晝夜節(jié)律與代謝性疾病20151009

1、上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院內分泌科上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院內分泌科劉志文劉志文 主任醫(yī)師主任醫(yī)師晝夜節(jié)律與代謝性疾病晝夜節(jié)律與代謝性疾病主要內容主要內容12晝夜節(jié)律與代謝節(jié)律理解晝夜節(jié)律，優(yōu)化血糖管理晝夜節(jié)律受光線和攝食影響晝夜節(jié)律與代謝節(jié)律晝夜節(jié)律破壞與代謝及血糖異常有關地球自轉產生生物體的晝夜節(jié)律-約24小時為周期波動的生物現(xiàn)象Xiao Liyun, et al. Chinese Journal of Cell Biology 2013, 35(10): 15331539. 生物體對這種可預測的環(huán)境改變進化產生一種可持續(xù)運行的內源性的綜合性適應, 使機體的生命活動在時間上協(xié)調有序, 這種約24 小時

2、為周期波動的生物現(xiàn)象被稱為晝夜節(jié)律生物體的晝夜節(jié)律包括：活動、睡眠、代謝、細胞增殖和凋亡、內分泌及體溫等周期變化晝夜更替地球自轉4地球自轉引起光線的明暗周期以光線的明暗周期，決定行為和代謝的特征行為特征：睡眠營養(yǎng)狀態(tài)：禁食代謝狀態(tài)：吸收后-空腹狀態(tài)行為特征：覺醒營養(yǎng)狀態(tài)：進食代謝狀態(tài)：餐前-餐后狀態(tài)晝夜節(jié)律主要受光線和攝食影響Zhou Li-bin, et al. Chin J endocrinol Metab,2011:27(10): 793-795SCN神經信號激素信號進食睡眠-覺醒溫度獎賞能量代謝激素調節(jié)營養(yǎng)信號光的明暗節(jié)律信號輸入信號輸出信號整合外周時鐘信號整合信號整合中樞：下丘腦室交

3、叉上核中樞：下丘腦室交叉上核（SCN）外周：每個細胞都有的外周時鐘外周：每個細胞都有的外周時鐘晝夜節(jié)律的信號通路Delezie J, Challet E.Neuron. 2012 Apr 26;74(2):246-60.aa自主神經信號自主神經信號RHT：視網膜：視網膜-下丘腦束下丘腦束SCN： 下丘腦室交叉上核下丘腦室交叉上核行為信號行為信號 內分泌激素信號內分泌激素信號營養(yǎng)信號營養(yǎng)信號：外周：外周 中樞中樞光信號光信號：中樞：中樞 外周外周外周外周分子鐘分子鐘中樞中樞分子鐘分子鐘輸入信號的路徑不同Oosterman JE,et al.Am J Physiol Regul Integr Co

4、mp Physiol. 2015 Mar 1;308(5):R337-R350. 新陳代謝的晝夜節(jié)律肌肉肌肉氧化代謝氧化代謝脂肪脂肪脂肪分解代謝脂肪分解代謝瘦素分泌瘦素分泌肝臟肝臟糖異生糖異生糖原分解糖原分解線粒體生物合成線粒體生物合成胰腺胰腺胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌肌肉肌肉脂肪酸攝入脂肪酸攝入糖酵解糖酵解脂肪脂肪脂肪生成脂肪生成脂聯(lián)素生成脂聯(lián)素生成肝臟肝臟糖原合成糖原合成膽固醇合成膽固醇合成膽汁酸合成膽汁酸合成胰腺胰腺胰高血糖素胰高血糖素褪黑素分泌褪黑素分泌生長激素生長激素食欲減退的信號食欲減退的信號葡萄糖生成葡萄糖生成交感興奮交感興奮糖皮質激素糖皮質激素葡萄糖耐受葡萄糖耐受促進食欲的信

5、號促進食欲的信號Marcheva B,et al. Handb Exp Pharmacol. 2013;(217):127-55.“晝夜節(jié)律”影響胰島素敏感性 胰島素敏感性胰島素敏感性 肝糖合成輸出肝糖合成輸出 胰島素敏感性胰島素敏感性 肝糖合成輸出肝糖合成輸出Harfmann BD, Schroder EA, Esser KA.J Biol Rhythms. 2014 Dec 15.11血糖內穩(wěn)態(tài)同時受中樞SCN和外周生物鐘的控制Kalsbeek A, et al. Mol Metab. 2014 Mar 19;3(4):372-83. 下丘腦生物鐘時鐘基因肝臟生物鐘肌肉組織生物鐘胰腺生物鐘

