2021肝硬化肌少癥的發(fā)病機(jī)制與診療（全文）.docx

1、2021肝硬化肌少癥的發(fā)病機(jī)制與診療（全文）近年來(lái)，肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)受到越來(lái)越多的關(guān)注,慢性肝病患者的肌 少癥是肝硬化尤其是失代償肝硬化常見(jiàn)的合并癥之一,嚴(yán)重影響患者的生 存期、生活質(zhì)量、肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展以及肝移植的結(jié)局1。目前, 臨床醫(yī)生對(duì)其了解較少。提高對(duì)肝硬化肌少癥的認(rèn)識(shí),加強(qiáng)臨床評(píng)估,重 視肝硬化肌少癥的干預(yù)和治療，有利于改善肝硬化患者的生活質(zhì)量，減少 肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生命周期。1肌少癥的定義肌肉減少癥又稱肌少癥、少肌癥、肌肉衰減癥，是肝硬化患者普遍存在的 種肌肉質(zhì)量和功能異常。肌少癥由美國(guó)Rosenberg教授于1988年首 次提出,原指增齡性的骨骼肌質(zhì)量減少

2、、肌力下降2。之后,歐洲老年肌 少癥工作組3將其定義為一種以骨骼肌質(zhì)量和力量進(jìn)行性和廣泛性減少 為特征的綜合征，伴隨機(jī)體失能、生活質(zhì)量下降和不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加目 前，肌少癥不僅指肌肉質(zhì)量和力量的減弱,更強(qiáng)調(diào)肌肉功能的下降。2流行病學(xué)肌少癥在肝硬化患者中的發(fā)病率為40%70%。較多見(jiàn)于男性患者（男女 比例2 ： 1）,除與年齡相關(guān)，還與酒精攝入、運(yùn)動(dòng)減少、能量和/或蛋白 質(zhì)攝入不足、吸收不良、胃腸功能紊亂、器官衰竭、炎性疾病、惡性腫瘤 肌少癥在肝硬化患者中發(fā)病率較高，并且與肝硬化的進(jìn)展、預(yù)后以及并發(fā) 癥的發(fā)生有密切相關(guān)。國(guó)際上尚無(wú)肝硬化患者肌少癥的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，通 過(guò)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、肌力、肌肉含

3、量測(cè)量等方式，有助于診斷肌少癥。 臨床上，對(duì)于肝硬化肌少癥患者,有效治療原發(fā)疾病、增加餐次、降氨控 氨、補(bǔ)充蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸、維生素D并結(jié)合適度的運(yùn)動(dòng)鍛煉，有可能 逆轉(zhuǎn)肝硬化患者的肌肉減少。針對(duì)肝硬化肌少癥的特效藥物、靶向藥物， 以及其他治療手段，值得深入研究?；騼?nèi)分泌疾病等因素有關(guān)4-5。另外，肌少癥不僅存在于體質(zhì)量過(guò)輕的肝 硬化患者中，在彳舊可BMI的肝硬化患者中均可能發(fā)生6。3骨骼肌的解剖生理學(xué)和代謝特征骨骼肌占體質(zhì)量的40%，骨骼肌細(xì)胞利用肌動(dòng)蛋白以完成肌纖維的機(jī)械收 縮和舒張。肌源性細(xì)胞因子不僅可以維持肌肉的質(zhì)量、功能和力量，還可 以調(diào)節(jié)肌肉和其他組織與器官（肝臟、脂肪組織等）的代

4、謝7。肌肉生長(zhǎng)抑制素（肌抑素）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的肌細(xì)胞因子，在萎縮的骨骼肌 中高度表達(dá)，激活肌抑素介導(dǎo)的信號(hào)通路，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，阻止蛋白質(zhì) 合成,抑制肌肉生長(zhǎng)8。其還通過(guò)下調(diào)肌肉星狀細(xì)胞（即肌源性干細(xì)胞）的 激活來(lái)抑制肌細(xì)胞生成7。此外，多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子如胰島素樣生 長(zhǎng)因子KIGF-1）.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、IL-4和IL-6也參與調(diào)節(jié)骨骼肌 的生長(zhǎng)和萎縮。肌肉質(zhì)量主要由蛋白質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。影響蛋白質(zhì)合成分解 平衡的因素很多，如細(xì)胞能量狀態(tài)、代謝底物（如支鏈氨基酸）的可獲得性、 內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變（胰島素抵抗，血清胰島素、IGF1、皮質(zhì)類固醇、睪酮 水平等）、細(xì)胞因子、肌抑素和運(yùn)動(dòng)等都參與了這

