第3章滅菌制劑與無菌制劑

1、藥劑學(xué)藥劑學(xué)第三章第三章 滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑與無菌制劑單擊此處添加副標(biāo)題 基本要求基本要求: 1、掌握注射劑的定義、特點、分類、質(zhì)量要求2、掌握注射劑的溶劑與附加劑、等滲調(diào)節(jié)計算3、掌握注射劑的制備流程4、掌握大輸液種類、質(zhì)量要求、制備要點5、熟悉注射用無菌粉末特點、原理、工藝、存在問題 6、掌握眼用液體劑概念、質(zhì)量要求、附加劑、制備7、了解其他滅菌制劑與無菌制劑 重點： 1、注射用水制備原理和方法；濾過機理、濾器的類型與選用；熱原的概念、性質(zhì)、除去方法；滲透壓的調(diào)節(jié)方法及計算；常用滅菌方法。 2、注射劑的質(zhì)量要求，注射劑的附加劑； 3、注射劑的制備工藝流程， 4、輸液劑的制備工藝流程

2、及存在問題； 5、營養(yǎng)輸液的組成、滅菌方法； 6、冷凍干燥特點、工藝； 7、滴眼劑的質(zhì)量要求及附加劑。 難點： 1、對各種注射劑、滴眼劑等處方中各成分作用進行正確分析并判斷其所屬分散系統(tǒng)。 2、根據(jù)所需要滅菌的物料性質(zhì)，正確選用滅菌方法。 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論 第三節(jié) 注射劑 第四節(jié) 輸液 第五節(jié) 注射用無菌粉末 第六節(jié) 眼用制劑第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 一、滅菌制劑與無菌制劑的定義和分類一、滅菌制劑與無菌制劑的定義和分類 1.滅菌制劑 2.無菌制劑 3.滅菌制劑和無菌制劑的分類 注射劑：小容量注射劑，大輸液，凍干粉針劑 眼用制劑：滴眼液，眼用膜劑，眼膏，眼用

3、凝膠 植入制劑：植入片，植入棒，植入微球 局部用外用制劑：外傷、燒傷潰瘍等創(chuàng)面用制劑，如溶液、凝膠、軟膏、氣霧劑等。二、滅菌制劑與無菌制劑的質(zhì)量要求二、滅菌制劑與無菌制劑的質(zhì)量要求1.無菌 ；2.無熱原；3.澄明度；4.安全性； 5.滲透壓； 6.pH 49 ； 7. 穩(wěn)定性； 8.降壓物質(zhì)。第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論和理論 一、水處理技術(shù) 二、液體的過濾技術(shù) 三、熱原去除技術(shù) 四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù) 五、滅菌和無菌操作技術(shù) 六、空氣凈化技術(shù)一、水處理技術(shù)一、水處理技術(shù) （一）概述 （二）各種水的來源和質(zhì)量要求 1.原水 2.飲用水 3.純化水 4

4、.注射用水 5.滅菌注射用水幾種藥用水的區(qū)別幾種藥用水的區(qū)別 名名 稱稱 特特 性性 純化水 1.飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法等所得的 （C.P.） 制藥用水； 2.用作溶媒與稀釋劑。 注射用水 1.將純化水經(jīng)蒸餾法或反滲透法所制水，（C.P.） 通常用二次蒸餾的水，即重蒸餾水； 2.無熱原； 3.供配制注射劑、輸液等用。滅菌注射用水 1.為滅菌的注射用水；（C.P.） 2.供注射時臨時溶解或稀釋藥品用。2 . 注射用水制備方法工藝流程 （1）原水處理 自來水處理成為純化水方法 A .離子交換法 B .電滲析法 C .反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置

5、細過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床熱貯水器（80）或65以上保溫循環(huán)或4以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程注射用水的制備工藝流程: :（三）（三）原水處理技術(shù)：原水處理技術(shù)：1.初濾、精濾初濾、精濾2.電滲析法：電滲析法：除去原水中的離子原理：原理：依據(jù)離子在電場中的定向遷移而設(shè)計，當(dāng)電 極接通電源后，原水中離子在電場作用下遷移陰離子交換膜電場（負電）只許陽離子透過并向陰極運動陽離子交換膜電場（正電）只許陰離子透過并向陽極運動陰陽離子膜間隔室內(nèi)水中的陽、陰離子逐漸成為淡水（脫鹽）。 2.電滲析法 成本更低 化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬cm

6、原理：負負極極陽陽離離子子膜膜淡水淡水陰陰離離子子膜膜正正極極鹽水鹽水鹽水鹽水 3.反滲透法（圖示） 半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜 濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水 外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力 4.離子交換法：離子交換法：除去水中陰、陽離子，對細菌、熱原也有一定的去除作用。特點：特點：處理后的水化學(xué)純度高，設(shè)備簡單成本低， 除熱原效果不夠可靠，樹脂需要經(jīng)常再生。原理：原理：原水通過陰、陽離子交換樹脂，原水中的陰 陽離子分別與二種樹脂上的極性基團發(fā)生 交換而被除去。類型及交換基團：類型及交換基團：#732型苯乙烯強酸型陽離子交換樹脂

