內酰胺類抗生素頭孢菌素C的研究進展

1、2010 年第 17 期SCIENCE & TECHNOLOGY INFORMATION科教前沿科技信息-內酰胺類抗生素頭孢菌素 C 的研究進展楊亞利 1 徐智策 2 張志艷 3 張雪梅 3（1.石家莊工大生物制品有限公司 河北 石家莊 050018；2.河北科技大學化學與制藥工程學院河北 石家莊 050018；3.河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術學院 河北 石家莊 050026）【摘 要】頭孢菌素 C(Cephalosporin C)屬 -內酰胺類抗生素，在抗生素藥物中所占比例逐年上升，我國頭孢菌素市場正處于大力發(fā)展階段，銷售量連年增長，所以研究頭孢菌素 C 菌種選育和發(fā)酵工藝過程對頭孢菌素 C

2、 工業(yè)化生產(chǎn)具有重要指導意義。 本文綜述了頭孢菌素 C 的國內外研究進展和市場狀況。【關鍵詞】頭孢菌素 C；進展；市場Research Progress of Cephalosporin C(CPC),- Lactam AntibioticYANG Yali1 XU Zhi-Ce2 ZHANG Zhi-yan3 ZHANG Xue-mei3（1.Shijiazhuang Gongda Biological Products Co., Ltd，Shijiazhuang Hebei，050018；2.Department of Chemical and PharmaceuticalEngineer

3、ing,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei ，050018；3.Hebei Chemical and Pharmaceutical College,Shijiazhuang Hebei，050026）【Abstract】Cephalosporin C (CPC), - lactam antibiotic and its ratio in antibiotics is rising year by year. In this paper, cephalosporiumacremonium Z107-8 bei

4、ng the starting strain, the fermentation process has been studied by natural breeding and UV-mutagenesis , and the results asfollows.The paper recounts the progress and the market of is described cephalosporin C.【Key Words】Cephalosporin C；Progress；Market頭孢菌素類即頭孢烯類（Cephems），是包括頭孢烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯和 7-甲氧基頭孢烯

5、在內的一類藥物。 它們的作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，而人類和其他哺乳動物的細胞無細胞壁，因此對人應是無害的。 臨床應用證明它是一類抗菌譜廣、抗菌活性強、療效高、毒性低的抗生素，故深得醫(yī)生和患者的歡迎1。 到 1998 年止共有包括第一代至第四代的 56 個品種上市， 為人類戰(zhàn)勝各種細菌感染作出極大的貢獻。 頭孢菌素 C（簡稱 CPC）屬 -內酰胺類抗生素，是化學結構不同于青霉素的第二類內酰胺抗生素。頭孢菌素 C 的結構式圖 1 頭孢菌素 C 的結構式5Molecular formula of CepHalosporin C頭孢菌素 C 理化性質頭孢菌素 C 為兩性化合物，分子中有兩個羧基和

6、一個氨基，其 PK值為等于 2.6（側鏈羧基）3.1(核羧基)，9.8（側鏈 NH4+基）。 在甲基吡啶-醋酸鹽緩沖液（pH7）和吡啶-醋酸鹽（pH4.5）緩沖液中，電泳趨向于正極，表明頭孢菌素 C 在中性和偏酸性下呈現(xiàn)酸性，能與堿金屬結合成鹽類。 2頭孢菌素 C 鈉鹽含有兩個結晶水， 為白色或淡黃色結晶性粉末，易溶于水，不溶于有機溶劑。 對稀酸以及重金屬離子均穩(wěn)定，當 pH 大于 11 時迅速失活。 同時失去在 260nm 下的吸收峰，紫外光照射也可失活。 對葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶穩(wěn)定，但易被某些革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的頭孢菌素酶水解。頭孢菌素 C 對茚三酮、雙縮脲反應呈陽性，對亞硝基鐵氰化鈉反應