5、一平衡的調(diào)節(jié)9-10e肝 硬化肌少癥的發(fā)生與上述因素都有一定的關(guān)系。4.1 肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)失衡 機(jī)體通過(guò)Akt介導(dǎo)的mTOR信號(hào)通路正向調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量11。Akt由 IGF-1激活,刺激哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1靶點(diǎn)(mTORC-1),在介導(dǎo) mTOR對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響中起關(guān)鍵作用。肝硬化患者骨骼肌質(zhì)量的正向 調(diào)節(jié)通路受損，導(dǎo)致和加重了肌少癥的發(fā)生。肌肉降解受Caspase介導(dǎo)的 蛋白裂解、ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬三種主要的蛋白水解系 統(tǒng)的調(diào)節(jié)。肝硬化患者IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，激活了 Caspase-3 ,其對(duì)肌 原纖維的切割為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)提供了底物，增加了肌肉的降解12。

6、叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子家族,調(diào)節(jié)肌肉中一系列與萎縮相 關(guān)的基因，包括Atrogin-1、MuRF-1和自噬基因13。骨骼肌中主要的 FOX。家族成員是FOXO1、FOXO3和FOXO4。肝硬化患者由于門(mén)靜脈 高壓,腸道對(duì)糖類、脂類、蛋白質(zhì)的降解，易發(fā)生內(nèi)毒素血癥，激活細(xì)胞 內(nèi)泛素-蛋白酶體和自噬溶酶體通路，引起肌肉萎縮相關(guān)基因FOXO1和 FOXO3的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)可抑制Akt的表達(dá)，進(jìn)而增加FOXO從胞漿到 細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，進(jìn)一步誘導(dǎo)與萎縮相關(guān)的泛素連接酶Atrogin-1和 MuRf-1的表達(dá)，導(dǎo)致肌細(xì)胞數(shù)量及功能的下降14。另外,肝硬化患者存在全身氐度炎癥，許多促炎因子在

7、肌肉蛋白降解過(guò)程 中也起重要作用9。在能量缺乏的狀態(tài)下,AMPK通路被激活,以減少細(xì) 胞ATP的消耗。AMPK的激活不僅抑制了 mTORC-1 ,而且還刺激受損肌 肉中的肌抑素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)15。AMPK在Akt非依賴性位點(diǎn)可以磷酸化F0X03，刺激其轉(zhuǎn)錄活性，從而誘導(dǎo)Atrogin-1和MuRF-1的表達(dá)15。IL6、TNF避細(xì)胞因子的多方面協(xié)同作用，也是導(dǎo)致肝硬化患者肌肉萎縮 的重要原因9。4.2 營(yíng)養(yǎng)代謝改變由于肝功能受損，肝硬化患者對(duì)禁食的適應(yīng)性反應(yīng)差。在其禁食10 h內(nèi)， 脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原減少的情況與健康受試者饑餓3d后觀察到的 情況相同16。慢性肝病的肝衰竭和相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)、代謝與生

8、化缺陷會(huì)導(dǎo)致 全身蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的改變。長(zhǎng)時(shí)間的饑餓狀態(tài)下，骨骼肌蛋白質(zhì)會(huì)被降解, 進(jìn)而參與糖異生。由于硬化的肝臟對(duì)甘油的攝取受損，限制了甘油的糖異 生。因此，肝硬化患者的肌肉喪失可能是為肝臟提供葡萄糖的代償機(jī)制。4.3 高氨血癥與肝硬化肌少癥高氨血癥常見(jiàn)于肝硬化，在肝性腦病(HE)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究 17發(fā)現(xiàn)，肌少癥是HE發(fā)病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=2.42,P=0.001)e肌少 癥患者HE的患病率比無(wú)肌少癥患者高約20%(P < 0.01)，并且合并有肌少 癥的HE患者比無(wú)肌少癥的平均生存期低約25個(gè)月(P=0.009)e肝功能障 礙和門(mén)體分流降低了肝硬化患者肝臟對(duì)氨的解毒能力

9、，此時(shí)，骨骼肌在氨 的代謝和清除方面發(fā)揮代償作用18。肌肉中的氨在線粒體中進(jìn)行代謝 19,需要谷氨酰胺的參與；谷氨酰胺形成又依賴于a-酮戊二酸產(chǎn)生谷氨 酸。在高氨狀態(tài)下,谷氨酸需求量大量增加。因此需要支鏈氨基酸的分解 代謝為三舞酸循環(huán)提供碳骨架，重新合成a酮戊二酸,進(jìn)而維持足夠的谷 氨酸水平，用于氨的代謝和谷氨酰胺的形成。但同時(shí),肌肉氨代謝對(duì)支鏈 氨基酸的需求增加會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成所需支鏈氨基酸被消耗，進(jìn)而導(dǎo)致肌 肉合成的減少20。高氨血癥減少肌肉蛋白質(zhì)合成主要有以下幾個(gè)途徑：(1)通過(guò)NF-kB依賴 的途徑激活肌肉生長(zhǎng)抑素21; (2)三蔑酸循環(huán)中間體a-酮戊二酸缺乏，氧 化應(yīng)激增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致