6、脂肪組織生物鐘血糖代謝其他肝代謝腸道代謝晝夜節(jié)律影響肝、腸道代謝功能Davidson AJ ,et al. Liver Int. 2004 Jun;24(3):179-86.Forsyth CB,et al.Alcohol.2014 Nov 14. pii: S0741-8329(14)20121-2.GiL-Lozano M，et al.Diabetes,2014 Nov;63(11):3674-85.腸道L細胞的節(jié)律與GLP-1影響胰島素和胰高血糖素的分泌脂代謝等腸功能受到clock等晝夜節(jié)律基因調節(jié)晝夜節(jié)律破壞影響小腸微生物群，從而對小腸屏障功能產生影響膽固醇代謝氨基酸代謝血糖代謝藥物和

7、毒物代謝檸檬酸循環(huán) 睡眠剝奪睡眠剝奪 睡眠時間過長睡眠時間過長 睡眠質量低睡眠質量低 晝夜輪班工作晝夜輪班工作 頻繁飛行頻繁飛行 交感神經過度興奮交感神經過度興奮 高脂高脂/ /高糖高糖/ /高熱量飲食高熱量飲食 吃零食吃零食 錯過早餐錯過早餐 夜間進餐夜間進餐營養(yǎng)營養(yǎng)/ /進食進食- -禁食周期禁食周期明暗明暗/ /睡眠睡眠- -覺醒周覺醒周期期 胰島素抵抗 胰島素分泌Marcheva B,et al. Handb Exp Pharmacol. 2013;(217):127-55.晝夜節(jié)律與-細胞的胰島素分泌晝夜節(jié)律失調晝夜節(jié)律失調 光光 -細胞細胞 分泌功能分泌功能 增殖與存活增殖與存活

8、對氧化應激的反應性對氧化應激的反應性 -細胞細胞衰竭衰竭Rakshit K, et al.Curr Diab Rep. 2014 Apr;14(4):474.晝夜節(jié)律和代謝節(jié)律與2型糖尿病Karthikeyan R,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):182-90.肥胖夜間光照暴露胰島素敏感度受損的褪黑素通路睡眠/覺醒 擾亂進食時機葡萄糖代謝受損clock基因表達改變系統(tǒng)綜述：睡眠時間過短或過久都與糖尿病發(fā)生風險相關Cappuccio FP,et al. Diabetes Care. 2010 Feb;33(2):414-20. 一項

9、系統(tǒng)綜述，納入10項研究，研究均為前瞻性研究，隨訪在3年以上，基線評估睡眠擾亂和T2DM的發(fā)病率。記錄每個研究的一些特征，分析睡眠的數(shù)量和質量，通過隨機效應模型評價相對危險度RRs和95%CI。13個獨立隊列，納入107756名患者，隨訪范圍為4.2-32年，3586人發(fā)展為T2DM，評估習慣睡眠紊亂與T2DM的關系，并評估風險。結果顯示睡眠的數(shù)量和質量顯著預測了T2DM的進程風險。機制強調了這種關系可能在短時睡眠者和長時睡眠者之間是不同的。睡眠時長與T2DM呈U型曲線關系，睡眠時間為6.5-7.4h睡眠HbA1c水平最低Ohkuma T, et al. Diabetes Care. 2013

10、 Mar;36(3):611-7. 一項橫斷面研究研究，納入4870名日本T2DM患者，20歲以上，根據(jù)自我報告的睡眠時長分為6組，4.5h,4.5-5.4h,5.5-6.4h,6.5h-7.4h,7.5h-8.4h,8.5h.比較睡眠時長與HbA1c水平等的關系。主要內容12晝夜節(jié)律與代謝節(jié)律理解晝夜節(jié)律，優(yōu)化血糖管理理解晝夜節(jié)律，優(yōu)化血糖管理成功的T2DM管理，需要防止各種因素導致的晝夜節(jié)律紊亂睡眠管理，有助于改善T2DM病人的血糖和胰島素水平晝夜節(jié)律或飲食節(jié)律紊亂的人群，應采取預防糖尿病措施順應“日出而作，日落而息”節(jié)律，定時用餐輪班工作者，可以通過改善睡眠和光照減少晝夜節(jié)律紊亂在防止晝

