阿奇霉素在兒童上呼吸道感染治療中的應用講課講稿

1、阿奇霉素在兒童上呼吸道感染治療中的應用05101520253035199419951996199719981999% mef %ermGay et al: JID 2000; 182; 1417-14242001-2007肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌對常用抗生素敏感性變化（對常用抗生素敏感性變化（%）抗生素名稱2001-20022003-20042005-20062007青霉素青霉素75.564.261.945.8阿奇霉素阿奇霉素/紅霉紅霉素素25.817.54.8/8.3頭孢克羅或頭頭孢克羅或頭孢丙烯孢丙烯83.9837088.9莫西沙星莫西沙星/左氧左氧氟沙星氟沙星/97.5100/88.9n細胞

2、內大環(huán)內酯類藥物濃度高，阿細胞內大環(huán)內酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度奇霉素峰值濃度80mg/L 80mg/L n阿奇霉素在有阿奇霉素在有炎癥和白細胞存在時炎癥和白細胞存在時阿奇霉素濃度即會戲劇性升高阿奇霉素濃度即會戲劇性升高濃度濃度 ( g/mL)197.019.7 2.70.1泰利霉素泰利霉素 0.161.6 0.210.0青霉素青霉素G12.054 10.54.5莫西沙星莫西沙星4.828.8 4.86.0左氟沙星左氟沙星6.224.8 4.84.0環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星517.051.7 4.30.1阿奇霉素阿奇霉素I/E 比值比值 *細胞內細胞內細胞外細胞外藥物藥物*孵育1 h多形核細胞對

3、阿奇霉素（希舒美）的攝取多形核細胞對阿奇霉素（希舒美）的攝取1Mandell GL, Coleman E. AAC. 2001;45:1794-8阿奇霉素濃度阿奇霉素濃度 ( g/mL)化膿性鏈球菌(皮下)肺炎鏈球菌(肺)攻擊的細菌攻擊的細菌 (感染部位感染部位)32.024.016.08.02.01.00.0非感染非感染感染感染Retsema JA, Bergeron, JM, Girard D, et al. JAC.1993;31(suppl E):5-16.金黃色葡萄球菌(大腿)中性粒細胞將阿奇霉素（希舒美）輸送到感染部位中性粒細胞將阿奇霉素（希舒美）輸送到感染部位希舒美高濃度、長時間

4、持續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細胞中希舒美高濃度、長時間持續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細胞中1 1阿奇霉素（希舒美）具有卓越的組織穿透性阿奇霉素（希舒美）具有卓越的組織穿透性Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.平均濃度平均濃度( (g/mlg/ml或或g/g)g/g)210.752.53.53.53.531220.750.64722.5181721.505101520251224487296痰液痰液支氣管黏液支氣管黏液上皮內液上皮內液肺泡巨噬細胞肺泡巨噬細胞阿奇霉素（希舒美）在靶組織中具有高而持久阿奇霉素

5、（希舒美）在靶組織中具有高而持久的有效藥物濃度，確保病原菌的清除的有效藥物濃度，確保病原菌的清除扁桃體扁桃體前列腺前列腺子宮頸子宮頸血血 清清濃度(mg/kg或mg/l)化膿性鏈球菌化膿性鏈球菌(A(A組組) )肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌沙眼衣原體沙眼衣原體肺炎支原體肺炎支原體流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌嗜肺軍團菌嗜肺軍團菌MIC90希舒美希舒美500mg, 500mg, 每日一次，連服每日一次，連服3 3天天The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)？體外藥敏結果和臨床治療結局不一致體外藥敏結果和臨床治療結局不一致 Ch

6、est 1999;116:535-538致病菌致病菌 阿奇霉素阿奇霉素革蘭陽性菌革蘭陽性菌 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌( (敏感敏感) )0.12-0.160.12-0.16 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌( (敏感敏感) )0.8-2.00.8-2.0革蘭陰性菌革蘭陰性菌 流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌0.5-2.00.5-2.0非典型病原菌非典型病原菌 肺炎衣原體肺炎衣原體0.1-0.50.1-0.5 肺炎支原體肺炎支原體0.010.01 軍團菌軍團菌0.5-2.00.5-2.0Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:449-462.阿

