MDS類型及其診斷解讀80224

1、MDS類型及其診斷（WHO,2016）解讀一、修訂的MDS類型MDS是一組以無效造血、病態(tài)形態(tài)和外周血細(xì)胞減少為特征的克隆性髓系腫瘤。修訂后的MDS分類類型，見表1。MDS的病名變化很大，在形態(tài)學(xué)解釋和血細(xì)胞減少評估上有了改進(jìn)，同時增加了積累的遺傳學(xué)信息對MDS的影響。血細(xì)胞減少是任何MDS分類和診斷之前的一個“必要條件”，以前MDS病種的命名包括“血細(xì)胞減少”或特定類型的血細(xì)胞減少（例如“難治性血細(xì)胞減少癥”、“難治性貧血”）。不過，WHO分類和診斷的主要依據(jù)是以病態(tài)造血的程度和原始細(xì)胞的比例為基礎(chǔ)。在MDS病例中，有顯著形態(tài)學(xué)異常（病態(tài)造血）的系列與外周血血細(xì)胞減少的系列常不相符。因此，在

2、成人MDS中，諸如“難治性貧血”和“難治性血細(xì)胞減少”等術(shù)語的稱呼被刪除，取而代之的是“骨髓增生異常綜合征（MDS）后跟適當(dāng)?shù)男揎棧喝鏜DS伴單系與多系病態(tài)造血、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、原始細(xì)胞增多（過多），或del（5q削胞遺傳學(xué)異常（表1）。MDS類型的病名變化是這次修訂的最大變化。MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS）分為兩個類型：MDS伴單系病態(tài)造血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS-SLD）和MDS伴多系病態(tài)造血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS-MLD）。MDS-RS-SLD即為2008年分類的難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RARS）,MDS-RS-MLD即為2001年的伴多系病態(tài)造血和環(huán)形鐵粒幼細(xì)

3、胞難治性血細(xì)胞減少癥（RCMD-RS),而在2008年分類中被刪除(并入RCMD)的類型。兒童MDS的內(nèi)容無變化，兒童難治性血細(xì)胞減少癥仍然是這一類別中的臨時病種。表1MDS分類類型及其外周血、骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)所見名稱病態(tài)造血系列細(xì)胞減少系列*環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞骨髓和外周血原始細(xì)胞常規(guī)核型分析MDS伴單系病態(tài)造血(MDS-SLD)11或2,、*<15%或<5%骨髓5%，外周血1%,無Auer小體任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS伴多系病態(tài)造血(MDS-MLD)MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(2或3MDS-RS）13*<15%或<5%骨髓5%，外周血1%,無Aue

4、r小體任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS-RS-SLD11或2,、*法15%或A5%骨髓5%，外周血1%,無Auer小體任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS-RS-MLD2或313*法15%或A5%骨髓5%，外周血1%,無Auer小體任何核型，但不符合伴孤立del(5q)MDS標(biāo)準(zhǔn)MDS伴孤立del(5q)13MDS伴原始細(xì)胞增多(MDS-EB)1或2任何比例骨髓5%，外周血1%,無Auer小體僅有del(5q),可以伴有1個其他異常(-7或del(7q)除外)MDS-EB-10313任何比例骨髓5%9%或外周血2%4%,無Auer小體任何核型MDS-EB

5、-203MDS,不能分類型（MDS-U）13任何比例骨髓10%19%或外周血5%19%或有Auer小體任何核型血中有1%的原始細(xì)胞1313任何比例骨髓5%，外周血=1%*,無Auer小體任何核型單系病態(tài)造血并全血細(xì)胞減少13任何比例骨髓5%，外周血1%,無Auer小體任何核型根據(jù)定義的細(xì)胞遺傳學(xué)異常013<15%骨髓5%，外周血1%,無Auer小體有定義MDS的核型異常兒童難治性血細(xì)胞減少癥1313無骨髓5%，外周血2%任何核型*血細(xì)胞減少的定義為血紅蛋白<100g/L，血小板計數(shù)<100x9/L0,中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<1.89/光10極少情況下，MDS可見這些水平以上

