群體藥代動力學及其應用課件

1、第一頁，共一百零一頁。第二頁，共一百零一頁。第三頁，共一百零一頁。)()70(1 ijViBWijExpBWVpopV群體群體(qnt)亞群體亞群體(qnt)i個體個體(gt)j群體群體亞群體亞群體個體個體第四頁，共一百零一頁。)(1 BWBWiVpopVpopiBWX, VivKXo105)7071(05. 01 10012Vpop第五頁，共一百零一頁。tKeVXoCiktKiExpViXoiCik)70(1 ikiBWtKiExpBWVpopXoiCiki:亞群體/個體序號*pop:群體k:采樣點序號BW: 體重校正系數(shù)*:普通藥物(yow)動力學不區(qū)分亞群體與個體的差異第六頁，共一百零一

2、頁。ijkijkijKijViijtExpKpopExpExpVpopXoCijk)()(ijkijkijKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk)()()70(1 iktKiExpViXoiCik第七頁，共一百零一頁。第八頁，共一百零一頁。第九頁，共一百零一頁。第十頁，共一百零一頁。)65BW( )65(1 (BWiPpopPpopiBW65/iBWBWPpopPpopi第十一頁，共一百零一頁。1 therwise , 1 0DDFoDSFMifDFFiPpopPpopiDF第十二頁，共一百零一頁。第十三頁，共一百零一頁。未知的生理病理狀態(tài)(zhungti)、無

3、法測定的病理或遺傳學差異、不易察覺的環(huán)境變化、無法避免的測量誤差以及模型偏差第十四頁，共一百零一頁。第十五頁，共一百零一頁。ijPpopiPij)()()(ijExpPpopiPijijPpopiLnPijLn第十六頁，共一百零一頁。第十七頁，共一百零一頁。第十八頁，共一百零一頁。第十九頁，共一百零一頁。YpredYobs)1 ( YpredYobs2) 1 1 ( YpredYobs第二十頁，共一百零一頁。簡單合并數(shù)據(jù)法 (Naive Pool Data，NPD)將所有個體的數(shù)據(jù)合并之后進行處理，仿佛這些(zhxi)數(shù)據(jù)均來自于同一個體。簡單平均數(shù)據(jù)法 (Naive Average Data

4、，NAD)將每個時間點的各個個體的數(shù)據(jù)平均，然后對此數(shù)據(jù)進行擬合，求出藥物(yow)動力學參數(shù)。第二十一頁，共一百零一頁。標準(biozhn)兩步法 (Standard Two Stage，STS)第一步: 對各個體數(shù)據(jù)分別擬合, 得出每一個體的藥物動力學參數(shù)第二步: 由個體參數(shù)求算群體平均, 方差和協(xié)方差等。第二十二頁，共一百零一頁。最小二乘法(chngf) (Ordinary Least Squares, OLS) 擴展最小二乘法(chngf) (Extended Least Squares, ELS) 2)(iiiOLSYpredYobsOFV)(/)(2VariLnVariYpredY

5、obsOFViiiELS第二十三頁，共一百零一頁。貝易斯氏評估法 (Bayesian Estimation) - 群體藥物動力學的有力工具貝易斯定理根據(jù)某一事件以往(ywng)發(fā)生的概率特征 (前置分布) 來預測其今后發(fā)生的可能性 (后發(fā)概率) )Ypred -(Yobs )Ypred -(Yobs Oii1TiiFV)()(P1PpopPPpopjTj第二十四頁，共一百零一頁。ijkijkijijijijkijkijktKExpVXoYpredC)(個體(gt)間模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)ijkijkjKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpop

6、XoCijk)()()70(1 )()70(1 )(ijViBWijijKiijExpBWVpopVExpKpopK群體藥物(yow)動力學模型群體模型的構(gòu)成第二十五頁，共一百零一頁。第二十六頁，共一百零一頁。第二十七頁，共一百零一頁。第二十八頁，共一百零一頁。PLLAIC2)2( 第二十九頁，共一百零一頁。)(iExpCLpopCLiCL)()1 ()DF1 (iExpMNFCCLpopCLiCL第三十頁，共一百零一頁。)()70(1 (2222/2/iViVGNDRiVBWiExpGNDRBWpopVV)(222iViExppopVV第三十一頁，共一百零一頁。ME (mean predic

