶其他類 氟桂利嗪 阻滯Ca2通道 拉莫三嗪 阻滯Na通道 托吡酯 阻滯Na通道、增強(qiáng)GABA功能除小發(fā)作以外的所有各型癲癇。 中樞疼痛綜合征。 心律失常。 同苯妥英鈉，治療癲癇時(shí)改善精神癥狀明顯。對(duì)中樞疼痛綜合征的療效優(yōu)于苯妥英鈉。除小發(fā)作以外的所有各型癲癇 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥 肌陣攣性發(fā)作、不典型小發(fā)作、嬰兒痙攣 各型癲癇，尤其用于不典型小發(fā)作、小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作。小發(fā)作首選藥，對(duì)其他類型發(fā)作無效 各型癲癇 各型癲癇，尤其局限性發(fā)作、大發(fā)作。難治性癲癇的輔助治療藥物。難治性癲癇的輔

16、助治療藥物。二、抗癲癇藥的合理應(yīng)用癥狀性癲癇應(yīng)去除病因，如腦囊蟲病、腦瘤等，但殘余病灶和術(shù)后疤痕形成仍可引起癲癇發(fā)作，亦需藥物治療；不明原因的癲癇治療需長期甚至終生用藥?？拱d癇藥使用不當(dāng)非但不能起到治療作用，反會(huì)招致嚴(yán)重的毒性反應(yīng).1藥物的選擇 根據(jù)癲癇發(fā)作類型來合理選藥。一般規(guī)律是：大發(fā)作首選苯妥英鈉，次選丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮。小發(fā)作首選乙琥胺，次選丙戊酸鈉或BZ類氯硝西泮。單純局限性發(fā)作首選卡馬西平，次選苯妥英鈉。精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作可選用苯妥英鈉、卡馬西平或撲米酮。癲癇持續(xù)狀態(tài)是危重急癥，首選地西泮510mg緩慢靜脈注射，次選苯巴比妥肌內(nèi)注射或苯妥英鈉緩慢靜脈注射。肌陣攣性發(fā)作

17、首選丙戊酸鈉，次選氯硝西泮。嬰兒痙攣癥可用氯硝西泮?；旌闲园l(fā)作宜聯(lián)合用藥或選用抗癲癇譜較廣的藥。2藥物的用法 不同病人對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異較大，所以治療方案應(yīng)個(gè)體化，劑量與療程應(yīng)根據(jù)病人的反應(yīng)而定。初期：一般從小劑量開始，逐漸增量，直至產(chǎn)生最好療效而不出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。應(yīng)先選用一種有效藥，如療效不佳，可加用其他藥物，癥狀控制后改維持量治療。治療過程中：不能隨意更換藥物，必須換藥時(shí)應(yīng)采用過渡方式，可在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，待后者發(fā)揮療效后，再逐漸撤掉原藥。長期：即使癥狀完全控制后，也不可隨意停藥，至少應(yīng)維持治療23年后方可在數(shù)月甚至12年內(nèi)逐漸停藥，否則可因停藥過早而復(fù)發(fā)或?qū)е掳d癇持續(xù)狀態(tài)，有些病

18、例需終生用藥。在長期用藥時(shí)應(yīng)警惕毒副作用的發(fā)生，定期進(jìn)行有關(guān)方面的檢查，有條件者可監(jiān)測(cè)血藥濃度。第二節(jié) 抗帕金森病藥定義：帕金森病（parkinson's disease，PD）又稱震顫麻痹，是一種由遺傳、感染和中毒等原因引起的慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退變疾病。常見癥狀為震顫、共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)遲緩（困難）、肌肉強(qiáng)直。臨床上按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類：原發(fā)性疾病，稱帕金森病，病因尚不完全清楚，可能與遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性疾病，系腦動(dòng)脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物（抗精神病藥、氰化物、CO、Mn）中毒等病因所致，出現(xiàn)類似帕金森病的癥狀，故又稱帕金森綜合征（parkinson-ism）。部分患者尚

