藥物性肝損傷培訓(xùn)指南探索

1、藥物性肝損傷培訓(xùn)指南探索2概念概念藥物性肝損傷（藥物性肝損傷（DILI） 是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（）、天然藥（NM）、保）、保健品（健品（HP）、膳食補充劑（）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。3流行病學(xué)流行病學(xué)法國法國 DILI年發(fā)病率約為年發(fā)病率約為冰島冰島 DILI 年發(fā)病率約為年發(fā)病率約為我國我國 急性急性DILI約占急性肝損傷住院比例的約占急性肝損傷住院比例的20%4引起引起DILI的藥物的藥物藥物藥物比例（比例（%）傳

2、統(tǒng)中藥傳統(tǒng)中藥23抗感染藥抗感染藥17.6抗腫瘤藥抗腫瘤藥15激素類藥激素類藥 14心血管藥心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6 中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致 DILl 多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。 NSAIDs肝毒性肝毒性對乙酰氨基酚-通常通常1g以下不發(fā)生肝損；以下不發(fā)生肝損； 5g肝損發(fā)生率很?。桓螕p發(fā)生率很??； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；藥物名稱藥物名稱發(fā)生頻率發(fā)生

3、頻率主要病變主要病變毒性機制毒性機制 潛伏期潛伏期對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚劑量相關(guān)劑量相關(guān)壞死壞死直接毒作用直接毒作用1 13 3天天阿司匹林阿司匹林劑量相關(guān)劑量相關(guān) 壞死（局灶壞死（局灶）直接毒作用直接毒作用數(shù)周數(shù)周雙氯芬酸雙氯芬酸少見少見壞死壞死免疫易感性免疫易感性數(shù)周數(shù)周 數(shù)月數(shù)月布洛芬布洛芬罕見罕見壞死壞死免疫易感性免疫易感性1 15 5周周萘普生萘普生罕見罕見壞死壞死？1 15 5周周引起肝損的常見中藥引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、

4、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；蘭科的羊耳蒜屬；7危險因素危險因素8發(fā)病機制發(fā)病機制高水溶性代謝物高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)

5、合）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）9發(fā)病機制發(fā)病機制藥物藥物 毒性代謝物毒性代謝物 肝損害（固有型肝肝損害（固有型肝毒性）毒性）n藥物直接肝毒性藥物直接肝毒性n藥物間接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）肝毒性）n超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)n代謝特異質(zhì)性代謝特異質(zhì)性肝肝免疫損傷免疫損傷毒性損傷毒性損傷10發(fā)病機制發(fā)病機制固有型肝毒性特點：固有型肝毒性特點：n短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害n劑

6、量相關(guān)劑量相關(guān)n個體敏感性無關(guān)個體敏感性無關(guān)n復(fù)制成動物模型復(fù)制成動物模型發(fā)病機制發(fā)病機制固有型固有型釋出釋出酶類酶類藥物藥物大分子蛋白共價結(jié)合大分子蛋白共價結(jié)合肝細(xì)胞肝細(xì)胞P450親電子基團親電子基團自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2） 膜破壞膜破壞 釋出溶酶體酶釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能構(gòu)和功能Ca+自穩(wěn)機制自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)膜泵系統(tǒng)線粒體線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡12發(fā)病機制發(fā)病機制特異質(zhì)型肝毒性特點：特異質(zhì)型肝毒性特點：n劑量無關(guān)劑量無關(guān)n個體敏感性有關(guān)個體敏感性有關(guān)n很難復(fù)制模型很難復(fù)制模型n引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月

7、）n僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷13發(fā)病機制發(fā)病機制特異質(zhì)型特異質(zhì)型n氯烷氯烷 異煙肼異煙肼 苯妥英鈉苯妥英鈉 阿奇霉素阿奇霉素 氯丙嗪氯丙嗪n特定個體形成藥物代謝酶活性特定個體形成藥物代謝酶活性毒性代謝物毒性代謝物n常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、酸性細(xì)胞常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、酸性細(xì)胞（過敏機制）（過敏機制）n結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體新抗原新抗原 損傷肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞14病理不能確診不能確診DILI，尤其是，尤其是AIH仍不能排除時；仍不能排除時；停藥后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功停藥后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化；能惡化；停藥

8、停藥13個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的個月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；或更低；懷疑慢性或伴有其他慢性肝病時；懷疑慢性或伴有其他慢性肝病時；長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。氨蝶呤等。1516 DILI 的臨床分型和表現(xiàn)的臨床分型和表現(xiàn)病病 程：急性程：急性DILI和慢性和慢性DILI發(fā)病機制：固有型和特異質(zhì)型發(fā)病機制：固有型和特異質(zhì)型受受損損靶細(xì)胞靶細(xì)胞類型分類類型分類肝損類型肝損類型ALT或或ALP ALT/ ALP肝細(xì)胞型肝細(xì)胞型僅有僅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 R 5膽汁瘀積型膽汁瘀積型僅有僅有ALP正常上限正