7、奇霉素可有效覆蓋阿奇霉素可有效覆蓋阿奇霉素不僅能覆蓋非典型菌阿奇霉素不僅能覆蓋非典型菌對于某些革蘭氏陰性菌具有較高的抗菌活性對于某些革蘭氏陰性菌具有較高的抗菌活性Roteema J, Girard A, Schody W, et al. spectrum and mode of action of azithromych (CP 62993), a new 15-membered-ring macrolids with improved potency against gram-negztive organisms. Amtimicrob. Agents chemother 1987;31:1

8、939-47. Bytander M. Hallander HO. In vitro comparison of the activity of doxycyline. tetracycline, erythromycin and a new macrolide, CP-62, 993 against Mycoplasma pneumonize, Mycoplasma hominis and ureaplasma ureaslyticum. Scand J infect Dis 1988;53(Suppl):12-7. Ioannidis J.P.A，et al J Antimicro Che

9、motherapy BSAC雜志，雜志，2001，48（4）：）：677-689 抗生素機體致病菌三者關系抗生素機體致病菌三者關系中華兒科雜志2007年2、3月:兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南扁桃體咽炎扁桃體咽炎（tonsillopharyngitistonsillopharyngitis）阿奇霉素治療阿奇霉素治療A A組鏈球菌咽炎扁桃體炎組鏈球菌咽炎扁桃體炎 Pediatr Infect Dis J 2002前瞻性、隨機、對照的多中心研究前瞻性、隨機、對照的多中心研究入選標準：入選標準：501501例年齡例年齡2-122-12歲急性咽炎扁桃體炎，病原歲急性咽炎扁桃體炎，病原GASGAS隨機分組：

10、隨機分組：n希舒美希舒美10mg/kg10mg/kg組組(n=169)(n=169)：每天：每天1 1次，連續(xù)次，連續(xù)3 3天天n希舒美希舒美20mg/kg20mg/kg組組(n=165)(n=165)：每天：每天1 1次，連續(xù)次，連續(xù)3 3天天n青霉素青霉素V V組組(n=167)(n=167)：45mg/kg/45mg/kg/天，分天，分3 3次服用，連續(xù)次服用，連續(xù)1010天天療效評估療效評估 在治療開始后第在治療開始后第1414天和第天和第3030天進行臨床療效和細菌學療效評估天進行臨床療效和細菌學療效評估依從性評估依從性評估 每日記錄的卡片和所剩余的藥物重量每日記錄的卡片和所剩余的藥

11、物重量Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303 阿奇霉素治療兒童急性阿奇霉素治療兒童急性A A群鏈球菌咽炎扁桃體炎群鏈球菌咽炎扁桃體炎 結果：治愈率結果：治愈率第第14天希舒美天希舒美20mg/kg組的療效高于希舒美組的療效高于希舒美10mg/kg(P=0.0035)臨床治愈率（臨床治愈率（% %）Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303 *n=135n=139n=146阿奇霉素治療兒童急性阿奇霉素治療兒童急性A A群鏈球菌咽炎扁桃體炎群鏈球菌咽炎扁桃體炎結果：依從性結果：依從性希舒美希舒美10mg/kg和和20mg/kg組的依從

12、性顯著高于青霉素組的依從性顯著高于青霉素V組組( P0.001) 患者比例（% %）Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303 *n=169n=165n=167希舒美希舒美10mg/kg10mg/kg和和20mg/kg20mg/kg組的不良反應發(fā)生率相似，分別為組的不良反應發(fā)生率相似，分別為18.3%18.3%和和23%23%，且多為輕中度的胃腸道反應，不過高于青霉素組的不良反應發(fā)，且多為輕中度的胃腸道反應，不過高于青霉素組的不良反應發(fā)生率（生率（3%3%）（）（P0.0001P0.0001）結論結論3 3天短療程希舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎的療效與天短療程希