7、呈陰性，紫外最大吸收為 260nm。頭孢菌素 C 中最富有反應性的基團是 3-乙酰氧基。 溫和條件下用酸水解頭孢菌素 C 可得到少量除去側鏈的母核7-氨基頭孢烷酸簡稱 7-ACA。 經(jīng)酸水解或乙酰酯酶處理頭孢菌素 C，則生成去乙酰頭孢菌素，簡稱 DCPC。 ,其為頭孢菌素 C 發(fā)酵液中的主要副產(chǎn)物，理化性質與頭孢菌素 C 及其相似。 其 PK 值等于 2.5、3.0、9.7。 紫外最大吸收波長為 261nm；紅外光譜與頭孢菌素 C 相似。頭孢菌素 C 及其它頭孢菌素在弱堿性條件下發(fā)生水解、胺解等反應，或在酶催化水解時不能生成類似于青霉噻唑基那樣穩(wěn)定的頭孢噻唑基，因為反應不僅打開 -內酰胺環(huán)，而

8、且還進一步使二氫噻嗪環(huán)也36破裂，最終形成以側鏈為主的派那地酸或派那地酸結構的衍生物。頭孢菌素 C 的研究進展1945 年， 意大利人 Brotzu 從撒孢丁島城市排污口附近的海水發(fā)現(xiàn)了一株頂頭孢霉 （Cephalosporium acremonium）,并 證 明 它 的 代 謝 產(chǎn)物具有廣譜抗菌作用。 1953 年，意大利人 Newton 和 Abraham 自頂頭孢霉的培養(yǎng)液中分離得到了這一天然有機化合物3,4。1961 年其化學結構被確定2。幾十年來，對頭孢菌素 C 的合成途徑及其代謝調節(jié)規(guī)律的研究已取得了顯著的成果5,6,7。 與青霉素比較，雖然其具有較低的毒性及低過敏率，但在臨床應

9、用中由于其抗菌活性很低（為青霉素 G 的 1/200），不能直接用于臨床。 頭孢菌素 C 可經(jīng)過化學改造成 7-氨基頭孢烷酸，再合成為在臨床廣泛使用的半合抗產(chǎn)品，由于這些半合抗產(chǎn)品多而且療效顯著，目前已經(jīng)成為首選的抗感染藥物8,9。頂頭孢霉 M8650 是工業(yè)生產(chǎn)頭孢菌素 C 的原始親株， 全世界所有的高產(chǎn)菌株幾乎都是由其反復誘變、篩選得到的。 目前在世界上頭孢菌素生產(chǎn)廠家主要使用的菌種主要為意大利及韓國菌種，其高產(chǎn)菌株的最高頭孢菌素 C 效價已經(jīng)達到 4g/L。利用物理、化學等誘變方法，頭孢菌素產(chǎn)生菌的生產(chǎn)能力不斷提高，其菌落特性也不斷改變，在平板上生長菌落的直徑有減小、顏色變淺的趨勢，其產(chǎn)

10、孢子的能力也出現(xiàn)退化現(xiàn)象，對菌種保藏帶來不利影響，目前冷凍管保藏法被廣泛使用。 隨著基因工程技術引入育種方法，使頭孢菌素 C 高產(chǎn)菌株的選育更加快速準確。 利用基因技術改造頭孢菌素 C 產(chǎn)生菌，提高頭孢菌素C 產(chǎn)量已經(jīng)成為菌種選育的有效途徑。 利用基因技術構建 7-ACA 產(chǎn)生菌，使 7-ACA 可通過生物合成法直接制造是很多人研究的課題。我國從 1965 年選育出了頭孢菌素菌種， 提取出了頭孢菌素 C 并經(jīng)裂解得到 7-ACA。 之后開始了半合成頭孢菌素的研究，經(jīng)過幾十年的研究我國已經(jīng)成為了頭孢菌素原料世界生產(chǎn)大國，在發(fā)酵水平半合成產(chǎn)品方面都取得了較大進步。頭孢菌素 C 的市場狀況目前世界上