7、ted error, ME) MSE (mean squared prediction error)RMSE (root mean squared prediction error)SPE (standardized prediction error, SPE)PREDOBS11ME(C-C)NNi2PREDOBS11MSE(C-C)NNi2PREDOBS11RMSE(C-C)NNiOBSPRED PREDC-CSPESDC第三十二頁，共一百零一頁。臨床藥學 治療藥物監(jiān)測新藥研究 臨床前以及臨床各期新藥評價 藥物動力學/藥效學模型(mxng)化 實驗計劃仿真第三十三頁，共一百零一頁。第三十四頁

8、，共一百零一頁。NONMEMDose, Conc.,Patient InfoModel ValidationFinal Pop PK ModelCsA PopulationModel BuildingC-TDMDose Individualizationby Simulation以群體藥物動力學方法建立以中國人群為對象的智能化環(huán)孢A數(shù)據(jù)庫,指導臨床(ln chun)合理化用藥第三十五頁，共一百零一頁。對象: 成年腎移植病人 給藥: 100550 mg/日 采樣時間(shjin): C0, C2 模型化工具: NONMEM第三十六頁，共一百零一頁。第三十七頁，共一百零一頁。第三十八頁，共一百零一

9、頁。Base ModelStatistical Model & Residual Random Effect ModelFixed Effect (Covariate) Model-K t-Ka t0Ka XC (e-e)(V/F) (Ka-K)ijTV jijP PExp()OBSPRED12C C (1 ) TVTVCOVRMEANiP P f (COVR - COVR )iTVTVCOVRiP P f COVRi第三十九頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用CovariatesOFVP-valueCovariatesOFVP-valueForward InclusionBackward

10、 EliminationPOD-366.320.001TBIL-71.9230.05HCT47.2390.001CBW-55.2260.05INHI52.9550.001Age-48.850.05Age57.1550.001INHI-55.5510.05CBW78.8480.001HCT-45.8380.05TBIL62.5570.001ALT-10.810.05POD134.260.05HGHT-2.4370.05ALP-2.4340.05GGT-1.2610.05DRUG-1.060.05第四十頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用i(Ka) =1.28 Exp( Kai) 1/hrii

11、iiiii(CL/F)28.5 - 1.24 POD - 0.252 (TBIL - TBIL) 0.188 (CBW- CBW) - 0.191 (Age - Age) - 2.45 INHI - 0.212 (HCT - HCT) Exp( CLi) L/hri(V/F) =133 LInter-indv: CVCL = 19.7%CVKA = 179%Intra-indv: Prop = 30.8%Addt = 42.4 ng/mL第四十一頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用WRES vs. PRED, TIME & ID第四十二頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第四十三頁，共

12、一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第四十四頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用NONMEM法與刀切法計算結(jié)果的比較法與刀切法計算結(jié)果的比較(bjio) NONMEM estimate Jackknife estimateParameterEstimateSE95% C.I.EstimateSE95% C.I.CL/FTV (L/h)28.50.93226.7 -30.328.50.84926.6-30.4V/FTV (L)1335.36122 - 1441342.848127-140fPOD 1.240.210.830 - 1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.25

13、20.0430.168 - 0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119 - 0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126 - 0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14 - 3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132 - 0.2920.220.0490.108-0.332模型(mxng)驗證（內(nèi)部）第四十五頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用基礎(jch)模型與最終模型預測誤差的比較Base modelFinal

14、modelME (ng/mL) (95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8 10.8)(-17.4 12.84)MSE (ng/mL)22735923387 (95%C.I.)(22408 32310)(18820 27953)RMSE (ng/mL) (95%C.I.)115.1101.1(103.5 126.9)(89.7 112.4)SPE Value (95%C.I.)-0.05 (-0.04 - 0.14) S.D.-0.97模型(mxng)驗證（外部）第四十六頁，共一百零一頁。第四十七頁，共一百零一頁。Covariant InfoTest Dose12 Observations