13、舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎的療效與1010天療程的青天療程的青霉素霉素V V組療效相當組療效相當希舒美組的依從性顯著高于青霉素希舒美組的依從性顯著高于青霉素V V組組( P0.001) ( P0.001) Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303 阿奇霉素治療兒童急性阿奇霉素治療兒童急性A A群鏈球菌咽炎扁桃體炎群鏈球菌咽炎扁桃體炎結果：安全性結果：安全性阿奇霉素治療阿奇霉素治療中耳炎中耳炎（otitis mediaotitis media）阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳炎炎研究對象和方法研究對象和方法隨機、

14、雙盲研究隨機、雙盲研究患者入選標準：患者入選標準：n 年齡為年齡為6 6個月個月-12-12歲歲，有典型的急性中耳炎癥狀和體征的患者，有典型的急性中耳炎癥狀和體征的患者 入選入選373373名患者，隨機分組：名患者，隨機分組：n 希舒美組（希舒美組（n=188n=188）：）： 10mg/kg10mg/kg，每日，每日1 1次，共次，共3 3天天n 阿莫西林阿莫西林/ /克拉維酸（克拉維酸（n=185n=185）組：）組：45mg/kg/45mg/kg/天，分兩次服用，共天，分兩次服用，共1010天天在治療開始后第在治療開始后第1010天和天和24-2824-28天進行臨床療效評價天進行臨床療

15、效評價臨床治愈臨床治愈 所有急性中耳炎的癥狀或體征完全緩解所有急性中耳炎的癥狀或體征完全緩解 改善改善 癥狀或體征部分緩解癥狀或體征部分緩解J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472 阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳炎阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳炎結果及結論：有效率結果及結論：有效率 第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似( P=0.186) P=0.186有效率有效率*（%）*包括臨床治愈率和改善率J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472 n=185n=181阿奇霉素（希舒美）治

16、療兒童急性細菌性中耳炎阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳炎結果及結論：安全性結果及結論：安全性研究過程中希舒美組患者不良反應發(fā)生率顯著低于阿莫西林研究過程中希舒美組患者不良反應發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組克拉維酸組( P=0.014) P=0.014不良反應發(fā)生率（不良反應發(fā)生率（%）J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472 n=188n=185n1990-1999年，年，18個對照研究，個對照研究，1664例例n美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本n阿奇霉素阿奇霉素vs. 阿莫西林、阿莫西林阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、

17、克拉維酸、 頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素等頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素等nMeta分析顯示在減少治療失敗率方面分析顯示在減少治療失敗率方面阿奇霉素在指南中的位置阿奇霉素在指南中的位置對于所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫西林和四環(huán)素的推薦用藥 對輕中度COPD和CAP住院患者：與內酰胺類藥物聯合的推薦藥物 Sanford 抗微生物抗微生物治療指南治療指南 (2006)3美國美國ASCAP專家組專家組共識報告共識報告(2005) 2CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯合頭孢曲松作為一線治療藥物美國胸科協會美國胸科協會/美國美國感染病學會感染病學會(ATS/IDSA

18、 2007)1CAP門診患者：一線治療（強烈推薦，證據級別I級） 對于對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯合內酰胺類藥物（強烈推薦，證據級別分別為I、II級） 1 Clin Infect Dis. 2007;44:S27-S72 ；2 ASCAP.2005:1-86 ；3 The Sanford guide to antimicrobial therapy.2006:29-30 ；4 Eur Respir J 2005; 26: 11381180; 5 WHO/PSM/PAR/2006 ; 6 MMWR. 2006; 55 (RR-11):15 歐洲呼吸學會歐洲呼吸學會(ERS 2005)

19、 42006年性傳播疾病治療指南的推薦用藥 美國疾病預防和控制中美國疾病預防和控制中心心(CDC 2006) 5CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯合頭孢曲松作為一線治療藥物2006年生殖健康基本藥物目錄中泌尿生殖系統(tǒng)感染/性傳播疾病的推薦用藥中基本用藥 世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯合國人）、聯合國人口基金會等聯合頒布口基金會等聯合頒布2006年生殖健康基年生殖健康基本藥物目錄本藥物目錄 6疾病疾病指南名稱指南名稱急性中耳炎急性中耳炎20042004年美國兒科學會（年美國兒科學會（AAPAAP）和）和20072007年美國家庭年美國家庭醫(yī)生（醫(yī)生（ A