7、，磺酸基團；#717型苯乙烯強堿型陰離子交換樹脂，季銨基團。質(zhì)量控制：測定水的比電阻質(zhì)量控制：測定水的比電阻混合樹脂床串聯(lián)混合樹脂床串聯(lián) （四）注射用水的制備技術(shù)（四）注射用水的制備技術(shù)1.1.蒸餾法制備注射用水：蒸餾法制備注射用水： 2.2.反滲透法制備注射用水：反滲透法制備注射用水： 3.綜合法制備注射用水：綜合法制備注射用水： 4.注射用水的收集與貯存注射用水的收集與貯存 1.蒸餾法蒸餾法 制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。 小量生產(chǎn) 塔式蒸餾水器 大量生產(chǎn) 多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻

8、管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔多效蒸餾水機多效蒸餾水機蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板 冷凝器 4.4.注射用水的收集與貯存注射用水的收集與貯存 初餾液不要檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或于4以下無菌狀態(tài)下貯存 12內(nèi)小時用完過時不得使用（包括不得洗滌注射劑過時不得使用（包括不得洗滌注射劑用容器）。用容器）。 5.5.注射用水檢查注射用水檢查 氯化物、重金屬、pH，銨鹽、熱原等，按照藥典項下檢查。二、液體的過濾技術(shù)二、液體的過濾技術(shù)（一）（一） 概述概述過濾：過濾：在外力作用下懸浮液流過多孔物質(zhì)，其 中液體穿過多孔物質(zhì)固體顆粒

9、被截留下 來，實現(xiàn)固液分離的操作。過濾介質(zhì)：過濾介質(zhì)：多孔介質(zhì)濾液（濾清液）：濾液（濾清液）：通過介質(zhì)的液體濾餅（濾渣）：濾餅（濾渣）：被截留下來的固體顆粒過濾過程推動力：過濾過程推動力：重力，慣性離心力，介質(zhì)一 側(cè)加壓或抽真空形成壓力差。 （二）過濾機制與影響因素：（二）過濾機制與影響因素： 1. 過濾機制：過濾機制： 1）篩過濾：機械過篩作用； 2）深孔濾過：于濾器深層截留微粒； 3）架橋現(xiàn)象：由于微粒沉積在濾過介質(zhì)的 孔徑上形成助濾層。2影響濾過的因素影響濾過的因素 1）濾過面積； 2）濾速與藥液黏度成反比； 3）改變?yōu)V器上下壓力差可增加速度（除絮狀 物） 4）濾餅厚度和顆粒大小均影響濾

10、速先粗濾； 5）使用助濾劑加快濾速。 （二）（二） 濾器的種類與選擇濾器的種類與選擇 1 垂熔玻璃濾 2 砂濾棒 3 微孔濾膜 4 其他過濾器 板框壓濾器 鈦濾器 垂熔玻璃濾器砂濾棒 垂熔玻璃濾器：包括漏斗、濾球、濾棒。 規(guī)格：上海玻璃廠號別： 1 2 3 4 5 6 濾孔m： 80120 4080 1540 515 25 1h 、1601702h 非水性物質(zhì)。不適 25045計時從滅菌物品 用于橡膠、塑料及大部 全部達到特定溫度時算起 分藥，適用金屬、玻璃類 注意：滅菌物品滅菌前須用紗布等材料適當(dāng)包裹或置于密閉容器內(nèi)使滅菌完畢能保持無菌狀態(tài)。 （2）濕熱滅菌法）濕熱滅菌法 原理：原理：利用加

11、熱后的飽和水蒸汽或通過流通水蒸 汽進行滅菌。 特點：特點：熱穿透力大，滅菌效果好，不適用對濕熱 不穩(wěn)定藥物滅菌。 1）熱壓滅菌法：）熱壓滅菌法： 定義：定義：在密閉的熱壓滅菌器中，應(yīng)用大于常壓的 飽和水蒸汽進行滅菌的方法殺滅所有細 菌的增殖體和芽孢。115.530 （0.7kg/cm2，68.6kPa）。 使用注意點 2）流通蒸汽滅菌法）流通蒸汽滅菌法 定義：定義：在不密閉的容器內(nèi)用流通蒸汽滅菌。 1003060 ，不能完全殺滅芽孢。 3）煮沸滅菌法：）煮沸滅菌法：放于水中煮沸30 60 ，高山地區(qū)水沸點則t 5）影響濕熱滅菌的因素）影響濕熱滅菌的因素 （1）微生物種類和數(shù)量； （2）介質(zhì)的性