10、線粒體功能損害19; (3)高氨血癥導(dǎo)致骨骼肌對(duì)硝 化蛋白質(zhì)的自噬增加21。因此，骨骼肌中的高濃度氨可引起線粒體功能 障礙、活性氧形成增加和氧化應(yīng)激，進(jìn)而造成肌肉蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化損傷, 最終導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生19, 22。此外，在高氨狀態(tài)下，真核起始因子-2 的磷酸化增加，從而影響DNA轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響肝臟蛋白質(zhì)的合成23。4.4 TIPS與肝硬化肌少癥經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)常用于門(mén)靜脈高壓癥患者控制肝硬化頑固 性腹水和靜脈曲張出血。肌少癥也是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 臨床上應(yīng)重視在TIPS之前保存肌肉質(zhì)量的治療策略的重要性，以此減少 術(shù)后HE的發(fā)生24。此外,研究25發(fā)現(xiàn)

11、，TIPS后的肌少癥好轉(zhuǎn)可能與 門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥的糾正和隨后營(yíng)養(yǎng)狀況的改善、血漿瘦素水平的降低、 食欲的改善或肌肉AMPK磷酸化的降低、骨骼肌肌抑素水平的下降、IGF-1的升高和胰島素敏感性的改善有關(guān)。4.5 酒精與肝硬化肌少癥研究發(fā)現(xiàn)，酒精可以通過(guò)激活肌抑素或直接抑制mTOR而減少骨骼肌蛋白 質(zhì)的合成。另外，酒精也可以導(dǎo)致肝硬化患者骨骼肌細(xì)胞線粒體數(shù)量減少, 功能下降。蛋白質(zhì)合成等耗能過(guò)程減少可能與骨骼肌線粒體ATP合成速率 降低有關(guān)。鑒于線粒體在肌肉新陳代謝調(diào)節(jié)中的重要作用，未來(lái)的研究需 要闡明肝硬化肌少癥的干預(yù)不僅需要維持線粒體的生成，還需要維持線粒 體的功能。肝硬化肌少癥發(fā)病機(jī)制還包括

12、細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的影響、骨骼肌脂質(zhì)沉著、 祥利尿劑、皮質(zhì)類固醇、他汀類藥物的使用等,這些因素均可導(dǎo)致肝硬化 患者肌細(xì)胞減少，肌肉功能和質(zhì)量受損26。總的來(lái)說(shuō)，高氨血癥、自噬增強(qiáng)、蛋白酶體活化性、蛋白質(zhì)合成降低和線 粒體功能受損在肝硬化肌少癥中起重要作用。但由于肝臟與肌肉間的對(duì)話 互作機(jī)制十分復(fù)雜,從宏觀層面涉及機(jī)體代謝及能量調(diào)控、激素和內(nèi)分泌 調(diào)節(jié)；微觀層面涉及細(xì)胞信號(hào)感知和細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)制,全面闡 明肝硬化肌少癥的發(fā)生機(jī)制，還需要進(jìn)一步深入研究。所有肝硬化患者均應(yīng)該實(shí)施營(yíng)養(yǎng)篩查和評(píng)估來(lái)確定其營(yíng)養(yǎng)不良的狀況和 程度。目前,在全球大多數(shù)肝移植中心，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分已 取代C

13、hild-Pugh評(píng)分用于確定器官分配的優(yōu)先順序。而增加肌少癥評(píng)估 在內(nèi)的MELD-sarcopenia評(píng)分有宜于對(duì)肝硬化患者病死率的預(yù)測(cè)27。 并且,無(wú)論應(yīng)用哪種肝纖維化預(yù)測(cè)模型,肌少癥均與肝纖維化程度顯著相 關(guān)(P值均0.05)。在肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征和肝脂肪變亞組患 者中進(jìn)行分層分析時(shí)也發(fā)現(xiàn)，肌少癥與顯著肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加明確相關(guān) (OR=2.373.57 , P值均0.05),而對(duì)其他混雜因素進(jìn)行校正后，肌少 癥與應(yīng)用非酒精性脂肪性肝病肝纖維化評(píng)分和肝纖維化-4指數(shù)所確定的 顯著肝纖維化獨(dú)立相關(guān)(P值均 0.05) 28。臨床上依據(jù)CT影像學(xué)計(jì)算L3 骨骼肌指數(shù)(L3 SMI)