11、夜節(jié)律和飲食節(jié)律紊亂后，優(yōu)化胰島素等藥物使用方案甘精胰島素的使用，順應血糖水平的晝夜節(jié)律，控制糖尿病患者的血糖更優(yōu)，低血糖發(fā)生率更低預混胰島素的使用，應該考慮到血糖的晝夜節(jié)律變化，精確地調整劑量持續(xù)胰島素泵 -新式武器，順應胰島素分泌的晝夜節(jié)律，按需注射胰島素，明顯減少低血糖的發(fā)生。睡眠改善可改善血糖和胰島素水平，并降低胰島素與血糖的比率一項對照研究，納入23名健康年輕男性，分為對照組CON和實驗組EXP。兩天8小時睡眠后，EXP組連續(xù)五天每天只睡4h，再睡8h兩天作為恢復；CON組每天8h睡眠。EXP組睡眠限制和隨后恢復睡眠對血糖內穩(wěn)態(tài)等的影響。結果以均數(shù)標準差顯示，*P0.05。Szosl

12、and D. Int J Occup Med Environ Health. 2010;23(3):287-91.血糖控制的時間生物學方法 - 順應“日出而作，日落而息”節(jié)律，定時用餐Saad A, et al. Diabetes. 2012 Nov;61(11):2691-700.恢復睡眠可改善睡眠負債對血糖和胰島素反應的不良影響睡眠負債時的注射后葡萄糖清除(1.45%/min0.31)比睡眠恢復(2.40%/min0.41)時約少40%，p0.02.年輕成年人平均葡萄糖清除情況為2.2-2.9%睡眠負債時的葡萄糖有效性(受胰島素獨立調節(jié))低于睡眠恢復時期30%，p0.0005。睡眠負債時胰

13、島素對葡萄糖的反應低于睡眠恢復時期30%，p0.04。一項研究目的為探索睡眠負債對代謝和內分泌功能的影響。納入11位健康男性，18-27歲，在臨床研究中心度過連續(xù)16個晚上。前三晚，每天從2300h-0900h臥床8h，之后6晚從0100h-0500h僅臥床4小時，最后7晚從2100h-0900h臥床12h作為睡眠恢復，為從睡眠負債中恢復并從睡眠受限期間補充臥床時間。在睡眠負債和睡眠的最后確定碳水化合物代謝和激素水平。研究發(fā)現(xiàn)睡眠負債時糖耐量顯著降低(P0.02).在睡眠恢復階段終期，血糖和胰島素水平處于正常范圍。Spiegel K, et al. Lancet. 1999 Oct 23;35

14、4(9188):1435-9.輪班工作者，可以通過改善睡眠和光照減少晝夜節(jié)律紊亂，預防糖尿病有很多得到很好研究的對策可以用來改善輪班工作的一些潛在危險，包括用外來刺激改善夜班的警覺性，如明亮的光照，打盹，通過鎮(zhèn)靜劑和外源性褪黑素改善白天睡眠持續(xù)時間。這些對策值只能提供一定程度的癥狀緩解，因為他們不能解決造成這些問題的原因，即晝夜節(jié)律紊亂。圖一：輪班工作的睡眠-光照安排。本研究測試了通過睡眠安排足夠改變睡眠中的最小溫度(Tmin)來調節(jié)晝夜節(jié)律。標注: 藍色的矩形代表實驗中的睡眠時間安排。參與的人員在家睡覺，在我們控制的完全黑暗的臥室中入睡，在實驗室中模擬夜班工作。使參與人員在夜班中暴露在斷斷續(xù)

15、續(xù)的光照( 4000 lux)下(黃色矩形)，推遲晝夜節(jié)律。讓他們帶上太陽眼鏡( 15%可見光穿過) 來減少日光導致的推動光照的強度。他們醒來后(黃色的太陽符號)2小時內需要出門接觸推動相位的光照?！惫忾l”可以防治他們的晝夜節(jié)律推遲的太遠。紅色的三角形代表了4個不同研究的最小溫度，且展示了輪間和白天輪換的晝夜節(jié)律轉變。在大約施行該計劃1周后，最小溫度達到了目標區(qū)間(在夜班后和假期內下降)?？s寫: DLMO, dim-light melatonin onset. Smith MR,et al. Nat Sci Sleep. 2012 Sep 27;4:111-32. 甘精胰島素模擬生理性基礎胰島