19、有神經(jīng)精神障礙如癡呆，也可出現(xiàn)植物神經(jīng)功能紊亂如唾液分泌增加等。發(fā)病機(jī)制：帕金森病主要病變?cè)阱F體外系黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)通路。已知：黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行性纖維到紋狀體（尾核及殼核），與紋狀體神經(jīng)元形成突觸，釋放多巴胺（DA）遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用（抑制性遞質(zhì)）。紋狀體內(nèi)有乙酰膽堿能神經(jīng)元釋放乙酰膽堿遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用（興奮性遞質(zhì)）。正常時(shí)兩種遞質(zhì)相互拮抗，處于平衡狀態(tài)，共同作用于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，參與運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)。帕金森病是由于黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元變性，數(shù)目減少，多巴胺能神經(jīng)功能低下而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn)，從而產(chǎn)生肌張力增高等一系列臨床癥狀?？古两鹕∷幏?/p>

20、類：可分為中樞擬多巴胺類藥和中樞抗膽堿藥兩類。通過增強(qiáng)中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能控制或緩解癥狀，改變患者的預(yù)后，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量及延長壽命，但不能根治。一、中樞擬多巴胺類藥按其作用機(jī)制可分為4類：多巴胺前體藥物(如左旋多巴)。左旋多巴的增效藥（如外周脫羧酶抑制藥卡比多巴、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制藥司來吉蘭、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制藥硝替卡朋）。多巴胺能神經(jīng)促釋劑（金剛烷胺）。多巴胺受體激動(dòng)藥(如溴隱亭等)。（一） 多巴胺前體藥左旋多巴（levodopa，L-多巴）1、體內(nèi)過程： 左旋多巴口服吸收迅速，約0.52h血藥濃度達(dá)峰值，大部分（95%以上）在

21、肝和胃腸黏膜被外周多巴脫羧酶脫羧，轉(zhuǎn)變成多巴胺，不易透過血腦屏障，在外周引起不良反應(yīng)；僅有少量（1%）進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦內(nèi)脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚l(fā)揮中樞作用，因此顯效較慢。若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑，可使進(jìn)入中樞的左旋多巴增多，提高療效，減輕外周不良反應(yīng)。其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，t1/2為13h。2、藥理作用和臨床應(yīng)用（1）治療帕金森病 進(jìn)入中樞的左旋多巴，在中樞脫羧酶作用下脫羧后轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中的多巴胺遞質(zhì)，使多巴胺和乙酰膽堿兩種遞質(zhì)重新達(dá)到平衡，使增高的肌張力降低。不論年齡、性別和病程長短，均可獲得較好療效。其特點(diǎn)為：顯效慢，服藥23周開始起效，16個(gè)月以上才獲得最大的療效，但作用持

22、久，且隨用藥時(shí)間延長而療效增強(qiáng)。療程超過3個(gè)月，50%的患者獲得較好療效；療程1年以上，療效達(dá)75%。對(duì)輕癥及年輕患者療效較重癥及老年患者為好。改善肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)困難效果較改善肌肉震顫效果好。對(duì)吩噻嗪類抗精神失常藥所引起的帕金森綜合征無效，因該類藥物阻滯中樞多巴胺受體。（2）治療肝昏迷 肝功能衰竭時(shí)對(duì)血液中苯乙胺和酪胺的解毒功能降低，致使其在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為偽遞質(zhì)苯乙醇胺和羥苯乙胺（鱆胺），取代正常遞質(zhì)去甲腎上腺素，妨礙神經(jīng)功能引起肝昏迷。左旋多巴在腦內(nèi)可轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，取代患者腦中偽遞質(zhì)，恢復(fù)正常神經(jīng)功能，從而暫時(shí)使肝昏迷患者意識(shí)蘇醒。3、不良反應(yīng)： 均與左旋多巴轉(zhuǎn)變成多巴胺有關(guān)。（1）胃腸反

23、應(yīng) 約80%患者治療初期有惡心、嘔吐、食欲減退等，用量過大或過快更易引起，與DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)有關(guān)，餐前用藥可減輕，多潘立酮可消除之。偶見潰瘍、出血或穿孔。（2）心血管反應(yīng) 約30%患者治療初期出現(xiàn)輕度體位性低血壓，嚴(yán)格控制藥量可避免。老年患者亦可引起心律失常如心動(dòng)過速，與DA對(duì)受體有激動(dòng)作用有關(guān)，冠心病者禁用。（3）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 不自主異常運(yùn)動(dòng)：為長期用藥所引起的不隨意運(yùn)動(dòng)，多見于面部肌群，如口-舌-頰抽搐、皺眉和頭頸扭動(dòng)等。也可累及肢體或軀體肌群引起搖擺運(yùn)動(dòng)，偶見喘息呼吸或過度呼吸。開關(guān)現(xiàn)象（on-off phenomenon） 即患者突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)全身性或肌肉強(qiáng)直