14、即CT測(cè)量的第3腰椎(L3)水平的肌肉橫截面積(cm2) 與患者身高的平方(m2)的比，是評(píng)價(jià)全身肌肉質(zhì)量的可靠方法。最近有北 美肝移植中心29將男性L3 SMI 50 cm2/m2、女性L3 SMI 39 cm2/m2作為確診肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)。另外，CT測(cè)量L3的單腹部圖像橫斷面 骨骼肌面積也已被證實(shí)與全身骨骼肌量具有良好的相關(guān)性，可以作為判斷 肌少癥的指標(biāo)30。目前,歐洲老年肌少癥工作組15將肌少癥分為13期：1期，前肌少癥 期，僅肌肉質(zhì)量下降;2期，肌少癥期，肌肉質(zhì)量下降，伴肌力減退或身體 活動(dòng)能力降低;3期,重度肌少癥期，肌肉質(zhì)量下降，伴肌力減退和身體活 動(dòng)能力降低。肝硬化的肌肉丟失涉及因

15、素眾多，臨床上需要營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和藥物干預(yù)相結(jié) 合來(lái)逆轉(zhuǎn)肝硬化的肌肉減少31e雖然單純食物攝入量減少本身并不能解 釋肝硬化患者的肌肉損失,但高能量和蛋白質(zhì)飲食有助于保持氮平衡，也 有助于減少肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生32。最近歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于慢性肝 病營(yíng)養(yǎng)的臨床實(shí)踐指南33建議非肥胖患者蛋白質(zhì)攝入量為1.21.5 g-kg-1d-1 #能量攝入量至少為35 kcal/kg（BMI< 30 kg/m2）o此夕卜，患 者應(yīng)經(jīng)常少量進(jìn)餐，避免禁食超過(guò)6 h,尤其是夜間需要補(bǔ)充一次復(fù)合碳 水化合物34或支鏈氨基酸，以減少脂質(zhì)氧化、改善氮平衡，預(yù)防和治療 肌少癥。肝硬化患者常因高氨血癥、饑餓、高胰島素血癥

16、等導(dǎo)致體內(nèi)支鏈氨基酸水 平降低。支鏈氨基酸對(duì)肌肉的能量代謝和蛋白質(zhì)合成都有重要作用。對(duì)于 肝硬化患者，補(bǔ)充支鏈氨基酸可促進(jìn)其肌肉對(duì)支鏈氨基酸的攝取、谷氨酰 胺合成和氨的代謝。研究35發(fā)現(xiàn),三餐后補(bǔ)充支鏈氨基酸（952 mg L-異 亮氨酸、1904 mg L-亮氨酸、1144 mg L-綴氨酸），短期內(nèi)會(huì)使血氨升高， 但使用超過(guò)兩年能夠使血氨水平降低。使用48周后,可改善肝硬化患者 肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和肌肉的質(zhì)量，同時(shí)提高血清白蛋白水平。根據(jù)歐 洲腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)指南36,肝硬化肌少癥患者的總能量和蛋白質(zhì)攝入量 為25-35 kcal«kg-1d-1和1.0-1.4 kg/d。研究2

17、3發(fā)現(xiàn)，單次注射富含 亮氨酸的支鏈氨基酸（7.5 g L-亮氨酸、3.75 g L-異亮氨酸和3.75 g L速 氨酸）可逆轉(zhuǎn)酒精性肝硬化患者骨骼肌mTOR-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)37,減少細(xì)胞 自噬，改善肌少癥。補(bǔ)充維生素D可以改善老年性肌少癥，這可能與肌纖維中維生素D受體 調(diào)節(jié)的成肌細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)38。維生素D缺乏與慢性肝病患者的 病死率有關(guān)39-40,因此其對(duì)肝硬化患者肌少癥的預(yù)防或治療也有一定 的效果。由于肝硬化患者存在肌抑素水平的升高，故用肌抑素阻滯劑治療肝硬化肌 少癥具有潛在臨床價(jià)值。目前人源化的抗肌生長(zhǎng)抑素單克隆抗體已在部分 老年性肌少癥患者中進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。研究41表明，其四肢肌肉量在 經(jīng)過(guò)治療后平均增加0.43 kg，行走速度平均增加0.05 m/s。IGF-1已被證明可以改善肝硬化大鼠的氮質(zhì)潴留、降低肌抑素水平并增加 肌肉