16、素分泌，葡萄糖利用率更高，內生糖作用好Lucidi P, et al. Diabetes Care. 2011 Jun;34(6):1312-4.藥代動力學研究顯示：甘精胰島素的葡萄糖利用率曲線下面積(0-32h)高于預混胰島素和地特胰島素，P0.05.甘精胰島素的內生糖作用由于地特胰島素(P0.05),與預混胰島素相似(P=0.16).一項單盲三項交叉設計研究，18名T2DM患者，分別在2200h進行0.4units/kg 的甘精胰島素，預混胰島素或地特胰島素的皮下注射注射，臥床治療一周后正常血糖鉗夾試驗32h25甘精胰島素的藥效取決于使用時間，早上和夜間使用的效果略有不同Porcellat

17、i F, et al. Diabetes Care. 2014 Dec 18. 一項研究，比較甘精胰島素對T2DM患者夜間管理和晨間管理的藥代動力學和藥效動力學。納入10名胰島素治療的T2DM患者，在甘精胰島素(0.4units/kg s.c.)，于夜間2200h和晨間1000h注射后，24-h高血糖鉗夾測試進行結果比較。結果發(fā)現(xiàn)甘精胰島素的藥效動力學在不同的時間是不同的，晨間使用甘精，在第一個0-12h時效果最強，夜間使用甘精，在12-24h時效果最強。結果反應了節(jié)律改變對T2DM胰島素敏感性的改變強于甘精的作用。預混胰島素的使用，應該考慮到血糖的晝夜節(jié)律變化，精確地調整劑量Rge RM,

18、et al. J Clin Pharmacol. 2014 Jul;54(7):809-17. 試驗1試驗2糖尿病患者的胰島素治療是模擬健康胰島素的內因性胰島素反應而設計，從而使血糖水平恢復正常。為了控制胰島素治療的糖尿病患者的血糖，能預測外源胰島素對血糖的影響顯得很重要。一項研究，為例預測外源胰島素治療的T2DM患者的24h血糖變化，建立血糖內穩(wěn)態(tài)的藥代動力學/藥效動力學模型，改善對外源胰島素作用于血糖效果的預測。數(shù)據(jù)來源于兩項臨床試驗，均采用24小時膳食耐量試驗，通過相關指數(shù)評價血糖內穩(wěn)態(tài)的節(jié)律變化。持續(xù)胰島素泵新式武器，順應胰島素分泌的晝夜節(jié)律，按需注射胰島素，明顯減少低血糖的發(fā)生胰島素

19、泵成功對低血糖進行了預測(CGM或靜脈血糖60mg/dl監(jiān)測血糖)40名T1DM患者，病程至少1年，至少用過可下載的胰島素泵3個月，年齡在12-39歲，住院夜間研究，在最初的14名患者，低血糖(60mg/dl)通過日常增加基礎胰島素的注射率(未使用胰島素泵)，后26名患者，在基于血糖水平預測到低血糖時關閉胰島素泵。Buckingham B, et al. Diabetes Care. 2010 May;33(5):1013-7. 晝行模式早餐后肝臟胰島素分泌顯著低于晚餐一項研究，納入20名健康志愿者，正常的空腹血糖4.80.1mmol/L及HbA1c5.20.0%。早0700h，中1300h，

20、晚1900h進食確定的混合飲食，按拉丁方陣隨機分配，連續(xù)3天。體力活動一致。 肝臟胰島素分泌,*p0.05 vs. 早餐Saad A, et al. Diabetes. 2012 Nov;61(11):2691-700.晝行模式早餐后的血糖顯著低于中餐和晚餐后的血糖Saad A, et al. Diabetes. 2012 Nov;61(11):2691-700.P0.001, 標準誤為40.9一項研究，納入20名健康志愿者，正常的空腹血糖4.80.1mmol/L及HbA1c5.20.0%。早0700h，中1300h，晚1900h進食確定的混合飲食，按拉丁方陣隨機分配，連續(xù)3天。體力活動一致。通過三重追蹤技術測量餐后血糖轉變，結