15、Individual ParametersSimulated Individual Concentration w/ 90% C.I.C-TDMSuggested Individualized DoseTherapeutical WindowPopulation PK Modeling with NONMEM第四十八頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用查找(ch zho)添加(tin ji)刪除(shnch)修改預測校正結(jié)果打印報告第四十九頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用腎移植術(shù)后患者(hunzh)環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列軟件的基本功能塊查看查找添加修改刪除預測校正(jiozh

16、ng)結(jié)果打印報告第五十頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第五十一頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第一部分(b fen) 腎移植術(shù)后患者環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列軟件的開發(fā)查看查找添加(tin ji)修改刪除預測校正結(jié)果打印報告第五十二頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第一部分 腎移植術(shù)后患者(hunzh)環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列軟件的開發(fā)查看(chkn)查找添加修改刪除預測校正結(jié)果打印報告第五十三頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第五十四頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第一部分 腎移植術(shù)后患者環(huán)孢霉素A用藥情況(qngkung)數(shù)據(jù)庫系列軟件的開發(fā)查看

17、查找添加修改刪除(shnch)預測校正結(jié)果打印報告第五十五頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第五十六頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第一部分 腎移植術(shù)后患者環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列(xli)軟件的開發(fā)查看查找添加(tin ji)修改刪除預測校正結(jié)果打印報告第五十七頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第五十八頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第一部分 腎移植術(shù)后患者環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列軟件(run jin)的開發(fā)查看查找添加修改刪除(shnch)預測校正結(jié)果打印報告第五十九頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第六十頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第

18、一部分(b fen) 腎移植術(shù)后患者環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列軟件的開發(fā)查看查找添加修改刪除預測校正(jiozhng)結(jié)果打印報告數(shù)據(jù)庫和群體藥物動力學相結(jié)合最緊密的功能將群體藥物動力學研究結(jié)果應用于實際的重要方式對于臨床應用具有相當(xingdng)的應用價值第六十一頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用預測(yc)群體藥物(yow)動力學模型：第六十二頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用預測(yc)群體(qnt)預測第六十三頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用預測(yc)亞群體(qnt)預測第六十四頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用預測(yc)個體(gt)預測，ageiW

19、Tisexi，第六十五頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Cl = TVCl+ age_Cl (agei- agemedian) exp(Cl)V = TVV+ WT_V (WTi- WTmedian) exp(V)ka = TVka+ sex_Cl sexi exp(ka)預測(yc)群體群體(qnt)預測預測亞群體亞群體(qnt)預測預測個體預測個體預測第六十六頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第六十七頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第一部分 腎移植術(shù)后患者(hunzh)環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列軟件的開發(fā)查看查找(ch zho)添加修改刪除預測校正結(jié)果打印報告第六十八

20、頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第六十九頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第一部分 腎移植術(shù)后患者環(huán)孢霉素A用藥情況數(shù)據(jù)庫系列(xli)軟件的開發(fā)查看查找添加(tin ji)修改刪除預測校正結(jié)果打印報表第七十頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第七十一頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用應用(yngyng)舉例第七十二頁，共一百零一頁。新藥研究(ynji) 臨床前以及臨床各期新藥評價某藥物的I期臨床(ln chun)群體藥物動力學研究第七十三頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用- -第七十四頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第七十五頁，共一百零一頁。群體藥代動力

21、學及其應用第七十六頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第七十七頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第七十八頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第七十九頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Model 302: Before BW adjustment for V1Model 312: After BW adjustment for V1第八十頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第八十一頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第八十二頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第八十三頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第八十四頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第八十五頁

22、，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用NONMEM法與Jackknife法所得(su d)參數(shù)的比較第八十六頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用第八十七頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Population Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic Studies of Prodrug AQ第八十八頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用0.010.11101001000020406080100120140160Time (min)Conc. (uM) .-4000400800120016002000Infusion Rate (umol/min)AQPR f

