肝癌肝移植的進展和展望

1、肝癌肝移植的進展和肝癌肝移植的進展和展望展望l技術已日臻成熟技術已日臻成熟：19771977至至20002000年肝移植年肝移植400400余例，余例， 至至 20102010年年5 5月：月：17,68717,687例例 (CLTR(CLTR資料資料) )l親體肝移植顯著增加：親體肝移植顯著增加： 1404 1404 例（至例（至20102010年年5 5月，月，CLTRCLTR資料）資料） l肝移植總體生存率：肝移植總體生存率：1 1年年-78.5-78.5，5 5年年-62.5-62.5l肝移植逐漸規(guī)范化肝移植逐漸規(guī)范化 肝臟移植技術管理規(guī)范肝臟移植技術管理規(guī)范 2006 2006年年4

2、 4月月 人體器官移植技術臨床應用管理暫行規(guī)定人體器官移植技術臨床應用管理暫行規(guī)定20062006年年7 7月月 人體器官移植條例人體器官移植條例 20072007年年5 5月月 中國肝移植手冊中國肝移植手冊 2007 2007年年8 8月月中國肝移植現(xiàn)狀中國肝移植現(xiàn)狀中國肝移植世界第二大國中國大陸良、惡性疾病肝移植生存率比較中國大陸良、惡性疾病肝移植生存率比較Benign (51.8%) 76.7 %83.8 %78.8%76.1%71.6 %55.8 %49.2 %Malignant (48.2%)Cumulative survival (%)Survival time (month)Be

3、nign diseases vs Malignant diseases: P Log rank 0.001(1993 2009.3)HCC account for 50%5-y Survival 50%Beyond Milan 50%歐美僅5-10為肝癌(1993 2009)我所肝癌肝移植的結果我所肝癌肝移植的結果Cumulative and disease-free survival (20012009)Cumulative survival 1-year: 84.2% 3-year: 68.3% 5-year: 65.5%Disease-free survival 1-year: 79.8

4、% 3-year: 72.9% 5-year: 65.4%n= 586n= 586我所符合我所符合Milan標準肝癌肝移植的結果標準肝癌肝移植的結果Cumulative and disease-free survival (20012009)Cumulative survival 1-year: 89.0% 3-year: 80.2% 5-year: 80.2%Disease-free survival 1-year: 91.6% 3-year: 88.5% 5-year: 84.5%n= 257n= 257肝移植治療肝癌肝移植治療肝癌- 適應證的選擇面臨挑戰(zhàn)- 活體肝移植可供選擇- 轉移復發(fā)

5、的預測有待突破- 個體化免疫抑制發(fā)展方向- 轉移復發(fā)治療聯(lián)合應用 肝癌肝移植適應證的選擇肝癌肝移植適應證的選擇Authorsn篩選標準5y-OSMazzaferro, NEJM 1996Milan 標準標準 48Single5cm, 3 nodles 3cm74%(4y)Bismuth, Semin Liver Dis, 199945Single3cm, 3 nodles 3cm74%Llovet, Hepatology 199979Single5cm75%Yao, Hepatology 2001UCSF64Single6.5cm, 3 nodles 4.5cm73%Mazzaferro, L

6、ancet Oncol 20091556Up-to-seven, without microvascular invasion71.2%適合中國國情？適合中國國情？“杭州標準杭州標準” 無門靜脈癌栓無門靜脈癌栓 腫瘤累計直徑腫瘤累計直徑8 cm, 術前術前AFP400 ngml 組織學組織學分級為高中分化分級為高中分化n=195 5-y OS:70.7%5-y DFS:62.4% Transplantation , 2008, 85:1726-32“上海復旦標準上海復旦標準”（ SHFD ）Survival FunctionsSURVIVAL1825146010957303650Cum Sur

7、vival..0.0CRITERIAOVERSTAGEOVERSTAGE-censoredSHFDSHFD-censoredPittsburghPittsburgh-censoredU CSFU CSF-censoredM ilanM ilan-censored單發(fā)單發(fā)腫瘤腫瘤直徑直徑9cm9cm多發(fā)多發(fā)腫瘤腫瘤33個且每個個且每個5cm5cm、所、所有有腫瘤腫瘤直徑總和直徑總和9cm9cm無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移外轉移J Cancer Res Clin Oncol. 2009 N=1078隨著標準的擴展（腫瘤數(shù)