24、性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者正?；顒?dòng)。用藥療程長，發(fā)生率高，適當(dāng)減少用量可減輕此不良反應(yīng)。這些異常的不自主的運(yùn)動(dòng)是限制左旋多巴用量的最主要副作用，目前尚無滿意的方法來選擇性對(duì)抗此不良反應(yīng)。（4）精神障礙 可見失眠、焦慮、噩夢(mèng)、躁狂、幻覺、妄想或抑郁等。需減量或停藥，精神病患者慎用。此反應(yīng)可能與DA作用于大腦邊緣葉有關(guān)，可應(yīng)用具有選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺受體藥物氯氮平治療該不良反應(yīng).（二） 左旋多巴的增效劑1外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴（carbidopa，-甲基多巴肼）卡比多巴是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，由于不易通過血腦屏障，故僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，

25、使左旋多巴在外周組織中脫羧減少，多巴胺生成受阻，進(jìn)入腦中的左旋多巴增多。本藥與左旋多巴合用不僅能使循環(huán)中左旋多巴含量增高510倍，有效劑量減少75%，臨床療效提高50%，而且也可減輕外周副作用?？ū榷喟蛦为?dú)應(yīng)用基本無藥理作用，臨床上將卡比多巴與左旋多巴以110的劑量比例配伍，制成復(fù)方制劑稱信尼麥， 作為治療帕金森病的首選藥。芐絲肼（benserazide）作用與卡比多巴相似，它與左旋多巴按14劑量比例制成復(fù)方制劑為美多巴（madopar）。2選擇性單胺氧化酶B抑制藥單胺氧化酶（MAO）有兩種：MAO-A、MAO-B。前者主要代謝NA、5-HT；后者主要代謝DA，常用藥物為司來吉蘭。司來吉蘭（s

26、elegiline） 是選擇性較高的MAO-B抑制劑，在腦內(nèi)抑制紋狀體中的多巴胺代謝，使紋狀體中多巴胺增多，是治療帕金森病的輔助藥，與左旋多巴合用減少后者劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。3 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制藥硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）、安托卡朋（entacapone）為新型COMT抑制藥。其中硝替卡朋只抑制外周COMT，增加L-多巴生物利用度，使紋狀體中L-多巴和DA增加來發(fā)揮抗帕金森病作用。托卡朋、安托卡朋則能延長L-多巴半衰期，穩(wěn)定血藥濃度，使更多的L-多巴進(jìn)入腦組織，可明顯改善病情，尤其適用于伴有癥狀波動(dòng)的患者，常見不良反

27、應(yīng)為腹瀉。（三） 多巴胺能神經(jīng)促釋藥金剛烷胺（amantadine） 抗帕金森病作用療效不及左旋多巴，但優(yōu)于抗膽堿藥。其特點(diǎn)為見效快而維持時(shí)間短，用藥數(shù)日即可獲得最大效應(yīng)，68周后逐漸減弱，而左旋多巴起效慢，維持時(shí)間長，因此二者合用，有協(xié)同作用。抗帕金森病機(jī)制為：主要促進(jìn)紋狀體中殘存的多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺遞質(zhì)。抑制多巴胺的再攝取，使突觸間隙中多巴胺遞質(zhì)增高。直接激動(dòng)多巴胺受體。有較弱的中樞抗膽堿作用。長期用藥常見的不良反應(yīng)有：下肢皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑、踝部水腫，可能系由局部兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮所致。一日劑量超過0.3g，可引起失眠、精神不安、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、偶致驚厥，故癲癇、精神病患者禁用。（四）多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭（bromocriptine） 為一種半合成的麥角生物堿。口服吸收迅速，13h血藥濃度達(dá)高峰，血藥