6、的輕度貧血或血小板減少；外周血單核細(xì)胞必須<1：9/L10*如果存在SF3B1突變；*外周血1%的原始細(xì)胞必須有兩次不同場合檢查的記錄；若環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞A15%的病例有紅系明顯病態(tài)造血，則歸類為MDS-RS-SLD二、MDS類型診斷與鑒別診斷MDS類型外周血、骨髓和細(xì)胞遺傳學(xué)所見，見表1。鑒別診斷最大的難點是MDS與反應(yīng)性原因引起的血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的區(qū)別。明確MDS病態(tài)造血的閾值仍為任一造血系列中病態(tài)造血細(xì)胞10%。需要注意的是，在一些正常個體中，甚至更頻繁地在非腫瘤性原因引起的血細(xì)胞減少患者中，病態(tài)造血細(xì)胞可以超過10%。此外，在經(jīng)驗豐富的血液病理學(xué)專家之間，對病態(tài)造血的鑒定不總是

7、具有重復(fù)性。因些，MDS診斷之前應(yīng)仔細(xì)考慮反應(yīng)性病因所致的病態(tài)造血可能，特別是輕度的病態(tài)造血和限制在一個系列的病態(tài)造血時。有些病態(tài)造血改變，如微小巨核細(xì)胞，可以通過骨髓活檢標(biāo)本免疫染色來顯示，對骨髓增生異常有相對特異性和高度重復(fù)性。通過分類計數(shù)制備良好的骨髓涂片和（或）展片和外周血涂片得到的原始（粒）細(xì)胞白分比，對丁定義或分類MDS起關(guān)鍵作用。原始細(xì)胞白分比在修訂的國際預(yù)后評分系統(tǒng)中作為風(fēng)險分層指標(biāo)（IPSS-R。對外周血1%原始細(xì)胞，骨髓<5%原始細(xì)胞的患者，WHO定義了一種新的MDS不能分類型（MDS-U）。由丁單次檢測的1%原始細(xì)胞可能不具重現(xiàn)性，規(guī)定至少在兩個不同時機(jī)得到這一結(jié)果

8、，并根據(jù)這一主要標(biāo)準(zhǔn)診斷這一新增的類型。紅系為主的髓系腫瘤（紅系前體細(xì)胞，即有核紅細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞50%）的診斷標(biāo)準(zhǔn)有重大變化。在更新的分類中，所有髓系腫瘤在計算原始細(xì)胞白分比時的分母，都是骨髓有核細(xì)胞（ANC），而不再是“非紅系細(xì)胞（NEC）”。這將使大多數(shù)過去診斷為急性紅白血病（紅系粒系型或粒紅型）的病例，被歸類為MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-EB）。盡管在IPSS-R中把中性粒細(xì)胞減少的預(yù)后閾值降到0.8X190L,但WHO定義的血細(xì)胞減少仍為原來IPSS的閾值（血紅蛋白100g/L,血小板100X9/0_,中性粒細(xì)胞絕對數(shù)1.8頊1。；極少數(shù)MDS病例的血細(xì)胞減少水平較輕微，但至少得

9、存在一種血細(xì)胞減少。應(yīng)當(dāng)注意的是，某些種族中性粒細(xì)胞絕對數(shù)正常范圍低丁1.8X1"/）L,如果中性粒細(xì)胞減少是唯一的一種血細(xì)胞減少，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。MDS-U類別中，仍包括單系病態(tài)造血或孤立del（5q湃有全血細(xì)胞減少的類型。但是，這些病例的外周血細(xì)胞計數(shù)，必須全部低丁WHO規(guī)定的上述閾值。MDS的診斷與分型很大程度上依賴丁外周血和骨髓形態(tài)學(xué)檢查的結(jié)果（圖1）。外周an原蟀馳賽is%或號翻票蛉._溷脂或廓曜田曬fMJfrE&J，MJSr外周血原始蚯胞虛-3布貳昂fi質(zhì)謹(jǐn)m渝，"25%，無AmmJ丁外周I礁蝠田域0懿外周01凰觸E知骨髓原描田胞初,血細(xì)胞誠沙、無用戀造血而

10、.甬定W莊I醐匡遺傳室宴富.炒5%,戒者存在單系疑她1，1拳血毗猶"單毓戒圜如全血瞰減力多挪契血：1-3規(guī)殛咐MD&MD單慰謎血，Mn&RSLB朦我度變虱$5K1族血胞:成少懇1琢，話砂i-a系血自晌妙j-3茱磴造血伴鈿；立土t或另加1個贛福。7。游卜踮需_舞戲就，一3系血細(xì)蹴少M(fèi)LMAULD制打（tM）S圖1MDS類型診斷注：MDS類型的血細(xì)胞減少特征詳見表1。MDS-EB為MDS伴原始細(xì)胞增多；MDS-U為MDS不能分類型；MDS-SLD為MDS伴單系病態(tài)造血；MDS-MLD為MDS伴多系病態(tài)造血；RS為環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞；MDS-RS為MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞；MDS