8、目、腫瘤直徑的擴大）生存率必然會相應的下降From .討論討論Milan Milan 標準擴大的前提標準擴大的前提 明確移植界所能接受的肝癌肝移植明確移植界所能接受的肝癌肝移植術后最低的術后最低的5 5年生存率年生存率50% 、60% 、70% ?肝癌肝移植適應證的擴大需謹慎肝癌肝移植適應證的擴大需謹慎 預測模型的建立，多方面因素綜合局部情況- 患者等待時間- 腫瘤的情況- 降期治療的結果供肝的質量及受著的一般情況退出的風險- 腫瘤的侵襲特性- 輔助治療的效果- AFP等腫瘤標志物情況最重要的判斷標準 移植與其它治療相比 所獲得

9、的生存獲益肝移植治療肝癌肝移植治療肝癌- 適應證的選擇面臨挑戰(zhàn)- 活體肝移植可供選擇- 轉移復發(fā)的預測有待突破- 個體化免疫抑制發(fā)展方向- 轉移復發(fā)治療聯(lián)合應用 上海第上海第1例例 成人成人-成人活體肝移植成人活體肝移植, 2002已無瘤生存已無瘤生存 8年年活體肝移植治療肝癌活體肝移植治療肝癌l能夠使患者及時得到供肝l活體供肝由于是私人的饋贈，不涉及公共的供肝分配l活體肝移植治療肝癌適應證可適當擴大活體肝移植治療肝癌活體肝移植治療肝癌l供體與手術相關的死亡率約為 0.15%l活體肝移植治療肝癌術后復發(fā)率可能升高、生存率可能下降Liver Transpl 2006;12:1485. Liver

10、 Transpl 2004;10:534Am J Transplant 2007;7:1601 Roayaie et al (平均復發(fā)時間, 8.7m vs. 19.6m) Fisher et al (3年復發(fā)率, 29% vs. 0%)LDLT治療肝癌預后不佳的可能原因治療肝癌預后不佳的可能原因l腫瘤生物學特性不一致，引起的選擇偏移l由于等待時間的縮短，腫瘤惡性程度高而本應退出的病例實施了手術l由于供肝的增生促進了殘余腫瘤的生長侵襲需要更多的病例及長時間的隨訪結果進一步證實需要更多的病例及長時間的隨訪結果進一步證實 肝移植治療肝癌肝移植治療肝癌- 適應證的選擇面臨挑戰(zhàn)- 活體肝移植可供選擇-

11、 轉移復發(fā)的預測有待突破- 個體化免疫抑制發(fā)展方向- 轉移復發(fā)治療聯(lián)合應用 術后轉移復發(fā)的研究復發(fā)率與復發(fā)來源臨床 預測 治療 預防 從病理因素到分子生物學標記物 合理分配供肝 術后個體化治療措施與移植術后腫瘤轉移復發(fā)相關的因與移植術后腫瘤轉移復發(fā)相關的因素素Authorsn相關因素Iwatsuki (1991) 105淋巴結轉移、血管侵犯、雙葉腫瘤Bismuth (1993)60腫瘤大小、數(shù)目、門靜脈侵犯Roayaie (2000)119腫瘤大小、血管侵犯Jonas (2001)120腫瘤分期、血管侵犯Llovet (2003)172血管侵犯Shetty (2004)109AFP、大血管侵犯

12、Todo (2004)316腫瘤大小、雙葉侵犯、AFP、血管侵犯Fan (2006)198血管侵犯常見的病理因素：腫瘤大小、數(shù)目、血管侵犯常見的病理因素：腫瘤大小、數(shù)目、血管侵犯Schwartz et al. Journal of Hepatology, 2008,49:581-588FAI：等位基因丟失的比例有潛在價值的預測指標復旦大學肝癌研究所影響無瘤生存- CD34- PD-ECGF -CK19 影響生存- OPN- PD-ECGF 192例肝癌肝移植組織芯片免疫組化染色（15種指標）BBCancer Cell, 2008CD45-CD90+標記的肝癌干細胞Transplantation

13、, 2008血漿白蛋白mRNA定量水平肝移植治療肝癌肝移植治療肝癌- 適應證的選擇面臨挑戰(zhàn)- 活體肝移植可供選擇- 轉移復發(fā)的預測有待突破- 個體化免疫抑制發(fā)展方向- 轉移復發(fā)治療聯(lián)合應用 nFK506 / CsAn促進肝癌細胞增殖，促進腫瘤生長 ( Schumacher G, 2002 ； Hojo M, 1999 ）n增加了移植術后轉移復發(fā)的幾率 ( Vivarelli M, 2005，2008 ）n類固醇類激素n術后長期使用HCC復發(fā)危險性增加4倍（Mazzaferro V, 1994）抑制腫瘤生抑制腫瘤生長長預防移植術預防移植術后排異后排異具有抗腫瘤特性新型免疫抑制劑具有抗腫瘤特性新型