9、常上限2倍倍 或或 R 2混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 R 25肝血管損傷型肝血管損傷型17臨床表現(xiàn)急性急性DILI 臨床表現(xiàn)通常無特異性臨床表現(xiàn)通常無特異性 潛伏期差異很大，可短至潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月 多數(shù)患者可無明顯癥狀多數(shù)患者可無明顯癥狀 血清血清ALT、AST及及ALP、GGT不同程度的升高不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適 淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等 少數(shù)患者發(fā)熱、

10、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn) 病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或或SALF18慢性慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、代償性肝硬化、AIH樣樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（管消失綜合征（VBDS）等。）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等可呈急性

11、，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)19實驗室、影像和病理檢查實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查實驗室檢查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR影像影像 超聲、超聲、CT、MRI 、ERCP病理檢查病理檢查新的生物標(biāo)志物新的生物標(biāo)志物 細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞凋亡相關(guān)的 BM、細(xì)胞壞死相關(guān)的、細(xì)胞壞死相關(guān)的 BM、線粒體、線粒體特異性特異性 BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的、與免疫應(yīng)答相關(guān)的 BM、反映膽汁淤積、反映膽汁淤積的的 BM、與藥物代謝相關(guān)的、與藥物代謝相關(guān)的 BM 等等20診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷診斷難點：診斷難點：發(fā)病時間差異太大發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽臨床表現(xiàn)

12、與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲所謂病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立必須同時具備以下三點：診斷成立必須同時具備以下三點： 1.用藥史；用藥史； 2.肝損傷；肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。21診斷要點診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷需注意排除其他病因所致肝損傷當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的 DILI 易被誤認(rèn)易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時，更難診斷當(dāng)有多種病因存在時，

13、更難診斷 DIL22因果關(guān)系評估方案23診斷流程診斷流程24治療治療基本治療原則：基本治療原則： 1. 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；或同類藥物； 2. 應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；損傷加重的風(fēng)險； 3. 根據(jù)根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?4. ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。25停停 藥藥最為重要的治療措施最為重要的治療措施(1A) 約約95%患者可自行

14、改善甚至痊愈患者可自行改善甚至痊愈 少數(shù)發(fā)展為慢性少數(shù)發(fā)展為慢性 極少數(shù)進(jìn)展為極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF26停藥原則停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清）血清ALT或或AST8 ULN；（2）ALT或或AST5 ULN，持續(xù)，持續(xù)2周；周；（3）ALT或或AST3 ULN，且，且TBil2 ULN或或INR；（4）ALT或或AST3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔 吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒或嗜酸性粒 細(xì)胞增多（細(xì)胞增多（5）27藥物治療治療藥物治療藥物作用

15、機制作用機制N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基雙環(huán)醇雙環(huán)醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450P450酶活性酶活性甘草酸制劑甘草酸制劑控制肝臟炎癥控制肝臟炎癥異甘草酸鎂異甘草酸鎂抗炎、保護肝細(xì)胞膜抗炎、保護肝細(xì)胞膜熊去氧膽酸熊去氧膽酸* *促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進(jìn)膽石溶解和排出促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進(jìn)膽石溶解和排出水飛薊素水飛薊素解毒，保護和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜解毒，保護和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促進(jìn)膽汁分泌解毒，促進(jìn)膽汁分泌糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抗過敏、免疫抑制抗過敏、免疫抑制低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝28N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 APAP引起的固有型引起的固

16、有型DILI (1A) 早期早期ALF患者患者 (1A)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝 損傷藥物后生損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能衡治療收益和可能 (1B)29異甘草酸鎂異甘草酸鎂 ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI (1A)雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素 輕輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI (2B)熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸 膽汁淤積型膽

17、汁淤積型DILI (2B)低分子肝素低分子肝素 SOS/VOD早期應(yīng)用早期應(yīng)用30DILI的預(yù)后的預(yù)后急性急性DILI預(yù)后良好；預(yù)后良好；慢性慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷；好于非藥物性慢性肝損傷；膽汁淤積型膽汁淤積型DILI停藥停藥3個月個月3年恢復(fù)；年恢復(fù)； 少數(shù)患者預(yù)后不良；少數(shù)患者預(yù)后不良；藥物性藥物性ALF/SALF病死率高。病死率高。31Hys 定律藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變，死亡是一種嚴(yán)重的病變，死亡率是率是10%10%50%50%。其血清生化檢測征象是用其血清生化檢測征象是用藥后血清藥后血清ALTALT水平高于正水平高于正常值上限常值上限3 3倍和總膽紅素倍和總膽紅素高于正常上限高