12、質(zhì)； （3）藥物性質(zhì)； 飽和蒸汽 （4）水蒸汽性質(zhì)： 濕飽和蒸汽 過熱蒸汽 4）低溫間隙滅菌法）低溫間隙滅菌法 定義：定義：將待滅菌制劑或藥品用6080加熱1h，將其中增殖體殺死，而后在2025放置24h讓芽孢發(fā)育成增殖體，再第二次加熱予以殺滅。 801h 801h 801h2025 2025 2025 24h 24h 適用：必須熱法滅菌又不耐高溫者，須同時加抑 菌劑，i.v.、椎管注射不得使用。 2.過濾除菌過濾除菌機械除菌機械除菌 定義：定義：將藥物溶液通過無菌的特定濾器，除去活 的或死的微生物而得到不含微生物的濾液 （而后分裝于滅菌容器中封固）。 適用：適用：極不耐熱藥液的滅菌輔之以無菌

13、操作技術(shù) 增殖體菌1m阻留孔道或靜電吸附 芽孢 0.5m過篩作用，濾過 G6#垂熔玻璃漏斗 2m； 濾器 白陶土濾棒 1.51.7m； 膜濾器 0.22m 3.射線滅菌法 （1）紫外線滅菌法： 20003900，滅菌力最強254nm 機理：機理： 作用于核酸蛋白質(zhì)，使蛋白質(zhì)變性而起殺菌作用 空氣經(jīng)紫外光照射后產(chǎn)生微量臭氧也起殺菌作用 滅菌效率取決于輻射劑量和微生物對紫外線的敏感性。 使用：使用：操作前開啟12h。 （2）微波滅菌：）微波滅菌： 微波：300兆300千兆之間電磁波 原理：原理：水吸收微波，使極性分子轉(zhuǎn)動，由 于分子間摩擦而生熱，因其熱是在被 加熱內(nèi)部產(chǎn)生故均勻升溫迅速，微生 物高

14、溫死亡速度超過一般化學(xué)反應(yīng)速 度。 適用適用：以水為溶劑之注射劑。 （3）輻射滅菌法）輻射滅菌法 定義：定義：應(yīng)用-射線、-射線或其它電離輻射高 速電子流殺菌。 一般殺菌同時不升高溫度但費用高，對某些藥品亦可降低藥效或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。 -射線射線：既可滅菌又可破壞熱原，適用較厚物 品，60Co產(chǎn)生； -射線射線：適用極薄且密度低物質(zhì)。 補充：高速熱風(fēng)：補充：高速熱風(fēng)： 風(fēng)速3080m/s，風(fēng)溫最高190。 原理：原理：熱風(fēng)吹起安瓿周圍冷空氣，使藥液迅速 升溫，2ml，3140,滅菌效果同熱壓滅菌 法但滅菌時間藥液變質(zhì)可能性. 使用：使用：小容量注射劑滅菌。（二）化學(xué)滅菌法（二）化學(xué)滅菌法 指用化

15、學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死 的滅菌方法。 1.氣體滅菌法（冷法滅菌）氣體滅菌法（冷法滅菌）1.CH2-CH2 b.p.10.9 201atm，195ml/1ml水中 O 機理：機理：具烷化劑性質(zhì)，與菌體中蛋白質(zhì)分子中 -NH2、 -OH、R-Ar-OH、-SH結(jié)合造成不可逆改變或與促 菌酶形成復(fù)合物失活死亡。 CH2-CH2 + R-SHR-S-CH2-CH2-OH O 應(yīng)用特點：穿透性強，殺菌效果顯著 適用：固體藥物，包括制成混懸針劑、粉針劑者 另有塑料容器或用塑料、紙包裝的藥、注 射劑、橡膠制品、注射針頭、針筒、敷 料、器械等。 注意點：使用注意安全，防爆、防燃、 防機體中毒。甲醛液

16、 熏蒸，殺菌作用于烷基，40% 30ml/M32.藥液法：僅對增殖體菌有效用殺菌劑溶液，作為其他滅菌法的輔助。皮膚、無菌器具、設(shè)備消毒。 減少微生物數(shù)目控制并維持一定滅菌狀況。 0.10.2%苯扎溴銨溶液、2%甲酚皂溶液 75%乙醇溶液室內(nèi)物體表面 2%堿性戊二醛水液：用于塑料、橡膠及內(nèi)窺鏡等管道器械的滅菌。 （0.3%NaHCO3調(diào)pH7.58.5） （三）無菌操作法（三）無菌操作法 所用一切原料、輔料、用具及操作空間都要預(yù)先滅菌，操作在100級潔凈室中進行。 （1）無菌操作室滅菌）無菌操作室滅菌： 空間、墻壁及地面、用具、儀器等：各用什么方法滅菌？ （2）無菌操作）無菌操作： 工作人員、空