11、頭孢菌素類在抗感染藥物中占較大比重，其銷售額約占抗感染藥銷售額的 40%，有的國家高于這一數(shù)值。 1995 年頭孢菌素世界銷售額為的 102.2 億美元，雖然近幾年因價格因素其銷售額沒有明顯增加，但全球對頭孢菌素的消費量有增無減。 1985 年世界頭孢菌素產(chǎn)量為 1400t，1995 年達 4700t，1998 年產(chǎn)量達到 5600t 左右。 從美國的銷售額看，頭孢菌素占據(jù)抗生素市場首位（45%），其次為青霉素（15%），喹諾酮類（11%），四環(huán)素類（6%），大環(huán)內酯類（5%），其他類占18%。我國頭孢菌素市場正處于大力發(fā)展階段， 銷售量連年大幅增長。1995 年我國頭孢菌素類制劑折合原料藥用

12、量為 789t。 而到 1998 年達到 1300t，年均增長 21.6%。 2000 年為 1800t，到 2005 年（下轉第 49頁）31Fig.124科技信息IT 論壇SCIENCE & TECHNOLOGY INFORMATION2010 年 第 17 期在圖中，這些基本函數(shù)的水平頻率從左到右增長，垂直頻率從上向下增長。 位于圖像左上方的定植基本函數(shù)通常被稱為 DC 基本函數(shù)，相應的 DCT 系數(shù)被稱為 DC 系數(shù)。2）DCT 在圖像處理中的應用 DCT 是 JPEG 壓縮算法的基礎，以下將對 DCT 在 JPEG 中的應用做一個非常簡單的介紹以闡明圖像的JPEG 壓縮原理和

13、圖像信號的傳輸原理。 在 JPEG 圖像壓縮算法中，輸入圖像被分為 8*8 或 16*16 塊，然后對每一個塊計算二維 DCT，接著再對 DCT 系數(shù)進行量化，編碼和發(fā)送。 JPEG 接收者通過對 DCT 系數(shù)進行解碼，計算每個塊的二維逆 DCT，然后將所有的塊重新組裝成一幅圖像。對于一般的圖像來說，DCT 系數(shù)許多都是接近于 0 的數(shù)值，可以丟棄這些系數(shù)而不會對圖像的重建質量產(chǎn)生重大影響。用代碼計算輸入圖像的 8*8 個塊的二維 DCT，然后丟棄塊中那些近似于 0 的數(shù)值，只保留 64 個 DCT 系數(shù)中的 10 個，最后對每一個塊使用二維逆 DCT 重新構造圖像，其結果如圖（1-2）所示。

14、對比圖中的兩幅圖像可以看出， 雖然幾乎 85%的 DCT 系數(shù)都被丟棄，導致重建的圖像有一些質量損失，但是圖像仍然是清晰可辨的。總結與展望：隨著科學與技術的發(fā)展，信號的處理深入了各個領域，幾乎所有的自然科學領域都涉及到信號的處理，因此，信號與系統(tǒng)作為信號處理的基礎，對它的學習與掌握有著至關重要的意義。 深入的學習這門學科對以后的工作與學習都將起著非常重要的作用。 因此，掌握對信號與系統(tǒng)進行分析的基本方法和理論， 無論是對今后專業(yè)課的教學，還是學生畢業(yè)后從事專業(yè)工作的能力，都具有重要的意義。將 MATLAB 運用到信號與系統(tǒng)教學中， 可以深入淺出地分析各類信號的特性以及各類參數(shù)對信號和系統(tǒng)各自特