23、rom AQPR from DIPAQ IV RateDIP IV Rate0.010.11101001000036072010801440Time (min)Conc. (uM) .AQPR from AQPR from DIPPart I: Population PK ModelingPR and Its Prodrug第八十九頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Slow Balance ModelX1, V1X2, V2X3, V3CL1CL2CL3X10,V10X20,V20X30,V30CL10CL20CL30IV AQX1, V1X2, V2X3, V3CL1CL2CL3IV

24、PRProdrugDIPFm CL10 / (1-Fb1) / V10X0 Fb1,Fb2,Fb3 第九十頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Final PK Model (K701)FCL1CL2CL3V1V2V3FB1FB2FB3CL1_ageL/minL/minL/minLLLPopulation0.4360.0483 0.01274.641.251.59S.E.0.0210.0120 0.00390.300.270.26ETA0.0276S.E.0.0114EPSILON0.0354S.E.0.0108Population0.5831.772.390.97916.442.93950

25、.01860.9110.2410.0371S.E.0.0280.100.590.1193.66.7410.00120.0430.1080.0045ETA0.05320.165S.E.0.04040.192EPSILON0.0792S.E.0.0051AQ PR (from AQ or DIP)1.28(0371.077.11AgeCLAQ)019.01(11AQDIPCLCL)91.01(22AQDIPCLCL)24.01(33AQDIPCLCL第九十一頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Part II: Population PK/PD Modeling1. Continuous Dat

26、a (BIS)X1, V1X2, V2X3, V3CL1CL2CL3XE, V1KeoEffectKeo)(111EEEXXVKeodtVdXdtdC)(max50EECECCEEoEffectEffect第九十二頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用ORIGINAL BIS DATAiv AQiv DIP020406080100120-252575125Time (min)BIS (%)DIP 13 (177 mg)Sampling Point0204060801001200.1110100PR (uM)BIS (%)DIP 13 (177 mg)020406080100120-25257

27、5125Time (min)BIS (%)AQV 13 (1580 mg)Sampling Point0204060801001200.1110100PR (uM)BIS (%)AQV 13 (1580 mg)第九十三頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Estimated PD ParametersKeoEoEmaxEC50Gamma1/min%uMPopulation26.84.1095.915.51.93S.E.4.50.370.40.80.09ETA0.2890.345S.E.0.1220.107EPSILON0.296S.E.0.030Population0.09304.2195.

28、815.32.05S.E.0.01610.520.55.471.17ETA0.1660.110S.E.0.1080.047EPSILON0.359S.E.0.058PR (AQ)PR (DIP)93. 193. 193. 15 .159 .9510. 4(%)EEAQCCBIS05. 205. 205. 23 .158 .9521. 4(%)EEDIPCCBIS第九十四頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用0123456010203040Conc.OAASPart II: Population PK/PD Modeling2. Categorical Data (OAAS)第九十五頁，共一百

29、零一頁。群體藥代動力學及其應用OAAS PD Parameters (DIP) Ke01/minPopulation1.35-22.91.353.918.150.160S.E.0.212.40.400.570.810.010ETA0.04260.0472S.E.0.01110.0120)exp(1)exp()2(11EECCP)exp(1)exp() 3(22EECCP)exp(1)exp()4(33EECCP)exp(1)exp()5(44EECCP)2() 1 ( PP)2() 3()2(PPP) 3()4() 3(PPP)4()5()4(PPP)5(1)5(PP) 5(5)4(4) 3(

30、3)2(2) 1 ()(PPPPPpredictedPLogistic Transform:第九十六頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用OAAS PD Modeling (DIP)00.250.50.751010203040PR (uM)Probability0123456OAAS第九十七頁，共一百零一頁。群體藥代動力學及其應用Time (min)OAAS01020304050123456ID= 1Time (min)OAAS01020304050123456ID= 2Time (min)OAAS01020304050123456ID= 3Time (min)OAAS01020304050123456ID= 4Time (min)OAAS01020304050123456ID