17、安瓿、橡膠塞又如何消毒、滅菌？ （3）無菌檢查法）無菌檢查法 試管法、薄膜過濾法u無菌操作法無菌操作法 定義定義 整個過程在無菌條件 條件條件 在無菌操作室或無菌柜內(nèi)一切用具、材料以及環(huán)境，滅菌法采用層流潔凈工作臺適用物質(zhì)適用物質(zhì) 不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺 熱壓滅菌法是目前滅菌制劑生產(chǎn)中使用最廣泛的滅菌方法。通過控制滅菌溫度和時間來達到所需要求的滅菌效果。為了保證最終產(chǎn)品的無菌效果，多采用F與F0值來驗證滅菌的可靠性。 F與F0值可作為驗證滅菌可靠性的參數(shù)。 原由：對滅菌過程和無菌檢查中存在問題引起人們關(guān)注，在檢品中存在微量微生物時難以用現(xiàn)行的無菌檢查法

18、檢出，因此有必要對滅菌方法的可靠性進行驗證。 （四）滅菌效力的檢查方法與（四）滅菌效力的檢查方法與F0值值 1.D值值 研究表明，微生物受高溫、輻射、化學(xué)藥品等作用時就要被殺滅，其殺滅速度符合一級速度過程。 N0：原有微生物數(shù) Nt：滅菌時間為t時殘留的微生物數(shù) k：殺滅速度常數(shù) lgNtt作圖為一直線 令斜率負倒數(shù)為D值 物理意義：在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存 率為10%時所需要的滅菌時間。tkNNKNdtdNttt303. 2lglg02Z值值 Z為正值，單位為度。 2112lglgDDTTZZTTDD211012意義：滅菌時間減少到原來的意義：滅菌時間減少到原來的10%10%，所需

19、要升高的溫度。，所需要升高的溫度。反映了微生物對熱的敏感程度。反映了微生物對熱的敏感程度。在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得D D值后，用值后，用logDlogD對對T T作圖。作圖。3.F與與F0值值 微生物的殘存數(shù)或殘存概率。（1）F值值 干熱滅菌干熱滅菌 在一定滅菌溫度在一定滅菌溫度T T下，給定下，給定Z Z值所產(chǎn)生的滅菌效果值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度與在參比溫度T T0 0下給定下給定Z Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。相當(dāng)?shù)臅r間。ZTTtF010（2）F0值值又稱為物理F0，目前應(yīng)用僅限

20、于熱壓滅菌。10121010TtF一定滅菌溫度（一定滅菌溫度（T T）下、）下、Z Z為為1010時所產(chǎn)生的滅菌效時所產(chǎn)生的滅菌效果與果與121121 、Z Z值為值為1010所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間（相當(dāng)?shù)臅r間（minmin）。）。在濕熱滅菌時，參比溫度定為121。以嗜熱脂肪芽孢桿菌作為微生物指示菌，該菌在121時，Z值為10。F0藥品濕熱滅菌F08可達微生物檢出概率為10-6。F F0 0即把各溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成即把各溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121121下滅菌的下滅菌的等效值，因此稱等效值，因此稱F F9 9為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間（為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間（minmin）

21、。）。六、空氣凈化技術(shù)六、空氣凈化技術(shù) 潔凈室標(biāo)準(zhǔn)：P189表10-4 層流：空氣流線平行，具有一定的均勻的斷面速度（水平、垂直）。 100級與10000級應(yīng)用 P189潔凈度潔凈度級別級別塵粒最大允許數(shù)（塵粒最大允許數(shù)（/m3）微生物最大允許數(shù)微生物最大允許數(shù)（/m3） 0.5 m 5 m浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌 100級級350005110 000級級3500002 0001003100 000級級350000020 00050010300 000級級1050000060 0001 00015第三節(jié)第三節(jié) 注射劑注射劑 粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖u注射劑的定義注射劑的定義u注射劑的分類注

22、射劑的分類u注射劑的特點注射劑的特點 注射劑（注射劑（injectioninjection）是指藥物與適）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。菌制劑。 溶液型注射劑溶液型注射劑 乳劑型注射劑乳劑型注射劑 混懸型注射劑混懸型注射劑 注射用無菌粉末注射用無菌粉末優(yōu)點：優(yōu)點：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥全身或局部定位作用；適用于不宜口服

23、藥物和不能口服的病人物和不能口服的病人缺點缺點：研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機體適應(yīng)性差；成本較高體適應(yīng)性差；成本較高 （一）（一）分類：按分散系統(tǒng)分類分類：按分散系統(tǒng)分類 1溶液型注射劑：溶液型注射劑： 水針（VcInj.，NaClInj.）， 油針（黃體酮Inj.）， 復(fù)合溶媒（氫化可的松Inj.，洋地黃毒苷Inj.） 2混懸型注射劑：混懸型注射劑：水性（醋酸可的松Inj.）， 油性（普魯卡因青霉素G油針） 3乳劑型注射劑：乳劑型注射劑：O/W，水不溶性液體藥物 （維丁膠性鈣Inj.，i.v.脂肪乳，鴉膽子油， 馬藺子甲素，斑蝥素等） 4注射用滅菌粉末：注射用