15、性的影響，實現(xiàn)了教學和實驗驗證同步進行。 通過實驗驗證，學生對課堂教學內容將會有更深的理解。 實踐證明這樣的教學方式能激發(fā)學生的學習興趣，擴展學生的思維空間，取得良好的教學效果。 讓學生在學習信號與系統(tǒng)的同時，掌握 MATLAB 的應用，對 MATLAB 語言在低年級學生中的推廣應用起到促進作用。 科【參考文獻】1燕慶明.信號與系統(tǒng).北京：高等教育出版社，2001.2吳大正.信號與線性系統(tǒng)分析.北京：高等教育出版社，1997.3梁 虹,梁 潔 ，等.信 號 與 系 統(tǒng) 分 析 及 MATLAB 實 現(xiàn).北 京 ：電 子 工 業(yè) 出 版 社 ，2002.4徐飛，施曉紅，等.MATLAB 應用圖像

16、處理.西安：西安電子科技大學出版社，2002.5陳懷琛.MATLAB 及其在理工課程中的應用指南.西安:西安電子科技大學出版社，2000.責任編輯：翟成梁圖 1-2JPEG 壓縮前后顯示效果比較（上接第 36 頁）達到 3000t 以上。近幾年世界上頭孢菌素類發(fā)展在減慢，其表現(xiàn)，一是上市的新產(chǎn)品明顯減少，19911995 年共上市頭孢菌素十種， 而 19961998 年僅上市了二種；二是臨床研究的品種減少，1994 年世界上進行臨床研究的約 20 種，而 1998 年在臨床研究的僅有 5 種。 但是仍在進行廣泛而深入的研究，改造后的化合物作為化療劑有的已突破了抗細菌感染的范圍，具有蛋白酶抑制劑

17、的功效，可用于抗退化、治療癌癥、骨質疏松、類風濕關節(jié)炎、阿爾茨海默病、白內障等。 這一苗頭很可能為頭孢菌素帶來新的前景。雖然頭孢菌素的前景廣闊，但是由于國內外的抗生素企業(yè)頭孢原料藥項目的競相上馬，頭孢產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)過熱現(xiàn)象。 目前國際上有意大利、韓國、日本等頭孢原料廠商，國內有石家莊制藥集團公司、福州抗生素廠、哈爾濱制藥集團、山東抗生素廠等廠家，未來幾年頭孢菌素原料藥很可能會出現(xiàn)像青霉素一樣的世界大戰(zhàn)，提高技術指標、降低成本成為各個企業(yè)的唯一出路。 科（上接第 79 頁）斷提高和城市軌道交通建設籌資的多樣化。 必然會優(yōu)先采用國內技術，必要時引進國外先進技術設備，避免全套引進、重復引進。 我國已經(jīng)

18、初步發(fā)展的城市軌道交通 ATC 系統(tǒng)會有更多的應用時間和空間。 我國的城市軌道交通 ATC 系統(tǒng)技術水平會在不斷應用和發(fā)展中逐步提高。 我國城市軌道交通 ATC 系統(tǒng)在國家統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一部署下經(jīng)過一段時期以后是完全可以趕上世界先進水平，在未來的發(fā)展中一定會形成自主研發(fā)、制造具有世界先進技術水平又適合中國國情的國產(chǎn)化、通用化的列車自動控制系統(tǒng)。 科【參考文獻】1國 家 醫(yī) 藥 管 理 局 科 技 教 育 司.藥 理 學M.北 京:中 國 醫(yī) 藥 科 技 出 版 社,1996:192-193.2鄔行彥，等.抗生素生產(chǎn)工藝學M.北京:化學工業(yè)出版社,1982.3E.H.FLYNN(Ed). Ceph

19、alosporins and Penicillins.N.YM.Academic Press,1972.4NEWTON,G.G.F et al. NatUreM.1955:175-548.5DEMAIN, A.l. et al. Antibiotics Containing the Beta -Lactom StrUctUre M.Berlin Heideberg, 1983 Part 1, Sringer-Verlag.6DEMAIN, A.L.et al. Biosynthesis of CepHalosporins in “Developments inIndUstrial Microbiology”J.Ed.G.pierce, Vol.27,1987:175.7QUNEENER, S.Wetal. C