20、FPAFP）1-21-2急性鼻竇炎急性鼻竇炎20012001年美國兒科學會（年美國兒科學會（ AAPAAP）指南）指南3 3歐洲鼻歐洲鼻- -鼻竇炎和鼻息肉治鼻竇炎和鼻息肉治療指南（療指南（EPOSEPOS） 4 4青霉素過敏的患兒：青霉素過敏的患兒：阿奇霉素阿奇霉素10mg/kg 10mg/kg 第第1 1天，繼以天，繼以5mg/kg5mg/kg4 4天，總療程為天，總療程為5 5天天3 3青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如青霉素過敏的病人，必須更換合適的抗生素，如阿奇霉阿奇霉素素或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥或克拉霉素，它們都可以作為一線治療用藥4 4急性鏈球菌急性鏈球菌性

21、咽炎性咽炎20062006年美國兒科學會（年美國兒科學會（ AAPAAP）指南）指南5 5一線藥物（青霉素不過敏）一線藥物（青霉素不過敏） 大環(huán)內酯類，如大環(huán)內酯類，如阿奇霉素阿奇霉素等等一線藥物（青霉素過敏）一線藥物（青霉素過敏） 大環(huán)內酯類，如大環(huán)內酯類，如阿奇霉素阿奇霉素等等1 Pediatrics. 2004;113(5):1451-1465 2 Am Fam Physician 2007;76:1650-8, 1659-603 Pediatrics. 2001;108(3):798-8084 W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol et al. Rhin

22、ology 2007;45(suppl 20): 1-139.5 Pediatrics 2006;117;1871-1878 王愛霞主編?？咕幬锱R床合理應用。人民衛(wèi)生出版社。2008；P116-117我國我國抗菌藥物臨床合理使用抗菌藥物臨床合理使用 小兒急性上呼吸道感染的推薦用藥小兒急性上呼吸道感染的推薦用藥 疾病疾病推薦用藥推薦用藥急性中耳炎急性中耳炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大環(huán)內酯類青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大環(huán)內酯類，常用的有，常用的有阿奇霉素阿奇霉素、紅霉素等、紅霉素等急性咽炎扁桃急性咽炎扁桃體炎體炎青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大

23、環(huán)內酯類青霉素過敏者、病原明確為支原體或衣原體者選用大環(huán)內酯類，常用的有，常用的有阿奇霉素阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素等、紅霉素、克拉霉素等CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO阿奇霉素阿奇霉素CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3紅霉素紅霉素Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.阿奇霉素（希舒美）治療的突破阿奇霉素（希舒美）治療的突破-源于化學結構的改變源于化學結構的改變氮環(huán)內酯類含有的二鹽基

24、結構氮環(huán)內酯類含有的二鹽基結構 提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，因而生物利用度增加提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，因而生物利用度增加1 1胃腸道副反應減輕胃腸道副反應減輕 。在胃內。在胃內PHPH范圍內，比紅霉素的穩(wěn)定性高范圍內，比紅霉素的穩(wěn)定性高300300倍倍傳統(tǒng)大環(huán)內酯類主要經肝臟代謝，其代謝受肝臟細胞色素傳統(tǒng)大環(huán)內酯類主要經肝臟代謝，其代謝受肝臟細胞色素P450P450酶活性酶活性的影響。不同的是，阿奇霉素給藥后并不抑制其自身的代謝，的影響。不同的是，阿奇霉素給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝對代謝途徑相同的茶堿也無影響途徑相同的茶堿也無影響 阿奇霉素阿奇霉素對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強，其抗菌譜包括嗜血桿對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強，其抗菌譜包括嗜血桿菌屬和卡他莫拉菌菌屬和卡他莫拉菌 傳統(tǒng)大環(huán)內酯類如紅霉素