24、滅菌粉末：一般粉針（注射用青霉素鈉、 鉀）、凍干粉針（CoA、ATP等）給藥途徑注射劑的給藥途徑注射劑的給藥途徑注射途徑注射途徑 一次藥量一次藥量 要求要求 舉例舉例 皮下 1.02.0ml 一般用水溶液不需等滲 胰島素Inj， 疫苗等 肌內(nèi) 5ml 水液、乳劑、油針、 各類藥物 混懸液，等張 幾乎均可靜脈推注 50ml 溶液或某些乳劑，適用于 各類藥物 其他注射途徑有刺激性藥物給藥 幾乎均可 （氮芥）必須考慮等張及pH值靜脈 100幾千ml 溶液或某些乳劑，必須 各類藥物大輸液 考慮藥液在血管的等滲 均可，除 和等張及 pH值 致紅血球 溶解或蛋 白沉淀藥 注射途徑注射途徑 一次藥量一次藥量

25、 要要 求求 舉舉 例例 脊柱內(nèi) 10ml 必須與脊柱液等張僅限于水液 造影劑 鞘內(nèi) 必須等滲腦池內(nèi) 必須等滲關(guān)節(jié)內(nèi) 甾體類藥物 用于關(guān)節(jié)炎局部消炎心內(nèi)，胸膜 腎上腺素類心臟(+)真皮內(nèi) 0.05ml 必須等滲，無刺激 結(jié)核菌素、抗生素皮試穴位 約0.5ml 刺激性小，藥液近中性， 當(dāng)歸Inj.等 （每一穴位） 近等滲 二、注射劑處方組成二、注射劑處方組成 （一）原料要求： 規(guī)格 注射用 （二）常用注射用溶劑2.注射用油注射用油：脂肪油。常用麻、茶、花生油（1）質(zhì)量要求）質(zhì)量要求：C.P.2015版 附錄規(guī)定無異臭無酸敗味，色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn) 比色液，10保持澄明皂化值：185200，碘

26、值79128，酸值5ml慎加。 凡加抑菌劑的注射液應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上注明抑菌劑名稱用量。3.局部止痛劑局部止痛劑 僅對i.m.、皮下注射液2%苯甲醇、1%鹽酸普魯卡因、0.5%三氯叔丁醇對刺激性較持久的注射液建議使用利多卡因4.pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑 調(diào)整目的： 使注射劑的pH滿足生理適應(yīng)性要求，pH4.09.0 增加制劑穩(wěn)定性 配制注射液時將其溶液調(diào)整至反應(yīng)速度最小的pH值是保持注射液穩(wěn)定性的首選措施。 選用HCl、H2SO4、HAC、枸櫞酸、硼酸、NaH2PO4、NaOH、NaHCO3、Na2HPO4等的稀溶液進行pH調(diào)整 5.等滲調(diào)節(jié)劑：等滲調(diào)節(jié)劑：三、注射劑的制備三、注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)

27、工藝流程注射劑的生產(chǎn)工藝流程純化水原輔料注射劑成品安 瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾（一）水處理（一）水處理（二）容器處理（二）容器處理注射劑容器注射劑容器 安瓿安瓿 西林小瓶 輸液瓶 軟包裝1.安瓿安瓿 種類 有頸安瓿 CFD強制推行使用 粉末安瓿 顏色 無色透明 琥珀色 2.安瓿成分與產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系安瓿成分與產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系 玻璃種類 1）中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸鹽 穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。 2）含鋇玻璃含鋇玻璃 耐耐堿性能好 3）含鋯玻璃含鋯玻璃 較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。3.安瓿的

28、檢查安瓿的檢查n 4.安瓿的處理安瓿的處理 1.洗滌 洗滌的步驟 洗滌的方式 丟水洗滌法：三次，丟水洗滌法：三次， 5ml 加壓噴射氣水洗滌法加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）（質(zhì)量高）氣氣-水水-氣氣-水水 （4-8次），大安瓿次），大安瓿 超聲波洗滌法超聲波洗滌法 最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水 5.安瓿的干燥與滅菌 干燥干燥 120-140 滅菌滅菌 180 ，90分鐘分鐘 無菌操作、低溫滅菌的安瓿無菌操作、低溫滅菌的安瓿 24小時內(nèi)使用小時內(nèi)使用 大量生產(chǎn)進行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱大量生產(chǎn)進行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱加壓噴射氣水洗滌機隧道式紅外線干

29、燥箱u原輔料的準(zhǔn)備原輔料的準(zhǔn)備 原輔料的選用 原料藥 必須達到注射用規(guī)格 輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注 射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。1投料計算2.配液用具的選擇與處理（三）藥液的配制（三）藥液的配制投料計算投料計算 量原料（附加劑）實際含成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)量原料（附加劑）理論用量原料（附加劑）實際用 成品含量量實際配液數(shù)原料（附加劑）理論用數(shù)實際灌注時損耗量實際配液數(shù)實際灌注3.配液方法：同一般液體藥劑配液方法：同一般液體藥劑 1.濃配法濃配法： 原料+部分溶劑 60%濃度溶液（ 加快溶解） 過濾 稀釋至所需濃度 2、稀配法： 原料+所需的全部溶劑 一次配成所需濃度 問題：濃配與稀配的比較