11、-RS-SLD為MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和單系病態(tài)造血；MDS-RS-MLD為MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和多系病態(tài)造血三、MDS（分子）細(xì)胞遺傳學(xué)的診斷與預(yù)后意義定義骨髓增生異常相關(guān)改變的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，除了不再包括del（9qW卜，與2008年WHO分類中相同（表2）。外周血血細(xì)胞減少的病例，若有這些細(xì)胞遺傳學(xué)異常，可以在無診斷性形態(tài)學(xué)特征（病態(tài)造血）情況下診斷為MDS。這些診斷病例，必須是用常規(guī)核型分析證明的異常，而非熒光原位雜交（FISH）或測序技術(shù)。表2骨髓增生異常相關(guān)改變的細(xì)胞遺傳學(xué)異常核型類別核型異常復(fù)雜核型3個或更多的異常不平衡異常-7/del(7q),del(5q)/t(5q),i(

12、17q)/t(17p),-13/del(13q),del(11q),del(12p)/t(12p),idic(X)(q13)平衡異常t(11;16)(q23.3;p13.3)t(3;21)(q26.2;q22.1)t(1;3)(p36.3;q21.2)t(2;11)(p21;q23.3)(5;12)(q32;p13.2)t(5;7)(q32;q11.2),t(5;17)(q32;p13.2)t(5;10)(q32;q21.2)t(3;5)(q25.3;q35.1)在無MDS診斷性形態(tài)學(xué)特征時，僅存在+8,-Y或del(20q)則不能診斷為MDS。盡管在MDS中有預(yù)后意義的遺傳學(xué)異常發(fā)現(xiàn)在增加，

13、del(5q)(0然是唯一一種定義為特定MDS業(yè)型的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)顯示，除del(5q)外，還有一種無不利影響的額外染色體異常(或許)也可以診斷為MDS伴孤立的del(5q)，但這一額外異常必須不是單體7或del(7q)#常。雖然細(xì)胞遺傳學(xué)異常不用丁其他MDS特定類型的定義，但與MDS的預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)。如在IPSS-R方案中，分為5個細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后組。因此，對丁新診斷的任何一個MDS病例，骨髓染色體核型分析是一個重要的檢查。與其他髓系腫瘤一樣，MDS病例中有大量重現(xiàn)性突變的數(shù)據(jù)。有限數(shù)量基因的靶向測序可以在80%90%的MDS患者中檢測到突變，最常見的突變基因是SF3B<T

14、ET2、SRSF2ASXL1、DNMT3A、RUNX1、U2AF1、TP53和EZH2。有意思的是，無MDS的健康老年個體造血細(xì)胞中，也可以出現(xiàn)與MDS基因相同的獲得性克隆性突變，所謂的“不確定的潛在克隆造血”(clonalhematopoiesisofindeterminatepotential,CHIP)。雖然一部分CHIP者隨后發(fā)展為MDS,但這種情況的自然史尚不完全明了。另外，即使在不明原因血細(xì)胞減少患者中，這些突變可能也常見。這一單獨(dú)的MDS相關(guān)體細(xì)胞突變，不被認(rèn)可可以診斷MDS,但需要進(jìn)一步檢查，以確定最佳的疾病管理和監(jiān)測，同時探究特定突變、突變等位基因片斷或突變組合以及之后發(fā)展為

15、真正MDS之間的可能聯(lián)系。罕見的家族性MDS病例與基因胚系突變相關(guān)，可以通過對家族中的非MDS者組織測序進(jìn)行調(diào)查。在MDS中，特定突變的數(shù)量和類型與疾病預(yù)后明顯相關(guān)，并改進(jìn)了現(xiàn)有MDS風(fēng)險分層方案中的預(yù)后價值。TP53突變一般與MDS侵襲性相關(guān)聯(lián)，伴del(5q)患者中存在TP53突變，似乎對來那度胺反應(yīng)較差。建議MDS伴孤立del(5q)患者，需要評估TP53突變，以幫助在這一通常預(yù)后良好的MDS病種中可能存在的一個不良預(yù)后的業(yè)組。剪接體基因SF3B1的重現(xiàn)性突變常見丁MDS,并與環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞存在有關(guān)。修訂的MDS分類變化之一，就是將伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和多系病態(tài)造血，不存在原始細(xì)胞過多或孤立del(5q游常的MDS病例納入MDS伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(MDS-RS)這一類別。這一變化在很大程度上基丁環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和SF3B1突變之間的聯(lián)系。SF