朱曼：抗菌藥物PKPD與給藥方案優(yōu)化201483

1、解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院 藥品保障中心藥品保障中心抑制細(xì)菌核酸形成抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類（抑制氟喹喏酮類（抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶）旋轉(zhuǎn)酶）利福霉素類（抑制利福霉素類（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制灰黃霉素（抑制DNA）作用核糖體作用核糖體30S亞基亞基抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 氨基糖苷類氨基糖苷類 四環(huán)素類四環(huán)素類作用核糖體作用核糖體50s亞基亞基抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類氯霉素類 林可霉素類林可霉素類干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 糖肽類糖肽類 棘白菌素類棘白菌

2、素類 磷霉素磷霉素 兩性霉素兩性霉素B、制霉菌素、制霉菌素 唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥 多粘菌素多粘菌素B和和E 烯丙胺類烯丙胺類 其它其它磺胺類和對氨基水楊酸磺胺類和對氨基水楊酸（抑制細(xì)菌葉酸代謝）（抑制細(xì)菌葉酸代謝）異煙肼類異煙肼類（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成）（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成） 指機體對藥物的作用（指機體對藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過程。即藥物體內(nèi)過程。 包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，這幾個方面結(jié)合在包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，這幾個方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、一起決定著藥物在血清、 體液和組織中濃度的時間過程，這體液和組

3、織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。 生物利用度（生物利用度（F） 峰濃度（峰濃度（Cmax） 達(dá)峰時間（達(dá)峰時間（Tpeak） 表觀分布容積（表觀分布容積（Vd） 半衰期（半衰期（T1/2) 血藥濃度血藥濃度-時間曲線下面積時間曲線下面積(AUC) 生物利用度（生物利用度（F） 峰濃度（峰濃度（Cmax） 達(dá)峰時間（達(dá)峰時間（Tpeak） 藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，表觀藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，表觀分布容積分布容積V d 相對較小。如青霉素類，頭孢菌素類等。相對較小。如青霉素類，頭孢菌素類等。 氟喹諾酮

4、類，大環(huán)內(nèi)酯類，體內(nèi)分布廣泛，氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類，體內(nèi)分布廣泛，V d 較大。較大。 肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P 450 酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個體差異較大。病、營養(yǎng)），酶水平或活性的個體差異較大。 許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星）對肝藥酶有抑制作用，可干擾其他藥物（如茶堿等）代）對肝藥酶有抑制作用，可干擾其他藥物（如茶堿等）代謝而產(chǎn)生中毒癥狀。謝而產(chǎn)

5、生中毒癥狀。 主要主要PK參數(shù)為藥物消除半衰期（參數(shù)為藥物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，青霉素類和頭孢菌素類大多品大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄；腎種、氨基苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄；腎功能減退時，功能減退時，T1/2延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮等主要經(jīng)肝大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮等主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)。膽系統(tǒng)。 藥物對機體的作用藥物對機體的作用(What the drug does to the body)，著重，著重于研究劑量與藥

6、理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機體的生理、生于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響?；安±砩淼裙δ苡绊?。 也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。毒性的關(guān)系。 最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（MIC) 最小殺菌濃度最小殺菌濃度(MBC)：是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的的0.1%的藥物最低濃度。該指標(biāo)亦作為描述藥物抗菌活的藥物最低濃度。該指標(biāo)亦作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。性的主要定量指標(biāo)。 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（PAE)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥指細(xì)

7、菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 對于對于G+球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAE，對于，對于G-菌，干擾蛋菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE，這些抗生素包，這些抗生素包括氨基甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉括氨基甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、利福平等。素類、利福平等。 短短PAE 或無或無PAE： 見于見于-內(nèi)酰胺類對內(nèi)酰胺類對G-菌。菌。以藥效學(xué)（以藥效學(xué)（ PD）參數(shù)）參數(shù)MIC為基礎(chǔ)，擬定給藥量為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為（血藥濃

8、度為MIC90 值的值的2-10倍）倍） 。以藥動學(xué)（以藥動學(xué)（ PK）的半衰期（）的半衰期（t1/2）擬定。）擬定。：把藥動學(xué)與藥效學(xué)分割地看待，而對于抗菌藥物而：把藥動學(xué)與藥效學(xué)分割地看待，而對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程最為重要。言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程最為重要。濃度依賴性濃度依賴性AUC0-24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、諾酮類、甲硝唑、兩性霉素兩性霉素B時間依賴性時間依賴性 短短PAETMIC-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、酯類、克林霉素、碳青霉烯類碳青霉烯類 長長PAEAUC0-24/