30、？ 配制油性注射液一般先將注射用油在15016012小時滅菌，冷卻后進行配制。 u（四）灌裝和封口（四）灌裝和封口1.注射液的濾過 二級濾過（粗濾、精濾）2.灌裝和熔封 100級 在同一臺機器上完成 灌裝 要求：暴露在環(huán)境空氣中進行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間。注射液增加裝量。 熔封 要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑 方式：拉絲封口 頂封對于易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封（五）滅菌與檢漏（五）滅菌與檢漏 滅菌 配液后12小時內(nèi)必須滅菌 常用方法 流通蒸汽滅菌法 注：以油為溶劑的注射劑，還可選用干熱滅菌法 檢漏 滅菌后待溫度稍降 用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿 （

31、六）燈檢、印字與包裝 燈檢合格后產(chǎn)品進行印字、包裝。廣泛使用印字包裝機 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般15ml安瓿可用流通蒸氣滅菌10030分鐘，1020ml安瓿使用10045分鐘。 滅菌時間還可根據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進行驗證。 注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成（一般12小時）。 凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用11630分鐘滅菌。四、注射劑的質(zhì)量檢查u（一）可見異物檢查（澄明度檢查） 存在問題 纖維、白點、玻屑或金屬屑檢查裝置 傘棚式安瓿檢查燈檢查方法 手持安瓿頸部 輕輕旋轉(zhuǎn)藥液 傘棚邊緣處 藥品與人眼相距 2025cm 目視 輸液劑按直立、

32、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視傘棚式安瓿檢查燈 1白色底板 2 黑色背景 3 日光燈 傘棚式安瓿檢查燈 u（二）熱原檢查（二）熱原檢查u（三）無菌檢查（三）無菌檢查u（四）（四）pHpH測定測定u（五）其他檢查（五）其他檢查 1）裝量檢查 標(biāo)示量標(biāo)示量2ml 2ml 取樣取樣5 5支支 標(biāo)示量標(biāo)示量 25050ml 取樣取樣3支支 標(biāo)示量標(biāo)示量50ml 50ml 最低裝量檢查法檢查最低裝量檢查法檢查 2 2）降壓物質(zhì)檢查）降壓物質(zhì)檢查 3 3）其他檢查）其他檢查 五、舉例五、舉例 P201P201安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化第四節(jié)第四節(jié) 輸輸 液液n 定義定義n 分類分類n輸液的質(zhì)量要求電解質(zhì)輸液電

33、解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液膠體輸液含藥輸液含藥輸液透析液透析液輸液輸液(infusion (infusion solution)solution)指由靜脈滴指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥（一次給藥100ml100ml以上）以上）注射液注射液無菌無熱原；無菌無熱原；pHpH值在值在4 49 9的范圍；的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。害肝腎。（一）輸液種

34、類及質(zhì)量要求（一）輸液種類及質(zhì)量要求1.電解質(zhì)輸液鹽溶液 糖尿病人使用 1）糖類：葡萄糖，果糖，山梨醇，木糖醇2.營養(yǎng)輸液 2）氨基酸類 提供合成蛋白質(zhì)及其它生物活性物的氮源 3）脂肪類 濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液，提供能量3.滲透壓輸液：代血漿（膠體輸液）與高滲利尿劑4.透析液體：血透5.治療型輸液：治療藥（二）輸液的質(zhì)量要求（二）輸液的質(zhì)量要求：P203輸液劑特點 應(yīng)用上：大量地經(jīng)血管直接注入人體。 包裝上：容量大并在瓶口使用了橡膠塞。 突出問題：熱原和澄明度。（三）輸液和小針劑的區(qū)別（三）輸液和小針劑的區(qū)別 P203表10-8水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制

35、過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗二、輸液的制備二、輸液的制備（二）輸液的生產(chǎn)環(huán)境要求（二）輸液的生產(chǎn)環(huán)境要求輸液車間的一般要求：輸液車間的一般要求： 配制：1萬級；濾過、灌封：100級；室溫：1824；相對濕度：45%65%；正壓4.9Pa（三三）輸液容器和處理方法輸液容器和處理方法1.玻璃瓶玻璃瓶2.塑料瓶（聚丙烯塑料瓶）塑料瓶（聚丙烯塑料瓶）3.塑料袋（非塑料袋（非PVC軟袋）軟袋）4.橡膠塞及隔離膜橡膠塞及隔離膜玻璃輸液瓶 質(zhì)量要求 常用規(guī)格 100、250、500ml 處理 新瓶水洗和堿洗 舊