14、免疫抑制劑雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步應用雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步應用我所的數(shù)據我所的數(shù)據GroupRecurrence time(days)PSRL258.793.60.036FK506144.0118.2延緩腫瘤復發(fā)，延緩腫瘤復發(fā)，延長患者生存延長患者生存Transplant Proc雷帕霉素不增加術后肝動脈栓塞發(fā)生率雷帕霉素不增加術后肝動脈栓塞發(fā)生率利于肝癌肝移植病人的長期存活利于肝癌肝移植病人的長期存活美國美國SRTRSRTR的數(shù)據的數(shù)據Sirolimus5y-OSPOn (n=109)83.1%0.05Off (n=2382)68.7%Toso C, et al. Hepatol

15、ogy, 2010,51:1237Luminometer細胞溶解，釋放出ATPATP 反應物探測測量光強度淋巴細胞刺激w/PHAw/PHA洗液孵化 15-18 小時磁性分離出CD4細胞“In Vitro CMI: Rapid Assay for Measuring Cell-Mediated Immunity”, CRC Press, 2002171245N =感染排異穩(wěn)定免疫功能(ng/ml)10008006004002000209595941106025stablerejectioninfectionn 評估肝癌肝移植術后病人免疫功能狀況有效手段評估肝癌肝移植術后病人免疫功能狀況有效手段n

16、 預測肝癌肝移植術后排斥、感染及腫瘤復發(fā)風險預測肝癌肝移植術后排斥、感染及腫瘤復發(fā)風險n 與藥物濃度監(jiān)測結合可指導合理用藥、優(yōu)化治療與藥物濃度監(jiān)測結合可指導合理用藥、優(yōu)化治療方案到達最低用藥量方案到達最低用藥量肝移植治療肝癌肝移植治療肝癌- 適應證的選擇面臨挑戰(zhàn)- 活體肝移植可供選擇- 轉移復發(fā)的預測有待突破- 個體化免疫抑制發(fā)展方向- 轉移復發(fā)治療聯(lián)合應用 肝癌肝移植術后復發(fā)的治療肝癌肝移植術后復發(fā)的治療l局部治療局部治療：TACE/PEI/RFATACE/PEI/RFA等等l手術治療手術治療：肝切除、再移植、轉移灶切除等：肝切除、再移植、轉移灶切除等l其他治療其他治療：全身化療（多吉美、希

17、羅達）、放射：全身化療（多吉美、希羅達）、放射治療、改換為雷帕霉素等治療、改換為雷帕霉素等多種手段綜合治療多種手段綜合治療避免過渡治療避免過渡治療Yeganeh M, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9: 2851男性，54歲肝移植術后2年肺部轉移（穿刺病例證實），多吉美治療后轉移結節(jié)完全消失BaselineFollow-up 6 months肝內復發(fā)的治療肝內復發(fā)的治療TACE+TACE+索拉非尼索拉非尼n 新的肝癌肝移植適應證：大體形態(tài)分子生物標記n 活體肝移植將逐漸增多，治療肝癌指針適當放寬n 肝癌肝移植腫瘤復發(fā)轉移的術前

18、血清學預測n 圍手術期輔助治療：Sorafenib ? n 術后個體化免疫抑制方案的建立：Sirolimus ?n 術后抗轉移復發(fā)機制的進一步深入研究Thanks我所符合我所符合Milan標準肝癌肝移植的結果標準肝癌肝移植的結果Cumulative and disease-free survival (20012009)Cumulative survival 1-year: 89.0% 3-year: 80.2% 5-year: 80.2%Disease-free survival 1-year: 91.6% 3-year: 88.5% 5-year: 84.5%n= 257n= 257肝癌肝移植適應證的擴大需謹慎肝癌肝移植適應證的擴大需謹慎 預測模型的建立，多方面因素綜合局部情況- 患者等待時間- 腫瘤的情況- 降期治療的結果供肝的質量及受著的一般情況退出的風險- 腫瘤的侵襲特性- 輔助治療的效果- AFP等腫瘤標志物情況最重要的判斷標準 移植與其它治療相比 所獲得的生存獲益活體肝移植治療肝癌活體肝移植治療肝癌l能夠使患者及時得到供肝l活體供肝由于是私人的饋贈，不涉及公共的供肝分配l活體肝移植治療肝癌適應證可適當擴大術后轉移復發(fā)的研究復發(fā)率與復發(fā)來源臨床 預測 治療 預防 從病理因素到分子