9、MIC阿奇霉素、阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素四環(huán)素、萬古霉素氟康唑、氟康唑、020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217實現(xiàn)抑菌或殺菌效應(yīng)的臨界值實現(xiàn)抑菌或殺菌效應(yīng)的臨界值TMIC 40%Time above MIC (%)Bacteriologic curve (%)Pharmacodynamics of beta-lactam: th

10、e relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve抑菌效應(yīng)抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)頭孢菌素頭孢菌素3540%6070%青霉素類青霉素類30%50%碳青霉烯類碳青霉烯類20-30%40-50%l不同的不同的 -內(nèi)酰胺類，最優(yōu)化的藥物暴露時間不同。內(nèi)酰胺類，最優(yōu)化的藥物暴露時間不同。時間（時間（h）藥藥物物濃濃度度MIC0Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC,

11、 Grasela D: Med Clin North America. In-press.增加每日給藥次數(shù)是使增加每日給藥次數(shù)是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。最大化的更高效率的方法。PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h100.010.01.0MIC g/mL30分鐘點滴分鐘點滴3小時點滴小時點滴TMIC增加增加30Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. u 頭孢他定頭孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，TMIC僅37%u 實現(xiàn)實現(xiàn)TMIC 40% A.增加劑量增加劑量 1g q8h

12、 iv TMIC 61% B. 持續(xù)靜脈給藥持續(xù)靜脈給藥 2g iv 24h 持續(xù)泵入 TMIC 100%給藥方法給藥方法TMIC(%)MIC 4mg/LMIC 8mg/L1g q12h52371g q8h82612g CI/24h1001003g CI/24h100100頭孢他定分次與持續(xù)給藥對頭孢他定分次與持續(xù)給藥對TMIC的的影響影響(12 例健康志愿者試驗例健康志愿者試驗)Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64 濃度依賴性抗生素，濃度依賴性抗生素， 長長PAE。 PK/PD評價參數(shù)為評價參數(shù)為Cmax/MIC 和和

13、AUC0-24/MIC 。 Cmax/MIC對常見細(xì)菌期望值應(yīng)在對常見細(xì)菌期望值應(yīng)在8 10以上。以上。 AUC0-24/MIC對于對于G+菌：菌：30 ，對于，對于G-菌菌 : 100125 Cmax/MIC一般要求大于一般要求大于8 。 氨基糖苷：氨基糖苷：耳耳、腎細(xì)胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加、腎細(xì)胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時，盡管藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時，盡管Cmax相對較低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝相對較低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。取，易

14、造成蓄積中毒。 日劑量不變的情況下，單次給藥。日劑量不變的情況下，單次給藥。 喹諾酮類：喹諾酮類：毒性作用呈濃度依賴性。毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用有一定爭日劑量單次應(yīng)用有一定爭議。議。FDA 通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。 使抗菌藥物濃度高于使抗菌藥物濃度高于MIC，用抗菌藥物來對付在數(shù)量上占，用抗菌藥物來對付在數(shù)量上占絕對優(yōu)勢的藥物敏感菌。絕對優(yōu)勢的藥物敏感菌。 少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來清除少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來清除 。Selective PressureSelective PressureMI

15、CTimeConcentrationSelective PressureSelective PressureMICTimeConcentrationSelective PressureSelective PressureMICTimeConcentration 對于免疫抑制的患者，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就對于免疫抑制的患者，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長菌群而富集擴增，從而導(dǎo)致耐藥?？赡艹蔀閮?yōu)勢生長菌群而富集擴增，從而導(dǎo)致耐藥。單次自發(fā)突變頻率：單次自發(fā)突變頻率：10-7 (10-610-8)人體感染部位細(xì)菌數(shù)量：可達(dá)到人體感染部位細(xì)菌數(shù)量：可達(dá)到1010cfu 結(jié)果：許多耐藥突變體出現(xiàn)。結(jié)果：許多耐藥突變體出現(xiàn)。野生型野生型一步耐藥突變體一步耐藥突變體 兩步耐藥突變體兩步耐藥突變體突變頻率突變頻率 10-7突變頻率突變頻率 10-7（感染病灶中很少超過感染病灶中很少超過1010細(xì)菌數(shù)量細(xì)菌數(shù)量p MPC是指抑制細(xì)菌耐藥突變體被選擇性富集擴增所需的最低是指抑制細(xì)菌耐藥突變體被選擇