36、瓶禁止使用硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明； 光滑無條紋；無氣泡、無毛口 ；瓶口圓整光滑玻璃瓶處理玻璃瓶處理：堿洗法，酸洗法。只用新瓶。堿洗：水洗 堿洗 水洗 注射用水洗 濾過注射用水洗酸洗：水洗 酸洗 水洗 注射用水洗 濾過注射用水洗堿：23%NaHCO3，2.5%NaOH酸：清潔液（可浸泡1h或蕩洗一晚上）不同點：酸洗可浸泡或放置一定時間，堿洗不可以。 塑料瓶塑料瓶 質(zhì)量要求質(zhì)量要求 處理處理 常水沖洗，再用注射用水洗常水沖洗，再用注射用水洗 無毒無毒 質(zhì)輕質(zhì)輕 機械強度高機械強度高 耐熱、耐水、耐腐蝕耐熱、耐水、耐腐蝕 化學(xué)穩(wěn)定性強化學(xué)穩(wěn)定性強 可熱壓滅菌可熱壓滅菌 塑料袋塑

37、料袋 質(zhì)量要求質(zhì)量要求 處理處理 洗滌方法同輸液瓶。洗滌方法同輸液瓶。無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性 塑料袋:水洗 150ml濾過注射用水密緊袋口49.1kPa30處理臨用放去水濾過注射用水蕩洗3次 備用塑料容器： 優(yōu)點：易于成型質(zhì)輕不易破碎并具彈性 缺點：不透明，透水透氣，容器內(nèi)外有物質(zhì)交換橡膠塞 質(zhì)量要求 種類 硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、 聚異戊二烯橡膠塞等 處理 稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸 30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓 滅菌、干燥后密封備用。富于彈性及柔軟性 耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強可熱壓滅菌無毒、無溶血性橡膠塞： 組成：天然或合成橡膠

38、及其混合物+各種附加劑 處理：堿煮 酸煮 水煮 0.5%NaOH 15 水洗至中性 1%HCl沸30 水洗 至中性 注射用水注射用水 沸30 臨用時用注射用水洗凈u （四）輸液的配制（四）輸液的配制 要求要求 配制方法配制方法 多用濃配法多用濃配法采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌濃配法與稀配法1.稀配法稀配法：用于原料藥品質(zhì)量好，配液量少時的生產(chǎn)20瓶。 工藝：精密稱取原料藥+注射用水 需要濃度 調(diào)pH 加活性炭處理 30 脫炭 精濾2.濃配法濃配法：大多數(shù)情況下使用，配成近飽和溶液工藝：藥物+部分溶劑 溶解 處理 濾過注射用水至所

39、需要濃度。 處理：活性炭使用、吸附。 目的：吸附藥液中熱原、色素及其他雜質(zhì)，兼有 助濾劑。 規(guī)格：針用標(biāo)準(zhǔn)（一級針用炭，767型） 濃度：溶液量0.11% 加熱時間：煮沸后2030 加入方法：多次吸附比單次吸附為好 pH：偏酸性時較好，堿性下易膠溶、脫吸附 脫炭溫度：煮沸后冷卻至4550再行過濾除炭 不適用：大分子藥物、溶解度小藥物盡可能不用 或少用。（五）輸液的過濾：同安瓿劑。大量生產(chǎn)用加壓濾過（五）輸液的過濾：同安瓿劑。大量生產(chǎn)用加壓濾過裝置；粗濾、精濾各用什么濾器？裝置；粗濾、精濾各用什么濾器？活性炭去除：實驗室布氏漏斗+雙層濾紙 工廠包綢布濾棒 加壓三級濾過裝置 板框式過濾器（或砂濾棒

40、）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65m或0.8m）預(yù)濾或初濾精濾精濾 （六）輸液的灌封：潔凈度（六）輸液的灌封：潔凈度100級或局部級或局部100級級藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機 （七）輸液的滅菌輸液的滅菌 從配制到滅菌不超過4h 輸液瓶裝輸液： 滅菌條件為116、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋裝輸液： 滅菌條件為109、45min三、 輸液的質(zhì)量檢查 （一）可見異物與不溶性微粒檢查100ml以上靜脈滴注用注射液：澄明度符合規(guī)定后，再進行不溶性微粒檢查（二）熱原與無菌檢查（三）含量、pH及滲透壓檢查（四）主要存在問題

41、及解決方法四、輸液的包裝五、舉例（一）葡萄糖輸液（二）復(fù)方氯化鈉輸液（四）輸液存在的問題及解決方法 （一）可見異物與微粒的問題（二）染菌 根本辦法是盡量減少生產(chǎn)過程中的污染，同時還要嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。一旦發(fā)現(xiàn)不得使用，發(fā)藥中注意觀察（三）熱原反應(yīng) 生產(chǎn)環(huán)節(jié)、使用過程兩方面控制 處方 葡萄糖注射液(glucose injection) 注射用葡萄糖 50g 100g 1%鹽酸 適量 適量 注射用水加至 1000ml 1000ml 制法 按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成5060%的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。

42、濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，11630分鐘熱壓滅菌。 營養(yǎng)輸液營養(yǎng)輸液 由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液（total parenteral nutrition）， 這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所以又叫全靜脈營養(yǎng)。 糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成份，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。必需氨基酸，半必需氨基酸，非必需氨基酸。同時只有L型氨基酸才能被人體利用。 （二）靜脈脂肪乳（二）靜脈脂肪乳濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液濃縮的高能量

43、腸外營養(yǎng)液 1升20%脂肪乳輸液相當(dāng)于10升5%葡萄糖注射液熱量 制備關(guān)鍵：選用高純度原料，毒性低，乳化力強的乳化劑，合理組方嚴(yán)格制備技術(shù)，必要設(shè)備 制劑：油粒 乳糜 i.v.gtt. 入血 一般脂肪口服入胃 膽汁等 乳化 酶 乳糜 可向不能口服的病人提供大量能量補充病人體內(nèi)的必要的脂肪酸。 原 料：植物油（大豆油、麻油） 乳化劑：蛋黃磷脂、大豆磷脂、普朗尼克F68、F88、F84，適用不同脂肪酸。 膠體輸液（血漿代用液）膠體輸液（血漿代用液） 包括 多糖類：有右旋糖酐、CMC-Na、羧甲基淀粉鈉 蛋白質(zhì)：明膠 高分子物：PVP、果膠類 碳氟代血漿（人造血漿）第五節(jié)第五節(jié) 注射用無菌粉末注射用

44、無菌粉末 一、概論一、概論 凡對熱比較敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物，只能采用無菌操作法制成無菌粉針劑。 分類：分類： 無菌粉末分裝：水溶液下不穩(wěn)定藥物 無菌溶液冷凍干燥：對熱敏感藥物無法滅菌 容器：容器：廣口安瓿，玻璃小瓶 注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進行，特別是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。 注射用無菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。 二、注射用無菌粉末的質(zhì)量要求二、注射用無菌粉末的質(zhì)量要求 符合藥典標(biāo)準(zhǔn) 1）粉末無異物（配成溶液后澄明） 2）粉末細度或結(jié)晶度適宜（便于分裝） 3）無菌、無熱原 三、注射用無菌分裝產(chǎn)品三、注射用無菌分裝產(chǎn)品 (一) 注射

45、用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測定 為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進行研究，主要測定物料的熱穩(wěn)定性，臨界相對濕度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。（二）生產(chǎn)工藝（二）生產(chǎn)工藝 1. 原材料準(zhǔn)備 安瓿或小瓶及膠塞均按本章第三節(jié)和第四節(jié)所述方法處理，但均需進行滅菌。 無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進行粉碎，過篩等操作. 2. 無菌粉末的分裝 分裝必須在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進行。 用人工或機器分裝，分裝機宜有局部層流裝置。 3. 滅菌和異物檢查 對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進行補充滅菌，以確保安全。 對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能

46、滅菌。 異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。 4. 印字包裝 目前生產(chǎn)上均已實現(xiàn)機械化。此外，青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用. 二、無菌粉末直接分裝：二、無菌粉末直接分裝： 藥物 無菌操作法 精制 無菌 10568h 真空干燥 無菌 分裝 封口等 粉針 空氣潔凈度100級 ；相對濕度60% 容器：橡膠塞、鋁蓋處理同輸液。 生產(chǎn)工藝中幾個問題： 1）吸潮：粉末結(jié)塊，重量（裝量不準(zhǔn)、部分 藥物失效） 關(guān)鍵：控制濕度使藥處在臨界相對濕度以下，橡 膠塞、鋁蓋封口嚴(yán)密；燙蠟。 2）裝量差異：容量法分裝時與粉末流動性有關(guān) 3）染菌問題：四、注射用凍干無菌粉末的制備工藝四、注射用凍干無菌粉末的制備

47、工藝 冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。 凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。 冷凍干燥的優(yōu)點：冷凍干燥的優(yōu)點： 可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不致變性； 所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性； 含水量低，一般在13%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存； 產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對減少； 產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。(二)冷凍干燥制品的工藝 水溶液預(yù)先凍結(jié)升華除去水分高溫低壓 干燥再干燥2 冷凍干燥工藝過程冷凍干燥工藝過程 （1）預(yù)凍：預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點1020。 預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法， 速凍法就是在產(chǎn)品進箱之前，先把凍干箱溫度降到-45以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。 慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。 預(yù)凍時間一般23小時，有些品種需要更長時間。（2）升華干燥：升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復(fù)預(yù)凍升華法。 一次升華法：此種升華法適用于共熔點-10-20的制品，裝量厚度在1015mm的情況。 具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點以下1020，同時將冷凝器溫度下降至-45以下，啟動